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L'origine de la saveur des quarks et des leptons reste l'un des grands problèmes ouverts de la physique théorique. Alors que le secteur de jauge du modèle standard (MS) est entièrement fixé par la symétrie de jauge et a été testé au niveau des boucles avec grande précision, notre compréhension de la saveur reste insatisfaisante. La structure hiérarchique observée pour les masses des fermions et la structure presque diagonale de la matrice de mélange des quarks ne semblent pas accidentelles, ce qui suggère l'existence de symétries brisées sous-jacentes qui n'ont pas encore été identifiées. Ce projet vise à exploiter les données expérimentales à basse et haute énergie pour formuler une théorie de la saveur au-delà du MS, qui pourrait expliquer la structure observée des couplages de Yukawa par des paramètres moins nombreux et plus fondamentaux. Dans un premier temps, nous apporterons un soutien théorique aux expériences à basse énergie en proposant de nouvelles observables accessibles expérimentalement et très sensibles aux effets de la physique au-delà du MS, tout en n'étant que peu sensibles aux incertitudes théoriques qui sont difficiles à contrôler (notamment, celles induites par la QCD nonperturbative). Nous explorerons ensuite les sondes potentielles de transitions de changement de saveur au LHC, en combinant ces contraintes avec les limites à basse énergie dans un outil qui sera public. Ces informations serviront ensuite de guide pour formuler de nouveaux modèles dynamiques de la saveur, notamment en étendant le secteur de Higgs. Enfin, nous étudierons les conséquences des nouveaux bosons qui apparaîtront dans ces scénarios pour les expériences à hautes énergies, et nous étudierons la sensibilité potentielle des mesures de la physique de la saveur dans les expériences proposées à haute énergie telles que FCC-ee. Pour atteindre ces objectifs ambitieux, un postdoctorant et un doctorant seront embauchés par cet ANR.

Ce projet prote sur l'étude de la matière hadronique, en particulier la transition de phase du plasma de quarks et de gluons (QGP) en hadrons, cruciale pour comprendre la matière nucléaire et l'univers primitif. Dans les collisions de particules au Grand collisionneur de hadrons (LHC), de minuscules gouttelettes de QGP sont créées, évoluant brièvement avant de transitionner en un gaz de hadrons. Malgré des recherches significatives, le confinement — le processus par lequel les quarks se lient pour former des hadrons — reste mal compris, et l'étude de l'hadronisation est essentielle pour sonder ce phénomène Parmi les sondes expérimentales, les saveurs lourdes (HF), telles que les mésons D° et les baryons ?+c, sondent cette transition de phase via leurs mécanismes d'hadronisation. En particulier, clarifier le rôle de la coalescence, où des quarks se combinent dans le milieu QCD, dans la production des HFs aiderait à comprendre la transition de phase du QGP. La sensibilité de la coalescence aux propriétés du milieu peut être explorée à travers le flux elliptique, avec des flux distincts attendus pour ?+c et D°. FLOALESCENCE cherche à mesurer l'écoulement elliptique de ?+c et D° dans des collisions Pb-Pb et proton-proton (pp). Un élément clé de ce projet est le développement d'une nouvelle méthode qui n'a jamais été utilisée auparavant dans les données Pb-Pb pour mesurer l'écoulement elliptique. Cette méthode exploite pleinement les capacités du détecteur assurant des résultats plus précis et une interprétation plus clair des mesures. Le projet comprend trois tâches principales : analyser les données existantes pp et les nouvelles données Pb-Pb qui seront enregistrées en novembre 2024; développer cette technique de mesure de flux avancée; et créer un nouvel indicateur pour la multiplicité de particules chargées dans les collisions pp. Ces mesures amélioreront la compréhension des mécanismes de coalescence et de la transition de phase QCD.

Le projet HINA a pour ambition d'ouvrir un nouvel axe de recherche en France dans le domaine de physique nucléaire à basse énergie. L'objectif principal est de créer une installation capable de produire et d'étudier des ions hautement chargés, à la fois des éléments stables et instables. Ceci ouvrira des capacités uniques à l'échelle mondiale pour accéder aux propriétés nucléaires des noyaux, notamment avec des répercussions dans d'autres domaines tels que l'astrophysique, la physique atomique et l'étude des symétries fondamentales. Le projet introduit une nouvelle technologie au sein de la communauté de la physique nucléaire en France, celle de l'EBIT (Electron Beam Ion Trap), qui pourrait dynamiser le programme scientifique de l'installation DESIR au GANIL.

L'objectif de EntaNEU est de mesurer les corrélations quantiques (y compris l'intrication) dans les oscillations de neutrinos aux expériences à longue ligne de base (LLB). Nous proposons de tester les inégalités de Leggett-Garg (ILG) avec les données de T2K et d'estimer la sensibilité aux ILG des expériences futures DUNE et HyperKamiokande (HK). La mesure d'un ensemble plus large d'observables quantifiant les corrélations quantiques (CQ) sera également poursuivie avec les données T2K et les sensibilités correspondantes seront estimées pour les futures expériences à LLB. Le projet EntaNEU fournira la mesure expérimentale directe de la ‘non-localité temporelle’ et de l'intrication quantique dans le système à grande échelle des oscillations de neutrinos (couvrant des centaines de kilomètres). Le projet ira au-delà des études phénoménologiques actuelles des CQ dans les oscillations de neutrinos à LLB: EntaNEU sera la première étude réalisée dans le cadre d'une collaboration expérimentale (T2K) utilisant une simulation complète et un traitement détaillé des effets expérimentaux et ce sera la première mesure de CQ combinant les oscillations de neutrinos et d'antineutrinos. Il inclura également des valeurs plus récentes et plus précises des paramètres d'oscillation. L'estimation de la sensibilité de DUNE et d'HK aux CQ sera réalisée pour la première fois avec une modélisation minutieuse de la résolution en énergie et avec des estimations réalistes des incertitudes systématiques. La mesure des CQ, très précisément connues dans le cadre de la Mécanique Quantique, pourrait devenir un outil de calibration des mesures d'oscillation. De plus, l'étude des corrélations quantiques dans les neutrinos est une nouvelle voie pour étudier les propriétés des neutrinos et pour rechercher la nouvelle physique. Enfin, le rôle des oscillations de neutrinos au carrefour de l'information quantique et de et de la structure de l'espace-temps sera le thème d’ateliers dédiés.

Le projet FBCUBES vise à améliorer notre compréhension des systèmes riches en neutrons, cruciaux pour la physique nucléaire contemporaine. En utilisant des techniques de systèmes à petit nombre de corps associées à des méthodes ab initio, nous cherchons à relever les défis de la modélisation des systèmes faiblement liés riches en neutrons. Ce projet est motivé par le besoin de raffiner les méthodes théoriques pour les noyaux situés à la frontière de la physique dite d'Efimov qui offre une perspective intéressante sur la nature des forces nucléaires. Pour atteindre cet objectif, une équipe d'experts franco-brésilienne s'est réunie. Notre projet est structuré autour de deux objectifs principaux : d'abord, développer une méthodologie robuste pour interpréter les caractéristiques de diffusion observées dans des expériences, telles que celles qui étudient le signal du tétra-neutron ; et ensuite, construire un carte des noyaux des propriétés universelles en physique nucléaire et des systèmes de nombreux neutrons orbitant autour d’un cœur, permettant ainsi de fournir une référence pour les recherches expérimentales. L'urgence de cette recherche est amplifiée par les récentes avancées des systèmes de détection de neutrons, qui fourniront des informations sans précédent en permettant l'observation de plusieurs neutrons en coïncidence. Pour cartographier les multi-neutrons plus cœur, nous tirerons parti des techniques d'intelligence artificielle pour créer des méta-modèles des solveurs exactes, top coûteux en calcul. Cette approche innovante facilitera l'identification de tendances universelles. Le projet FBCUBES améliorera non seulement la fiabilité des calculs, mais favorisera également la collaboration à long terme, soutenant finalement l'interprétation des données obtenues dans les installations nationales et européennes de physique nucléaire.

Le projet "Precise Parton Showers for jet Substructure" (P2S2) combine deux des domaines de recherche les plus importants de la physique des collisionneurs et des interactions fortes : les générateurs d'événements Monte Carlo et l'étude de la sous-structure des jets. En améliorant les algorithmes de cascades partoniques, qui sont au cœur des générateurs Monte Carlo, nous serons en mesure de simuler la sous-structure des jets avec une précision logarithmique à l'ordre next-to-next-to-leading (NNLL) dans les collisions hadroniques. Ce résultat sera obtenu en deux étapes distinctes. Tout d'abord, nous atteindrons la précision NNLL pour le rayonnement à partir de l'état initial dans les collisions hadroniques. Nous y parviendrons en adaptant l'algorithme de la cascade partonique de manière à ce qu'il reproduise les contributions virtuelles pertinentes. Deuxièmement, nous atteindrons la précision NNLL pour le rayonnement à partir de l'état final en modifiant encore l'algorithme de la cascade partonique de manière à ce que les embranchements triple-collinéaires soient correctement décrits et que le processus dur soit simulé avec une cinématique exacte à l'order next-to-leading (NLO). Dans les deux cas, même si les preuves analytiques sont dans une certaine mesure réalisables, une validation approfondie par des tests numériques complexes sera nécessaire et sera effectuée. Une fois que le nouvel algorithme de cascade partonique aura été validé et mis en œuvre dans les générateurs Monte Carlo, il sera possible de générer des événements pour les collisions proton-proton au LHC, de regrouper les particules de l'état final dans des jets et d'analyser toutes les observables de la sous-structure des jets avec la garantie que leur description théorique est au moins précise au niveau NNLL. Cette précision est égale (ou supérieure) à l'état actuel des caculations analytiques dédiées, et conserve la flexibilité beaucoup plus grande associée aux générateurs de Monte Carlo.

Lors de ses approches sans précèdent du Soleil, la mission Parker Solar Probe (PSP, NASA) a fait la découverte inattendue de déflexions abruptes et fréquentes de la direction du champ magnétique du vent solaire, les switchbacks (SBs). De fait de leur omniprésence dans l’héliosphère interne, les SBs sont considérés constituer des marqueurs clefs des mécanismes complexe de la formation du vent solaire. Les jets solaires, une forme de l’activité solaire d’échelle énergétique intermédiaire se produisant constamment dans l’atmosphère du Soleil, apparaissent comme la source probable des SBs. Les objectifs de JET2SB sont de comprendre comment les jets solaires peuvent induire les SBs et si/comment ils participent à l’accélération et la structuration du vent solaire. Le projet JET2SB s’appuiera sur les expertises complémentaires de trois équipes française en physique solaire, utilisant à la fois des observations sols et spatiales, bénéficiant notamment de la jouvence du télescope solaire français THEMIS, et des mesures in-situ de PSP, en synergie avec de la modélisation numérique MHD 3D de la génération et de la propagation des jets solaires, de l’atmosphère à l’héliosphère interne. De nouvelles observations de l’atmosphère solaire seront employées pour mieux comprendre les propriétés des jets et ainsi contraindre les simulations numériques. Le lien déterministe entre les jets et les SBs sera réalisé grâce aux simulations numériques de la propagation des jets. Elles produiront des mesures in-situ synthétiques qui seront comparées avec celles observées. Ceci permettra une percée dans l’interprétation et la compréhension des observations in-situ de PSP, dont le contexte 3D est absent. JET2SB renforcera non seulement l’expertise française dans un domaine très compétitif, mais la placera à l’avant-garde de projets qui vise à une meilleure compréhension des impacts sociétaux de l’activité solaire, grâce à une connaissance améliorée des propriétés des relations Soleil-Terre.

L'amélioration de SuperKEKB avec la possibilité de réaliser des collisions de d'électrons polarisés et de positrons ouvrira un nouveau programme de physique de précision pour Belle II, qui permettra des mesures précises de l'angle de mélange faible à partir des asymétries gauche-droite des paires d'électrons, de muons, de taus, de quarks c et b. Elle offrira la mesure la plus précise par une expérience unique, avec une incertitude sur sin(?_W)^2 de 0,00018. Comparer cela aux mesures précédentes à des énergies plus élevées permettra d'explorer la variation de l'angle de mélange faible avec l'énergie, ce qui est sensible à la nouvelle physique, telle que la matière noire. Les mesures de « l'universalité des saveurs » bénéficieront de l'annulation d'incertitudes grâce à la polarisation et offriront des précisions sans précédent ; par exemple, l'universalité du quark b au quark c sera mesurée avec au moins 14 fois plus de précision que les mesures moyennes mondiales actuelles combinées. Cela permettra également de mesurer le g-2 du tau avec une précision de 10^-5 avec 40/ab (une précision 100 fois plus grande que ce qui peut être atteint ailleurs). Avec plus de données il sera possible d'approcher le niveau de la partie par million, ce qui contribuera à résoudre l'énigme du g-2 du muon qui dure depuis longtemps. La polarisation ouvrira également un programme plus large et unique de mesures de précision impliquant le lepton tau. Ce programme inclut la mise en œuvre d'une polarimétrie Compton en temps réel et précise du faisceau d'électrons. Elle est également cruciale pour atteindre les objectifs de physique de nombreux collisionneurs prévus, y compris l'EIC et le FCCee [1]. Dans le cadre de COMPO, nous avons l'intention de relever les défis requis pour SuperKEKB et, en tant que sous-produit, la plupart de ceux nécessaires pour les futurs collisionneurs. Dans ce projet, IJClab s'associe à des partenaires internationaux au Canada et au Japon.

La proprioception fournit au cerveau des informations sur la cinétique et la cinématique du système musculo-squelettique. La perte de ces entrées sensorielles due à des maladies (par exemple, le diabète, les infections virales) ou à une amputation affecte profondément le contrôle moteur, entraînant une perte de précision des mouvements, ainsi que des douleurs chroniques et une perte de la perception de la propriété corporelle. Contrairement à la vision ou au toucher, les représentations corticales des entrées proprioceptives sont entrelacées à la surface du cortex et ne suivent pas une organisation topographique. Jusqu'à présent, cela a entravé la restauration du retour proprioceptif par stimulation corticale mésoscopique, contrairement aux résultats prometteurs obtenus par cette méthode pour la restauration d'autres modalités sensorielles. Réussir à fournir des informations de type proprioceptive par stimulation corticale directe promet d’améliorer significativement le contrôle des prothèses et renforcer l'intégration sensorielle dans les systèmes neuroprothétiques. Ici, nous formulons l'hypothèse qu’un retour proprioceptif peut être restauré dans le modèle animal souris via des stimulations corticales directes, en combinant (1) la prédiction en temps réel des signaux proprioceptifs à l'aide d'un modèle musculo-squelettique biomécanique du membre antérieur de la souris et (2) l'apprentissage profond pour construire une représentation structurée topographiquement du flux de données générées par la simulation. Pour tester cette hypothèse, nous mettrons en œuvre ce retour proprioceptif dans une prothèse motorisée de patte avant de souris, et nous entraînerons les souris à résoudre des tâches de manipulation qui dépendent du contrôle de la prothèse. Nous explorerons ensuite l'espace des conceptions possibles de retour proprioceptif, en nous appuyant sur la mesure de la performance comportementale atteinte avec le retour proprioceptif artificiel de la prothèse.

Le recyclage de produits résiduaires organiques (PRO) comme amendement en agriculture est une pratique vertueuse : il améliore les propriétés des sols et contribue à l'économie circulaire. Pourtant, les PRO contiennent des contaminants, notamment des substances per- et polyfluoroalkylées (PFAS), une vaste famille de molécules qui sont persistantes dans l'environnement, ou peuvent se transformer en substances qui le sont, et dont certaines nuisent à la santé des organismes vivants, homme compris. Nous avons récemment mesuré les concentrations en PFAS dans les PRO, les sols, les lixiviats et les cultures d'échantillons archivés du réseau SOERE PRO. Les PFAS sont omniprésents dans ces quatre matrices, que les sols soient amendés ou non, suggérant l'existence d'autres sources de PFAS que les PRO. La contamination des sols agricoles par les PFAS représente une menace pour les ressources en eau, la faune du sol, les cultures et in fine leurs consommateurs. Cependant, les études internationales et nationales disponibles ne permettent pas d'évaluer avec précision l'étendue et les niveaux de contamination par les PFAS, leurs sources et leur devenir dans les milieux agricoles. Une évaluation intégrée du recyclage des PRO en agriculture est donc nécessaire, de même que l’identification des autres sources de PFAS et l’amélioration de notre capacité à prévoir leur devenir : accumulation dans les sols et les organismes qui y vivent, lixiviation, biodisponibilité pour les cultures et la faune du sol. Ce projet abordera ces questions en s’appuyant sur : -l'analyse (i) ciblée de 84 PFAS incluant des molécules ultra-courtes et des pesticides catégorisés comme PFAS et (ii) non ciblée de certains échantillons, -la caractérisation de l'évolution temporelle de la contamination par les PFAS dans quatre sites du réseau SOERE PRO et quatre bassins versants, -l'exploration et la modélisation numérique de mécanismes peu étudiés contrôlant l'éco-dynamique des PFAS dans le continuum PRO–sol–eau–plante, -la quantification de la toxicité chronique des PFAS pour les annélides oligochètes et la production de donnés qui permettront de mieux estimer l'exposition de l'homme à travers la consommation d'eau et de produits agricoles, -l'utilisation de TyPol, un outil statistique, pour extrapoler les connaissances acquises sur les molécules suivies à des molécules non étudiées.

Les perturbateurs endocriniens (PE) sont des composés omniprésents dans l'alimentation, l'eau et les produits de la vie quotidienne. En interférant avec le système endocrinien et en perturbant les processus biologiques, les PE augmentent la susceptibilité aux pathologies, entraînant une charge sociale et économique considérable. Les organes reproducteurs sont vulnérables aux effets des PE. De plus, le microbiome humain intestinal est essentiel dans le maintien de l'homéostasie et héberge les principaux sites d'exposition aux PE. Des déséquilibres du microbiome intestinal ont été associés à l'exposition aux PE ainsi qu'à des troubles de la reproduction entraînant l'infertilité. De plus, le microbiome intestinal a un large répertoire enzymatique permettant de métaboliser les contaminants et peut être modifié par la nutrition, ce qui en fait une cible prometteuse pour réduire les répercussions des PE chez l'homme. Les interactions complexes entre la nutrition, les PE, le microbiome et la santé reproductive restent largement méconnues. MicroEDetox vise à étudier l'hypothèse selon laquelle les interactions entre les PE et le microbiome intestinal peuvent être influencées par des nutriments afin d'atténuer les effets des PE sur les organes reproducteurs. À travers une approche multidisciplinaire englobant la méta-omique, la culture anaérobie, la physiologie 3D, la biochimie de nouvelle génération, et les modèles in vivo, MicroEDetox vise à décrire les effets écologiques des principaux PE et de leurs mélanges sur les communautés microbiennes et à mettre en évidence les mécanismes de détoxification. En améliorant la capacité de détoxification à l'aide de nutriments fonctionnels, MicroEDetox exploitera le rôle protecteur du microbiome intestinal dans le maintien de la santé reproductive. Cette stratégie constitue une étape cruciale vers le développement d'interventions nutritionnelles axées sur le microbiome afin de réduire les troubles et les disparités en matière de santé reproductive.

Le risque sanitaire lié à l’exposome chimique alimentaire est surtout abordé pour les polluants organiques (dioxines, pesticides, furanes), quand la part inorganique est peu explorée, souvent limitée aux métaux lourds (plomb, mercure, arsenic, cadmium, nickel). Pourtant, nous avons rapporté une accumulation récurrente de particules d’aluminium (Al), de silice (Si), de titane (Ti), de cuivre (Cu) et de fer (Fe) dans le placenta humain et le méconium, témoin d’une contamination in utero. Ces particules sont aussi retrouvées dans le foie, la rate et l’intestin chez l’enfant et l’adulte. Elles sont suspectées issues d’additifs utilisés quantum satis dans de nombreux aliments, comme le dioxyde de Ti (TiO2, E171) et de Si (SiO2, E551), le silicate alumino-sodique (Al2O3+SiO2, E554), les complexes Cu-chlorophylles (E141(i)) et Cu-chlorophyllines (E141(ii)) ainsi que les oxydes et hydroxydes de Fe (E172). Ces colorants et antiagglomérants sont composés de micro- et nanoparticules qui traversent facilement les barrières biologiques et s'accumulent dans les organes, posant des problèmes de santé publique. Toutefois, les avis de l'ANSES et de l'EFSA ont conclu que les données toxicologiques sur ces additifs étaient limitées, et que leurs effets sur le développement devraient être aussi réévalués en mélange du fait des mêmes éléments présents dans le foie et le cerveau de rongeurs exposés in utero. L’ingestion quotidienne d’agents inorganiques aux propriétés immunotoxiques et/ou antibactériennes peut altérer la barrière intestinale et les fonctions immunitaires, métaboliques et cérébrales ainsi que leurs dialogues avec le microbiote intestinal, avec des effets santé. Cependant, ces études ont été réalisées avec des nanomodèles ou des additifs administrés seuls, et à fortes doses, non représentatif du mélange complexe de micro- et nanoparticules métalliques/minérales auquel l’homme est quotidiennement exposé à faibles doses. Nos données préliminaires chez la souris montrent qu’une exposition au E171 ou E551, à des doses pertinentes pour l’homme et dès la gestation, perturbe l'immunité intestinale et systémique, et prédispose aux sensibilités alimentaires (allergie ou intolérance). Ces expositions induisent aussi de façon sexe-dépendante une micro-inflammation et une dysbiose intestinales, avec des désordres métaboliques (intolérance au glucose et hyperinsulinémie à jeun). Le microbiote joue un rôle central dans ces effets puisque le transfert de microbiote fécal de souris exposées au E171 dans des souris axéniques récapitule ces troubles métaboliques. Ces données suggèrent qu’une exposition à long terme à un mélange de particules inorganiques pourrait perturber la maturation des fonctions intestinales, immunitaires et métaboliques, aussi induire des symptômes de l’intestin irritable en réponse à une perturbation du dialogue intestin-cerveau. Ces effets pourraient être dus à une dysbiose et prédisposer les individus à des maladies chroniques. Toutefois, parce que ces données s’appuient sur des substances testées individuellement, plutôt qu’en cocktail tel que les consommateurs y sont exposés, ce projet propose d’exposer des souris, de la conception à l’âge adulte, à un mélange de E141/E171/E172/E551/E554 riche en métaux/minéraux pour l’organisme. L’objectif est d’évaluer les dangers liés à ce mélange représentatif d’une partie de l’exposome inorganique alimentaire humain sur le développement des axes microbiote intestinal-immunité-métabolisme et intestin-cerveau, et de déterminer si cela favorise le risque de développer des maladies liées à l’immunité, telles que des maladies inflammatoires de l'intestin, des allergies alimentaires, le syndrome de l'intestin irritable et des troubles métaboliques.

La maturation de la muqueuse pulmonaire pendant la période périnatale est associée à l’établissement progressif de trois principaux constituants interconnectés : (i) l’épithélium des voies respiratoires, (ii) les cellules immunitaires et (iii) un microbiote spécifique. Cette période dynamique joue un rôle clé dans l’homéostasie pulmonaire et l’interaction ultérieure entre l’hôte et les agents pathogènes. Ainsi, les expositions périnatales aux polluants atmosphériques émergents et non réglementés, tels que les particules fines (PF, PM2.5) et ultrafines (PUF, PM0.1) émises par les véhicules à moteur, les appareils de combustion, l’industrie et les incendies d’écosystèmes, peuvent influencer le développement et la maturation des poumons des nourrissons et contribuer au développement de maladies respiratoires chroniques, comme l’asthme. Les enfants sont particulièrement vulnérables à la pollution de l’air, qui est responsable d’au moins 1 200 décès prématurés par an chez les enfants et les adolescents en Europe. À l’échelle nanométrique, les PUF peuvent être inhalées et accédés directement à la muqueuse pulmonaire, entraînant une bioaccumulation tissulaire pouvant provoquer une réponse inflammatoire et des lésions pulmonaires. Bien que les PUF constituent une part majeure de la concentration des particules présentes dans l’air ambiant, elles ne sont toujours pas réglementées malgré leurs caractéristiques potentiellement dangereuses. De plus, l’impact de l’exposition chronique des voies respiratoires aux PF ou aux PUF sur la maturation pulmonaire et la susceptibilité des nouveau-nés aux infections virales ainsi qu’au développement ultérieur de maladies respiratoires chroniques reste inexploré. Comprendre l’impact potentiel des PF et PUF sur les caractéristiques biologiques des poumons au début de la vie est essentiel. Cela pourrait mener à de nouvelles stratégies de prévention contre les agents infectieux, comme le virus respiratoire syncytial, principal agent étiologique de la bronchiolite infantile. Cette exposition pourrait également laisser une empreinte sur le tissu pulmonaire, prédisposant ainsi les individus au développement ultérieur de maladies respiratoires chroniques. Dans un contexte d’exposition croissante des organismes vivants aux PF et PUF, nous formulons l’hypothèse que l’exposome pourrait constituer une nouvelle dimension à prendre en compte pour la santé des jeunes. Grâce à une caractérisation détaillée des fractions aérosols de PF et PUF issues d’un environnement urbain et à une approche translationnelle combinant des cellules pulmonaires primaires de nourrissons humains avec des modèles animaux d’infection par le VRS ou d’asthme, le projet Air2Vi vise à étudier comment et dans quelle mesure l’exposition précoce aux PF/PUF affecte les composants de la muqueuse pulmonaire, ainsi que la susceptibilité aux infections virales, et peut prédisposer les jeunes individus au développement de maladies respiratoires chroniques. Les résultats attendus permettront de mieux caractériser la présence des PF et PUF dans l’air ambiant et de définir leur impact sur le développement et la structuration des caractéristiques des poumons au début de la vie. Ils permettront également d’évaluer leurs liens avec la vulnérabilité pulmonaire chez les jeunes individus, notamment en ce qui concerne la susceptibilité aux infections virales et la prédisposition au développement de maladies chroniques. La valeur ajoutée du projet réside dans sa contribution novatrice à la compréhension des interactions entre la pollution de l’air, le développement pulmonaire et la susceptibilité aux maladies respiratoires. En établissant un lien entre la recherche environnementale et biomédicale, il a le potentiel d’éclairer les politiques de santé publique, d’améliorer la gestion clinique et les stratégies de prévention, et d’ouvrir la voie à des interventions ciblées pour réduire les risques sanitaires respiratoires associés à la pollution de l’air.

Les changements environnementaux liés au réchauffement climatique imposent de nouveaux défis à l’aquaculture, en particulier à cause des maladies infectieuses émergentes. La production rapide de vaccins efficaces, en particulier contre les virus, est donc essentielle pour une aquaculture durable, afin de prévenir les maladies infectieuses qui constituent une menace importante pour le développement de l’aquaculture et pour les écosystèmes aquatiques connectés aux élevages. Les poissons étant ectothermes, l’efficacité de leur réponse immunitaire adaptative varie avec la température du milieu, impactant à la fois leur capacité à maitriser les infections et la protection assurée par la vaccination. L’impact du changement climatique sur l’efficacité de leur vaccination est donc potentiellement considérable et il est urgent de comprendre les mécanismes mis en jeu, pour adapter le design des vaccins et des adjuvants aux nouvelles conditions environnementales. Les vaccins ARNm présentent des avantages intéressants dans cette perspective : ils peuvent être développés rapidement, sont a priori plus sûrs que les vaccins ADN, et sont formulés en nanoparticules dont les progrès rapides promettent une administration efficace par voie muqueuse. Nous avons développé, durant deux projets ANR précédents, un vaccin ARNm formulé en liponanoparticules (LNP), offrant une protection quasi complète de la truite arc-en-ciel contre la Septicémie Hémorragique Virale (SHV). Nous proposons de construire un cadre conceptuel solide pour le développement rapide de vaccins à ARNm contre les maladies infectieuses émergentes des poissons d'élevage. Nous caractériserons l'influence de la température sur la mise en place de la réponse immunitaire induite par le vaccin ARNm anti-SHV. Nous adapterons aussi la composition lipidique du véhicule de l’ARNm (LNP), et optimiserons des adjuvants micellaires pour vacciner efficacement à différentes températures.

La résistance « multi-drogues » (MDR) affecte de nombreux traitements dans les secteurs clinique (anticancéreux, antibiotiques, antifongiques) mais aussi agricole. Chez les champignons phytopathogènes, elle réduit l'efficacité des traitements fongicides, nécessitant l'utilisation de doses plus élevées, ce qui va à l'encontre de la politique actuelle de réduction de l'utilisation des intrants. Chez le champignon responsable de la septoriose du blé, Zymoseptoria tritici, la MDR est causée par la surexpression du transporteur membranaire MFS1, qui réduit la concentration intracellulaire en fongicides. Dans notre laboratoire, des études de populations naturelles ont suggéré l'existence d'autres mécanismes moléculaires impliqués dans ce phénomène, qui pourraient conduire à des niveaux accrus de résistance. L'objectif de ce projet est de mieux comprendre ces mécanismes de résistance généraliste non encore caractérisés. Nous proposons d'utiliser des isolats évolués expérimentalement (EE) sous traitement fongicide, que nous avons déjà obtenus dans le cadre d'un autre projet. Les souches EE ont déjà été caractérisées en termes de profil de résistance et d'efflux, et le génome de certaines d'entre elles présentant des profils intéressants de MDR et d'efflux a été séquencé et analysé. L'objectif de ce projet est d’étudier cinq gènes candidats identifiés par l’analyse des génomes des souches EE en utilisant des approches génétiques et biochimiques afin de valider leur implication dans la MDR mais aussi en étudiant leur fonction biologique. La caractérisation de tous les acteurs impliqués dans la résistance généraliste chez les champignons phytopathogènes permettra de les prendre en compte dans la gestion durable de la résistance. Le projet CONIDIA ne représente probablement que le point de départ de nouvelles connaissances.

La Résistance AntiMicrobienne (RAM) est une des plus grandes menaces de santé publique que l’humanité aura à affronter durant les prochaines décennies. Le Transfert Horizontal de gènes (THG) est considéré comme le plus important facteur dans la propagation actuelle de RAM chez les bactéries. La transformation naturelle (TN), l’un des trois mécanismes permettant le THG chez les bactéries, requiert que les cellules entrent dans un état différencié particulier appelé la compétence génétique. La capacité à induire la compétence pour la TN est reconnue chez plus d’espèces bactériennes que précédemment anticipé et s’étend maintenant jusqu’au pathogène humain Staphylococcus aureus. Il est important de préciser que la TN est à ce jour le seul mécanisme connu permettant la dissémination de SCCmec, un élément mobile génétique associé à la résistance aux ß-lactames dans les souches SARM. Le principal objectif du projet COLOSSUS sera de comprendre comment le pathogène humain S. aureus module son besoin de THG à travers le développement de la compétence pour la TN et finalement acquiert de nouveaux gènes de résistance aux antibiotiques ou de virulence in vivo. Pour atteindre un tel objectif, nous proposons de mener un projet multidisciplinaire s’appuyant sur la biochimie structurale, la biophysique, la génétique et la génomique, ainsi que des approches in vivo. Ce projet est articulé autour de deux principaux axes dans lesquels nous chercherons à déchiffrer, in vitro, le réseau complexe de régulation contrôlant le développement de la compétence chez S. aureus ainsi que de démontrer comment, où et quand cet important pathogène humain développe la compétence in vivo. Le projet COLOSSUS répondra à la fois à des questions de recherche fondamentale et clinique et génèrera des résultats importants expliquant l’émergence d’isolats cliniques de S. aureus hyper virulents et résistants aux traitements.

Grâce à la richesse de leurs données répétées, les cohortes épidémiologiques peuvent répondre à des questions de plus en plus sophistiquées sur les mécanismes, les facteurs de risque et la progression des maladies, en tenant compte de l'aspect dynamique et multidimensionnel des processus de santé. Pourtant, les méthodes analytiques actuelles échouent encore à capter simultanément la nature dynamique et continue des processus, leurs interrelations complexes et l'imperfection de leurs mesures (données bruitées, visites éparses et irrégulières, données manquantes, hétérogénéité, natures diverses), limitant la recherche épidémiologique. EDyLES vise à développer, appliquer et promouvoir des modèles dynamiques flexibles ainsi que des estimandes épidémiologiquement pertinents en exploitant les données longitudinales complexes disponibles dans les cohortes. EDyLES est structuré en 5 tâches : 1. Nous étendrons la modélisation conjointe pour capturer les interrelations complexes entre les processus variant dans le temps et/ou les événements cliniques (via des effets non linéaires, des interactions, des expositions cumulées pondérées, des effets directs des processus intermédiaires) en utilisant des procédures d'estimation efficaces. 2. Nous évaluerons comment les techniques actuelles d'apprentissage automatique s'adaptent aux observations dynamiques bruitées, irrégulières et tronquées, qu'elles soient en variables explicatives ou à expliquer, et proposerons des extensions pour forêts aléatoires et réseaux de neurones en les fusionnant avec des techniques biostatistiques. 3. Nous traduirons les résultats des modèles en estimandes qui tiennent compte de la nature en temps continu des processus, à savoir des contrastes contrefactuels en médiation, des indicateurs épidémiologiques et des mesures d'association dérivées de l’apprentissage. 4. En exploitant les données de grandes cohortes (3C, FMSA, CKD-REIN), nous appliquerons les méthodes à trois pathologies illustrant la diversité des questions à aborder : - la santé cérébrale chez les personnes âgées : quels sont les mécanismes d’actions d’expositions modifiables (ex : santé cardiométabolique) ? - l'atrophie multisystématisée (AMS) : quelles sont les durées attendues dans des atteintes clés et les mécanismes dysautonomiques et cérébraux sous-jacents à la progression clinique ? - la maladie rénale chronique (MRC) : quel sont les rôles de l'anémie et de la carence martiale dans la progression de la maladie (événements cardiovasculaires majeurs, qualité de vie). 5. Nous promouvrons les méthodes développées au travers d’introductions didactiques et de comparaisons de méthodes sur des études de cas et des simulations, et diffuserons des logiciels open-source conviviaux auprès de la communauté de Santé Publique. EDyLES est un projet collaboratif multidisciplinaire réunissant des chercheurs en biostatistique, informatique, épidémiologie, ainsi que des cliniciens en neurologie et néphrologie, issus de 12 équipes de recherche. La valeur ajoutée du projet est multiple. D'un point de vue biostatistique, EDyLES fournira de nouveaux outils analytiques ainsi que des solutions logicielles open-source pour modéliser les données longitudinales complexes collectées dans les études de cohortes. Ces méthodologies tireront parti des atouts complémentaires des modèles biostatistiques et des techniques d'apprentissage automatique. Le projet abordera également des questions épidémiologiques centrales développées directement par les épidémiologistes et les cliniciens de chaque domaine. Au-delà d'une meilleure compréhension de la progression des maladies et des mécanismes en jeu, elles aideront à déterminer les approches thérapeutiques optimales dans l'AMS et la MRC, ainsi que les cibles préventives dans le vieillissement cérébral. Bien qu’initialement motivées par 3 pathologies, nous anticipons que les approches développées au sein d'EDyLES bénéficieront plus largement à la recherche en Santé Publique.

Le changement climatique se manifeste par une fréquence accrue des vagues de chaleur, mais l’impact médical des vagues de chaleur en particulier en cas de maladie rénale chronique (MRC) est mal connu. Notre hypothèse est que la survenue d’une vague de chaleur altère le métabolisme de l’eau et du sodium, régulés par le rein, chez les patients MRC, entraînant des conséquences à la fois aiguës sur la fonction rénale et l’équilibre hydro-sodé, mais aussi à long terme sur la progression de la MRC et le risque cardio-vasculaire. Ces conséquences négatives pourraient avoir un impact négatif sur la qualité de vie et la survie de ces patients. Nous utiliserons la cohorte CKD-REIN, qui a suivi 3033 personnes porteuses d’une maladie rénale chronique modérée à sévère, chez qui des prélèvements biologiques ont été réalisés de façon régulière, et dont le lieu de résidence a été collecté. Nous analyserons l’association entre survenue d’une vague de chaleur et anomalie métabolique (fonction rénale, sodium plasmatique), ainsi que l’association entre la survenue cumulée d’épisodes de vague de chaleur et la dégradation de la fonction rénale et la survenue d’évènements cardiovasculaires et la mortalité. Nous étudierons la relation entre survenue de vague de chaleur et altération de la qualité de vie, au moyen de questionnaires dédiés et administrés de façon répétée aux participants de la cohorte. Enfin, nous explorerons les modifications hormonales (copeptine, rénine, aldostérone) en lien avec les vagues de chaleur. L’étude des mécanismes physiologiques d’adaptation à la déshydratation pourrait aider à mieux comprendre les effets des vagues de chaleur et à identifier les patients les plus à risque de ces conséquences négatives. Les résultats obtenus contribueront à fournir des recommandations adéquates en termes de surveillance, de consignes d’hydratation et d’adaptation thérapeutique, afin de limiter les hospitalisations, la morbidité et la mortalité chez les patients MRC.

Les expériences adverses dans l’enfance (violences physiques, psychologiques ou sexuelles) sont associées à un risque accru de symptômes physiques persistants à l’âge adulte, mais cette association est inexpliquée. Au-delà de facteurs spécifiques à certaines pathologies biomédicales, la dérégulation du système de réponse au stress résultant de ces expériences pourrait notamment expliquer certains symptômes dits "médicalement inexpliqués", affectant 9 % de la population européenne avec un coût sociétal majeur. Notre projet, qui s’inscrit dans le prolongement des projets PSY²COVID et DISCORDS initiés par notre équipe en 2022, vise à identifier des facteurs psychosociaux pouvant expliquer le lien entre expériences adverses dans l’enfance et dyspnée fonctionnelle (c’est-à-dire présente malgré des tests spirométriques normaux et en l’absence de pathologie pouvant l’expliquer) prise comme modèle de symptôme médicalement inexpliqué. En effet, nous avons montré que la dyspnée fonctionnelle prédisait l’occurrence de divers symptômes physiques persistants. Nous examinerons aussi l’association entre nouveaux évènements médicaux et l’apparition de symptômes physiques persistants, en examinant le potentiel effet modificateur des expériences adverses dans l’enfance. Nous utiliserons les données, collectées par questionnaire et examens médicaux, de la cohorte CONSTANCES, représentative de la population générale française de 18 à 69 ans affiliée au régime général de la sécurité sociale. Notre étude vise à contribuer au développement d’un modèle biopsychosocial prenant en compte la plupart des connaissances épidémiologiques et cliniques sur les symptômes physiques persistants et leur prise en charge. Elle vise aussi à faciliter l’identification, par les professionnels de santé, de sujets chez qui ces symptômes pourraient être liés à des expériences adverses dans l’enfance, fréquentes en population générale mais rarement rapportées lors des consultations.

La réduction de la consommation de produits animaux est un enjeu environnemental, de santé publique et économique majeur. Cependant, les régimes fortement végétalisés peuvent conduire à certaines carences nutritionnelles dans la mesure où certains nutriments essentiels ne sont présents qu'en faible quantité dans les végétaux. Dans ce contexte, VegPregnancy vise à étudier l'influence de la végétalisation de l’alimentation pendant la grossesse sur la santé de la mère et de l'enfant. Le projet repose sur 4 cohortes de naissance : ELFE (n=18 329), EDEN (n=2002), SEPAGES (n=484) et VEGALIM (n~600) ; et une cohorte adulte : NutriNet-Santé (8500 grossesses déclarées au cours du suivi). Une 1ère partie sera consacrée à l’influence du niveau de végétalisation de l’alimentation pendant la grossesse sur la santé cardiométabolique de la mère puis sur la croissance et la santé cardiométabolique de l'enfant. Une 2ème partie sera consacrée à la santé mentale maternelle et au développement cognitif et comportemental de l'enfant. Une 3ème partie sera consacrée à la santé allergique et respiratoire de l'enfant, puis à sa puberté. Dans un sous-échantillon de chaque cohorte, nous examinerons dans quelle mesure certains marqueurs biologiques (ou pratiques alimentaires) pourraient être considérés comme des facteurs médiateurs entre la végétalisation de l’alimentation pendant la grossesse et la santé de la mère et de l'enfant. Nous considérerons es biomarqueurs de l'état nutritionnel maternel, le niveau de méthylation placentaire, la composition du lait maternel et le microbiome intestinal dans la petite enfance. Multidisciplinaire, VegPregnancy associe des expertises complémentaires : épidémiologie, immunologie, microbiote, épigénétique, nutrition, santé mentale, santé respiratoire. Le présent projet produira de nouvelles connaissances pour aider les autorités publiques à cibler leurs messages de prévention, dans un contexte de transition nécessaire vers une alimentation plus végétalisée.

Les troubles anxieux et dépressifs sont des problématiques importantes de santé publique. Les facteurs environnementaux au cours du développement pourraient avoir des effets à long terme sur leur survenue. Les études ayant suggéré que la santé mentale de la mère et les comportements alimentaires et liés à la balance énergétique de l'enfant sont associés aux difficultés émotionnelles de l’enfant ont étudié ces associations individuellement ou via des profiles multi-comportementaux, sans évaluer le rôle médiateur que pourraient avoir ces facteurs comportementaux séparément. Dans ce contexte, le premier objectif du projet est d’estimer la part médiée par la santé mentale de la mère à 2 mois après l'accouchement et celle de l’alimentation de l’enfant à 2 ans dans la relation entre qualité de l'alimentation de la mère pendant la grossesse et symptômes anxieux et dépressifs de l’enfant à 5 ans. Le deuxième objectif est d'évaluer l'influence de la santé mentale de la mère sur les comportements liés à la balance énergétique (apports alimentaires, activité physique et sédentarité) de son enfant à 2 ans, l'interrelation entre ces comportements et leur association avec les symptômes anxieux et dépressifs de l’enfant à 5 ans. Le troisième objectif est d'étudier si les comportements alimentaires de l'enfant à 7 ans ont un rôle médiateur dans le lien entre santé mentale de la mère ou pratiques d'allaitement à 2 mois après l'accouchement, et les symptômes anxieux et dépressifs de l'enfant à 10 ans. Les données de l'Étude Longitudinale Française depuis l'Enfance ayant inclus 18 329 nouveau-nés en 2011 seront utilisées. Les résultats permettront d’identifier les facteurs et phases périnatales cibles pour les stratégies d'intervention préventives des symptômes anxieux et dépressifs. Le taux de récurrence des troubles émotionnels étant élevé tout au long de la vie, leur prévention dès le stade périnatal pourrait avoir des répercussions considérables en termes de santé publique.

Le paludisme à Plasmodium falciparum, maladie parasitaire potentiellement létale, a sélectionné des polymorphismes du génome humain modulant la susceptibilité à l’infection. En Afrique sub-saharienne, les sujets Peuls sont plus résistants au paludisme que les sujets d’autres ethnies. Ce phénotype n’est pas expliqué par des polymorphismes génétiques connus associés à la résistance naturelle au paludisme comme le trait drépanocytaire ou d’autres polymorphismes liés aux globules rouges ou à l’immunité. Les Peuls présentent une moindre susceptibilité au paludisme mais sont en revanche plus souvent anémiques et porteurs de splénomégalies comparé aux autres groupes vivant en sympatrie. Lors d’une récente mission au Nord du Bénin, nous avons mis en évidence que les globules rouges circulants des Peuls sont significativement plus déformables que ceux des non-Peuls, surtout en cas d’infection à P. falciparum. Ceci oriente vers une hyper-réactivité splénique des sujets Peuls à l’infection palustre expliquant à la fois le plus grande déformabilité des globules rouges circulants (par rétention splénique accrue des globules rouges rigides) et l’association anémie-splénomégalie (par congestion splénique). L’héritabilité de cette « hyper-déformabilité » des globules rouges circulants est très élevée, suggérant l’existence d’un nouveau facteur génétique de résistance au paludisme, ouvrant la voie à l’identification d’un nouveau facteur de résistance naturelle au paludisme. Notre objectif général est de caractériser cette relation phénotype-génotype qui serait à la base de la résistance naturelle des Peuls au paludisme et de l’hyper-déformabilité des globules rouges lié à la rate. Nos objectifs spécifiques sont i) d’identifier les facteurs génétiques contrôlant l’hyper-déformabilité des globules rouges circulants des Peuls et ii) de déterminer leur impact sur la moindre susceptibilité des Peuls au paludisme et sur leur prévalence plus importante d’anémie et de splénomégalie.

L'apprentissage et l'exécution de capacités sensorimotrices fines reposent sur l'interaction continue entre action et perception. Les connexions réciproques denses entre le cortex somatosensoriel primaire (S1) et le cortex moteur primaire (M1) joueraient un rôle clé dans cette interaction en assurant, d'une part, l'adaptation du traitement des entrées sensorielles en fonction des schémas d'activité motrice et, d'autre part, l'intégration des informations sensorielles pour mettre à jour les mouvements. Cependant, les règles régissant leur activation fonctionnelle au cours d'un comportement actif sont encore largement inconnues. Le projet SCULPT étudie l'interaction fonctionnelle S1-M1 grâce à l'imagerie optique multi-échelle chez des souris effectuant des tâches dépendantes du système vibrissal, dans lequel nous introduirons des prothèses sensorielles ou motrices. En manipulant les paramètres des prothèses, nous testerons le rôle et l'adaptabilité des connexions entre S1 et M1. Nous proposons ici d’élucider : 1) Quelle information est transmise par les axones de S1 vers M1 pendant le contrôle moteur d'une neuroprothèse. Les souris seront entraînées à contrôler l'activité de neurones M1 pour déplacer une barre rotative sur leurs vibrisses jusqu'à ce qu'elle atteigne une zone récompensée. Nous étudierons comment l'information provenant des vibrisses est distribuée topographiquement dans M1 par les terminaisons axonales provenant de S1, et comment cette distribution est modifiée par l'apprentissage. 2) Comment les informations motrices en cours, telles que la position et le mouvement angulaire des vibrisses, sont transmises par les axones de M1 vers S1 lors de la détection tactile active, et comment cette transmission s'adapte à l'altération de l'arrangement spatial des entrées tactiles suite à la coupe des vibrisses ou à l'utilisation de vibrisses prothétiques. En révélant la dynamique de l'interaction S1-M1, SCULPT permettra d'approfondir notre compréhension du traitement sensorimoteur et de participer à la prochaine génération de prothèses.

La montée de l'IA et des algorithmes de tarification automatisée soulève des questions quant à leur impact sur le marché. Il est soupçonné que ces algorithmes pourraient faciliter la collusion. Ce potentiel a été exploré dans des contextes tels que l'Acte sur les marchés numériques de l'Union européenne, et étudié par la CMA du Royaume-Uni et la FTC des États-Unis. Cette proposition vise à éclairer les déterminants de la collusion algorithmique grâce à des simulations détaillées et une analyse empirique, en se concentrant sur deux axes de recherche : "Quand les algorithmes colludent-ils ?" et "Les algorithmes dans la nature". L'axe "Quand les algorithmes colludent-ils ?" combine l'économie et l'informatique pour explorer le comportement algorithmique. Bien que les algorithmes soient souvent supposés agir comme des agents rationnels, leur nature auto-optimisante et les influences externes remettent en question cette notion. La recherche se concentre sur l'analyse du potentiel de collusion des algorithmes, en particulier dans le contexte du dilemme du prisonnier, en explorant l'équilibre entre coopération et non-coopération. La collaboration avec le mathématicien appliqué Janucz Meylahn de l'Université de Twente offre une orientation théorique rigoureuse pour concevoir et mettre en œuvre des simulations. Par rapport à la proposition précédente, l'accent est désormais mis uniquement sur le comportement algorithmique, sans comparaison avec les actions humaines, en tirant parti de nouvelles collaborations et en optimisant les ressources pour la recherche postdoctorale. L'axe "Les algorithmes dans la nature" examine les implications réelles des logiciels de tarification dans le commerce électronique. En créant des comptes vendeurs et en utilisant des logiciels de tarification automatique, il teste l'intelligence de ces logiciels et leur potentiel de comportement collusif. En s'appuyant sur un travail précédent substantiel, le projet est prêt à lancer sa première phase en utilisant des algorithmes simples. Le financement demandé facilitera la mise en œuvre d'algorithmes plus sophistiqués. Les deux axes de recherche se complètent, les simulations renforçant la compréhension théorique et les études réelles fournissant des données empiriques. Cette interaction assure une approche complète fondée à la fois sur la théorie et la pratique. Depuis la proposition de l'année dernière, les avancées permettent une progression synchronisée vers des algorithmes plus complexes dans les deux projets. Un financement pour un chercheur postdoctoral soutiendra l'intégration d'algorithmes avancés, augmentant l'impact du projet. Cette synergie positionne la proposition pour contribuer de manière significative au développement de cadres réglementaires informés et de pratiques de gestion efficaces face aux défis du marché numérique.

Les composés organophosphorés (OP) sont retrouvés dans des pesticides et aussi dans des armes chimiques. Plusieurs millions de personnes sont exposées à des OP, et on dénombre plus de 100 000 décès par an. Le traitement actuel de ces intoxications comprend l’administration d’un antagoniste des récepteurs muscariniques (le sulfate d’atropine) et d’oximes pour réactiver les cholinestérases inhibées par les OP. Toutefois, les oximes utilisées en clinique, comme le HI-6 ou la pralidoxime, ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique (BHE), et n’empêchent pas l’apparition à long-terme de troubles neurologiques (déficits cognitifs, troubles épileptiques, anxiété…). Les stratégies pharmacologiques en développement visent à synthétiser de nouvelles oximes passant la BHE, mais aucune nouvelle molécule montre une efficacité équivalente au HI-6. Une des alternatives serait d’associer une perméabilisation transitoire de la BHE après l’administration des antidotes. La technologie à base d'ultrasons focalisés (FUS) associés à l’administration de microbulles a démontré son efficacité pour délivrer des molécules thérapeutiques dans le cerveau de manière non invasive. Sous l’influence des FUS, les microbulles vibrent et ouvrent transitoirement les jonctions serrées favorisant le passage de molécules thérapeutiques. Le FUS est actuellement en essais cliniques comme thérapie de diverses pathologies cérébrales. L’objectif du projet OPUS est de développer de nouveaux protocoles d’intervention thérapeutique permettant la délivrance du HI-6 dans l’ensemble du cerveau de modèles précliniques exposés à des OP. Le projet OPUS s’appuie sur des résultats préliminaires montrant l’efficacité de l’association FUS + HI-6 à court terme. Nos objectifs sont d’améliorer le protocole de FUS, d’évaluer les effets thérapeutiques à long-terme (par études comportementales, imagerie, et EEG), et de développer cette stratégie thérapeutique sur un modèle porcin en vue d’une application clinique.

L'objectif de ce projet collaboratif, qui réunit quatre entités académiques, est de développer une plateforme hautement adaptable pour la décontamination de composés toxiques soufrés. Cela inclut des agents neurotoxiques tels que les organophosphorés de classe V, comme le VX et ses analogues russes et chinois, ainsi que l'yperite et des insecticides comme l'acephate et le malathion. Nous nous appuyons sur une oxydation sélective de l'atome de soufre, un élément clé de ces molécules. Pour réaliser cet objectif, nous nous concentrerons sur la conception de nanoréacteurs intégrant des complexes métalliques dans des cages protéiques dérivées de virus de plantes. Ce processus a pour but de créer une nouvelle catégorie de catalyseurs hybrides, spécifiquement dédiés à l'oxydation sélective. Ces nanoréacteurs allieront les propriétés catalytiques des complexes métalliques aux caractéristiques des échafaudages protéiques, offrant ainsi un environnement confiné propice à la reconnaissance précise des ligands et des substrats. En somme, ce projet scientifique vise à promouvoir un environnement plus sûr et sain.

Le dernier concours du NIST pour sélectionner de nouveaux schémas de signature post-quantique qui ne reposent pas sur des réseaux structurés, a mis en évidence la cryptographie multivariée (MC) comme une alternative importante. Plusieurs candidats du second tour de ce processus de sélection font partie de cette catégorie. L'un des premiers objectifs du projet PQMC est de soutenir la communauté française afin d'améliorer les schémas sélectionnés pour le troisième round de ce processus de normalisation du NIST. Il s'agit notamment de proposer des implémentations améliorées résistantes aux attaques par canaux auxiliaires, de renforcer les preuves de sécurité et de faire progresser la cryptanalyse. Ce dernier point sera atteint par le développement d’une version améliorée de msolve, une bibliothèque open-source pour le calcul efficace des bases de Gröbner. C’est un objectif qui pourra avoir un impact significatif pour la communauté de calcul formel. Le travail d'implémentation présente plusieurs défis, comme la résistance face aux attaques par canal auxiliaire qui est un nouveau sujet de recherche. De même, la cryptanalyse de ces schémas a fait des progrès significatifs ces dernières années, et plusieurs pistes de recherche doivent être explorées. Enfin, ces schémas ont souvent subi de nombreuses attaques comme le schéma Rainbow, finaliste lors du premier concours du NIST et qui a subi une attaque dévastatrice. Il est donc important de fournir des preuves de sécurité pour ces systèmes. Un dernier objectif de PQMC est de préparer des propositions pour les initiatives de normalisation internationale à venir, telles que le concours du NIST sur la cryptographie à seuil.

Ce projet aborde des questions théoriques venant de la modélisation probabiliste et d'EDP de systèmes de particules avec des interactions "singulières", motivées par des applications dans les domaines de la finance et de la biologie/chimie. La contagion financière attire une attention considérable, et le risque systémique dans les systèmes bancaires devient un problème majeur pour la stabilité financière qui pose des difficultés importantes tant au niveau de la modélisation qu'au niveau de l'exploitation efficace des données de très grande taille sur les bilans. En langage mathématique, nous considérons un système de particules ("particule" représente "banque", "individu", "cellule", etc.) avec des interactions croisées et l'absorption ("absorption" signifie "défaut", "mort", "disparition", etc.) d'un grand nombre de particules peut se propager via le système avec des effets de domino de l'un à l'autre. Dans ce projet, nous distinguons deux mécanismes d'interactions (notés respectivement par (A) et (B)) entre les particules : (A) Les absorptions changent le statut des particules vivantes mais n'ont aucun impact sur leur dynamique d'évolution; (B) Les absorptions ne modifient pas leur statut mais affectent leur dynamique. Nous nous concentrons sur les questions suivantes : 1. Le calcul de la probabilité de survie (des particules représentatives) est d'une grande importance pour mesurer l'état du système. En outre, le système passe du régime de bon comportement (pour lequel les morts sont très faibles) au régime de crise systémique (qui se caractérise par de grands groupes de particules absorbées pendant une période courte). Le temps de transition est appelé défaillance systémique. Il est crucial de detecter cette défaillance systémique. 2. Cette question est intimement liée aux applications financières, et nous admettons ici "particle=bank" et "absorption=default" afin de simplifier la présentation. Pour atténuer le risque systémique, deux stratégies sont prises en compte. 2.a. Les régulateurs attribuent un budget qui est divisé et alloué aux banques. Quelle est alors la stratégie d'allocation optimale? Le risque peut-il être significativement réduit? 2.b. Les régulateurs permettent aux banques d'acheter et de détenir les actions livrées par d'autres. Existe-t-il un équilibre de Nash (où toutes les banques adoptent la même stratégie)? Si oui, le risque diminue-t-il? 3. Cette question se pose en biologie/chimie (grâce aux discussions avec les biologistes de la chaire MMB dans laquelle notre membre Tomasevic est impliquée). Nous étudions le mouvement chimiotactique des cellules. Dans ce cadre, les cellules émettent un produit chimique qui diffuse et les attire, de sorte que les cellules ont tendance à se concentrer autour des régions à grande densité du produit. Un modèle typique est celui de Keller-Segel, où les particules interagissent par un drift singulier (attractif) pouvant entraîner des collisions de particules. Par conséquent, un système peut non seulement mourir à cause de l'extinction des particules, mais aussi de collisions de particules, où les deux dangers sont de caractéristiques opposées. L'installation d’une barrière absorbante rend le système plus clairsemé et réduit la densité des particules. Cela peut-il allonger la durée de vie du système? 4. Comment nous généralisons les résultats de l'information parfaite à l'information partielle (où les interactions croisées dépendent non seulement de la "moyenne observable" mais aussi d'un bruit commun)? Comment nous généralisons les résultats au dessus d'un système homogène à un système hétérogène? 5. La propagation des chaos (les systèmes de particules convergent vers une limite à champ moyen) est vraie? Si oui, comment estimer la vitesse de convergence?

L'objectif principal de smasH est de comprendre l’émergence de structures haute-fréquences en hydrodynamique (comme la loi du -5/3 en turbulence homogène isotrope) et leur persistance générique. Ce comportement sera d’abord testé sur des modèles EDP jouets. L’expérience acquise sur ces modèles sera éprouvée via des expériences numériques sur des modèles plus réalistes pour identifier les idées et techniques qui se généralisent. En particulier, nous testerons l’hypothèse selon laquelle les lois d’échelle émergent par effet de moyenne au sein d’une dynamique microlocale plus fine sur les micro-structures. Nous clarifierons les rôles relatifs des interactions non-linéaires locales fortes et des couplages globaux faibles. La nouveauté de smash est un paradigme collaboratif impliquant des modèles mathématiques et une compréhension précise des propriétés qualitatives. La démarche sera guidée et validée par des expériences numériques et par l’expérience acquise sur des modèles physiquement réalistes par certains membres du consortium. La synergie unique de l’équipe, autant sur le plan scientifique que personnel, est un atout majeur. Le projet nécessite une expertise conjointe en physique mathématique, en analyse microlocale et en simulations. Le consortium est composé de 17 scientifiques confirmés qui apportent des compétences spécifiques mais complémentaires, adaptées aux différentes tâches envisagées. Ils ont déjà prouvé leur capacité à travailler ensemble et leur volonté de partager leur savoir avec les plus jeunes ; en attestent les nombreuses collaborations actives au sein du consortium. Le consortium sera organisé en 3 équipes géographiques (Reims, Lyon, Paris) et comporte 2 membres au niveau doctoral, 9 jeunes collaborateurs (dont 2 préparent leur HdR) et 6 chercheurs séniors. La complétion du projet formera 1 nouveau docteur, 2 post-docs et 4 étudiants de Master.

Les groupes quantiques compacts forment depuis les années 1960 un domaine très actif qui interagit avec les algèbres d'opérateurs, la théorie des représentations, les probabilités, la topologie algébrique, la géométrie non commutative et la théorie quantique de l'information. Au-delà des groupes compacts et des duaux de groupes discrets, elle englobe les déformations à la Jimbo-Drinfel'd de groupes de Lie compacts, les groupes quantiques universels de Wang, les groupes quantiques de symétries de graphes etc. Le projet ambitionne de rassembler les spécialistes français qui étudient ces objets très généraux et d'encourager l'échange d'outils techniques et de questions mathématiques. Nous avons identifié une liste de problèmes clé dans trois champs principaux. La notion de symétrie quantique relie les groupes quantiques topologiques à divers objets géométriques, analytiques ou combinatoires. Nous explorerons ce lien dans le cadre des canaux quantiques en théorie de l’information, des graphes à la fois finis et infinis et de la déformation par quantification non-formelle. En Probabilités Non Commutatives, les processus stochastiques quantiques sur les groupes quantiques ont des liens profonds avec leur structure algébrique et analytique. Nous explorerons l'existence d'analogues quantiques de la transformation RSK à l'aide de la dualité de Schur-Weyl quantique, et nous étudierons la structure des processus gaussiens et leur comportement asymptotique. En Algèbres d'Opérateurs, nous nous intéresserons à la structure des algèbres de von Neumann de groupes quantiques universels en utilisant les progrès récents reliant les actions du bord des groupes à la moyennabilité maximale. Nous explorerons également la structure des groupes quantiques d'automorphismes d'arbres localement finis en utilisant des idées provenant de la théorie géométrique des groupes.

Ce projet interdisciplinaire de quatre ans, intitulé « Interdictions des violences basées sur le genre, normes sociales et bien-être en Afrique » étudie la persistance des violences basées sur le genre (VBG) et leurs liens avec les normes sociales et les cadres juridiques en Afrique subsaharienne. Les VBG visent les femmes et les minorités sexuelles — notamment les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) — et incluent des pratiques comme les violences conjugales ou les mutilations génitales féminines (MGF). Malgré les avancées internationales, ces violences restent profondément ancrées dans les normes locales, souvent renforcées par la loi. Le projet poursuit deux objectifs principaux : (1) documenter les VBG et les normes de genre associées, et évaluer leurs effets sur le bien-être et les trajectoires socioéconomiques ; (2) identifier des interventions innovantes et adaptées au contexte susceptibles de transformer les normes sociales et de réduire les violences. L’approche combine l’économie, la santé publique et l’ethnographie. Cinq volets de recherche (Work Packages, WP) structurent le projet : • WP1 mène des enquêtes ethnographiques sur les perceptions féminines des VBG dans des communautés migrantes et transnationales au Mali, en Côte d’Ivoire et en France, en mettant l’accent sur les changements intergénérationnels. • WP2 analyse comment la stigmatisation liée à la sexualité affecte l’accès des HSH aux soins contre le VIH au Sénégal, à partir de données médicales et d’analyses de la perception sociale via les médias et des enquêtes. • WP3 évalue l’impact des lois interdisant les MGF dans un large échantillon de pays africains, en utilisant une approche économétrique d’évaluation d’impact, tout en étudiant les effets secondaires possibles comme l’augmentation des mariages précoces. • WP4 teste deux interventions comportementales : une expérimentation visant à corriger les perceptions erronées sur les normes sociales liées à la MGF, et une formation de réduction de la stigmatisation (outil LILO) destinée aux HSH et aux professionnels de santé. • WP5 étudie l’impact de Role Model (célébrités ou figures locales) sur l’évolution des attitudes vis-à-vis des VBG au Mali, via une expérimentation aléatoire basée sur des vidéos. Le projet répond à des défis méthodologiques majeurs liés à l’étude de populations vulnérables et de sujets sensibles. Il accorde une grande importance à la sécurité des participants, à l’anonymat et au respect de l’éthique. Il innove également en utilisant, par exemple des techniques indirectes d’enquête (expériences de listes) pour réduire les biais de déclaration. Les apports scientifiques sont multiples : le projet comble des lacunes sur les mécanismes de changement normatif, l’efficacité des lois, le rôle des modèles sociaux et les violences envers les HSH en Afrique. Il produira des données originales de qualité, utiles pour les décideurs et les acteurs associatifs œuvrant à la défense des droits des femmes et des minorités sexuelles. Les résultats seront diffusés via des publications académiques, des ateliers et des notes de politique, notamment dans les pays étudiés, pour maximiser l’impact sociétal.

En se proposant d’étudier la place désormais centrale des images et de leur circulation dans les activités politiques et les rapports État-société, le projet FOCALE entend participer au nécessaire aggiornamento des cadres conceptuels de la citoyenneté à l’heure de la démocratie numérique. L’évolution des structures et représentations sociales, l’émergence des mouvements sociaux et l’avènement de la société numérique ont contribué à une reconfiguration des expressions citoyennes et politiques. Le périmètre des acteurs et actrices impliqués dans la définition, la dénonciation et la mise à l’agenda des problèmes publics s’est considérablement élargi, ainsi que le répertoire de leurs actions. Cette nouvelle réalité de l’ordre informationnel recompose le double monopole historique des démocraties : celui de l’État à prescrire et instruire la citoyenneté normative, celui des journalistes de métier à garder l’accès à la publicité des informations. Collectifs mobilisés, ONG, entrepreneur·ses de morale, médias alternatifs se caractérisent en effet par leur capacité à mettre en circulation des discours textuels et visuels qui témoignent d'intentions contestataires et de conceptions alternatives dans les façons d'exprimer leur participation au politique. Le projet FOCALE entend étudier la dimension visuelle des tensions qui se nouent autour d’enjeux controversés de la vie politique française contemporaine et où sont engagées des définitions concurrentes de la citoyenneté démocratique. L’équipe qui porte le projet a choisi de focaliser l’analyse sur trois enjeux de lutte pour la visibilité politique dans la France contemporaine que nous avons sélectionnés pour leur relative longévité dans l’espace public. Le premier enjeu est celui des recours à la violence policière et ses justifications, enjeu marqué par des désaccords autour de la « citoyenneté manifestante » et l’expression de prétentions à l'exercice des droits citoyens de circuler et de manifester dans l’espace public (Fillieule & Tartakowsky, 2013). ii) Le deuxième enjeu politiquement controversé est celui de la gestion de la laïcité à l’école, enjeu marqué par des désaccords autour de la « citoyenneté scolaire » et l’expression de prétentions à l’exercice d’un droit citoyen à opiner sur le fonctionnement de l’école et les politiques scolaires (Barrère, Martucelli, 1999). iii) Le troisième enjeu est celui des orientations des politiques de préservation de l’environnement, enjeu marqué par des désaccords autour de la « citoyenneté écologique » et l’expression de prétentions d'un droit citoyen à vivre dans un environnement sain et à défendre des conceptions d’une politique désirable en ce domaine, y compris pour les générations futures. En faisant de l’école, de la rue et de la nature “un lieu du politique” (Neveu, 2005), c’est-à-dire un site d’actualisation des désaccords sur l’avenir commun, le projet interroge les modes contemporains de l’intervention citoyenne dans l’orientation et les modalités de l’action de l’État. L’enquête collective de l’équipe FOCALE vise à mesurer la part de la visualité dans les luttes de cadrage que se livrent les actrices et acteurs sociaux engagés dans la construction de ces agendas politiques. Forgée dans les années 1980 et 1990, l’armature théorique de la Frame Perspective n’a sans doute pas encore suffisamment reconsidéré la place prise par les images et leurs usages dans la fabrique des problèmes publics — du côté des policy makers comme du côté des actions citoyennes — après l’entrée dans le régime technico-médiatique numérique. Ce programme scientifique s’attachera donc à actualiser la Frame Analysis par l’adjonction des répertoires de visualisation. Et, ce faisant, il assume l’ambition d’élaborer et consolider un cadre analytique permettant aux politistes d’intégrer plus systématiquement l’approche visuelle dans différents agendas de la recherche en science politique.

L’objectif du projet ATALS est de créer un capteur de gaz photoacoustique en utilisant un système MEMS (MicroElectroMechanical System) spécialement conçu pour satisfaire les besoins les plus exigeants des applications dans des domaines aussi variés que la médecine, l’environnement, la défense ... Cela inclut des critères tels que la haute sensibilité, la grande sélectivité, la capacité à détecter plusieurs gaz, une conception compacte, ainsi que la capacité d'effectuer des mesures en temps réel. Le développement de MEMS spécifiquement désigné pour la spectroscopie photoacoustique est une technique que nous avons récemment développée lors du projet ANR-JCJC NOMADE. Le projet ATLAS vise à surpasser les performances des meilleures techniques photoacoustiques en utilisant cette nouvelle approche.

Les détecteurs d’électrons directs (DEDs) ont révolutionné la microscopie électronique (EM) en offrant une DQE quasi parfaite et des vitesses d’acquisition élevées. Ces avancées ont amélioré les analyses nanométriques à des doses d’électrons toujours plus faibles. Cependant, des défis subsistent pour l’étude des matériaux sensibles au faisceau, où les dommages induits imposent des limitations majeures. Le projet FLASH vise à surmonter ces obstacles en intégrant des DEDs de nouvelle génération, des stratégies de balayage innovantes et des techniques avancées d’analyse des données, afin d’obtenir des informations inédites sur des matériaux fragiles essentiels aux domaines de l’énergie, de la catalyse et des sciences fondamentales. Ce projet améliorera les capacités du 4D-STEM en exploitant le détecteur TIMEPIX3, capable d’acquérir 10 millions d’images par seconde, soit 500 fois plus rapide que les détecteurs actuels. Des stratégies de balayage novatrices, telles que les trajectoires de Lissajous, minimiseront les dommages en répartissant la dose plus uniformément, et facilitera l’acquisition parcimonieuse des données. Ainsi, nous pourrons acquérir des ensembles 4D-STEM en < 1 ms, améliorant la résolution et accélérant les études in situ. FLASH introduira aussi la diffraction électronique en précession (PED) avec des DEDs, permettant une nanocristallographie quantitative d’une précision angulaire inégalée (0,03°–0,1°). L’amélioration de la Fonction de distribution des paires d'électrons (ePDF) étendra la gamme de vecteurs de diffusion mesurables (Q = 20–25 Å?¹), atteignant une résolution comparable aux synchrotrons pour les ces matériaux. Cela ouvrira la voie à l’étude de l’ordre atomique à courte portée dans des matériaux jusque-là inaccessibles en EM. Afin de réduire encore la dose d’électrons, FLASH développera des pipelines d’analyse de données optimisés pour des ensembles à faible comptage, garantissant une analyse précise à des doses minimales. Les procédures techniques seront validées puis appliquées à divers nanomatériaux sensibles, tels que des nanoparticules bimétalliques, des films polymères dopés et des matériaux extraterrestres. Ces avancées sont particulièrement pertinentes dans le contexte du European Green Deal, où la conception améliorée des matériaux est essentielle pour la conversion durable de l’énergie, le développement de dispositifs électroniques plus performants et des procédés chimiques respectueux de l’environnement. Au-delà des avancées scientifiques, FLASH contribuera au développement d’outils logiciels open source pour le traitement des données, garantissant une large accessibilité et reproductibilité des méthodologies. En rendant publics les données expérimentales et métadonnées sous licences ouvertes, FLASH favorisera la découverte de matériaux assistée par apprentissage automatique, fournissant des références de haute qualité pour la validation des potentiels interatomiques et l’entraînement de modèles d’intelligence artificielle. Cette approche de science ouverte accélérera le développement de nouveaux matériaux et inspirera des initiatives similaires au sein de la communauté scientifique. Cette proposition est soumise dans le cadre de l’accord de collaboration internationale entre l’ANR et la FAPESP (Brésil), avec un co-coordinateur à l’Université d’État de Campinas. Un aspect clé du projet est la formation des jeunes chercheurs : les étudiants recrutés seront co-encadrés par des chercheurs français et brésiliens et passeront un temps significatif dans les laboratoires partenaires. Les résultats du projet seront diffusés via des publications à fort impact et des conférences internationales, garantissant une visibilité mondiale et favorisant la collaboration. En combinant innovation instrumentale, découverte de matériaux basée sur les données et collaboration internationale, FLASH établira de nouveaux standards en EM, faisant progresser la recherche fondamentale et les applications industrielles.

Les cellules interagissent avec leur environnement via les nanoplateformes d’autoassemblage appelées adhésions focales (AF). Les AF permettent aux cellules d’ancrer et se connecter au cytosquelette. Dans le cancer, les mécanismes d'adhésion sont altérés pour permettre aux cellules de réorganiser leurs AF afin d'adapter la vitesse de migration. Une meilleure compréhension de la mécanodétection permettrait de mieux lutter contre la maladie. Il est donc nécessaire de développer des outils sensibles pour résoudre les forces à l’échelle de la molécule unique. Je propose ici une stratégie alternative et innovante pour mesurer ces forces au sein des AF. Dans cette étude, nous nous intéressons à la taline, protéine mécanosensible, capable de détecter les contraintes mécaniques exercées par le cytosquelette. Cette protéine a été choisie en raison de sa structure complexe (13 domaines mécanosensibles), qui rend difficile la résolution de son mécanisme de mécanodétection à l'aide de techniques existantes. Deux questions restent sans réponse : 1) les forces nécessaires au dépliage des protéines, mesurées par AFM ou pinces magnétiques, sont-elles des forces mécaniques agissant dans les cellules ? et 2) quelle est la séquence exacte du dépliage de la taline dans les cellules ? Pour y répondre, nous développerons des nanocapteurs (NC), basés sur FRET (Förster Resonance Energy Transfer), et dirigés contre deux régions de la taline. Chaque NC se compose d'une paire d'émetteurs fluorescents : Quantum Dot donneur et colorant accepteur, et d'un module élastique d'ADN qui les relie. Ces modules permettent de contrôler une large gamme de forces allant de 1 à quelques dizaines de pN. Pour résoudre le problème du dépliage séquentiel de la taline, les NCs seront multiplexés à l’aide de l’imagerie FRET à l’échelle de molécule unique. Cette nouvelle génération de NCs peut aider à résoudre les forces à l’échelle moléculaire et développer de méthodes innovantes de lutte contre le cancer.

La microscopie à feuille de lumière (LSFM) est particulièrement adaptée à l'imagerie de phénomènes dynamiques à l’échelle subcellulaire dans le vivant. Les progrès récents permettent d'obtenir une feuille de lumière fine sur un large champ d'observation. La résolution spatiale et le contraste y sont néanmoins dégradés en profondeur, du fait des aberrations optiques induites par les inhomogénéités d'indice des tissus. Nous avons récemment développé une approche d’optique adaptative (OA) innovante, basée sur un nouvel analyseur de front d’onde en source étendue, adapté aux contraintes d’usage en microscopie. Nous avons démontré son efficacité pour la mesure et la correction d’aberrations dans le cerveau de la drosophile et du poisson zèbre, à l’aide d’un système AO-LSFM. Cependant, l’imagerie du vivant par AO-LSFM, à haute résolution spatio-temporelle et en profondeur reste un défi. Au contraire des tissus fixés, les échantillons vivants sont dynamiques et nécessitent une haute vitesse d’imagerie et de mesure d’aberrations. Il est plus difficile d’y obtenir un marquage brillant, de densité contrôlée, et ils ne peuvent être clarifiés pour en réduire la diffusion. De plus, une mesure de front d’onde précise nécessite une feuille de lumière fine, proche de la profondeur de champ du microscope. Le projet Live-LSAO propose de développer un nouveau système AO-LSFM permettant d’adresser les problématiques précédentes et de fournir aux biologistes une solution d’imagerie plus performante que l’état de l’art : haute résolution 3D sur champ large, à grande profondeur dans le vivant, avec des cadences d’imagerie et d’OA compatibles avec des phénomènes dynamiques. Le système permettra une meilleure quantification à partir d’images acquises en profondeur, sur organoïdes et larves de poisson zèbre. De plus, un prototype compatible à un usage en plateforme d’imagerie sera développé, permettant d’élargir le champ des applications et de préparer le développement d’un futur produit.

L’objectif du projet BADASS est de pouvoir suivre les trajectoires de nanoparticules en mouvement dans des cellules in-vivo, et dans un régime temps réel de super-localisation. L’implémentation d’une boucle optimisée et rapide d’optique adaptative à un microscope de tracking à deux photons (déjà développé) est au coeur technique du projet. Le dispositif vise à mesurer en profondeur des positions de nanoparticules à mieux que 3 nanomètres de précision et sur des échelles de temps de l'ordre de la milliseconde, qui sont les échelles spatiotemporelles typiques de la dynamique des moteurs moléculaires individuels. Le système sera testé et amélioré en mesurant le transport intraneuronal dans des larves de poissons zèbres. Dans un second temps, les larves pourront être soumises à un stress oxydatif mimant des dysfonctions neuronales de maladie neurodénégérative afin de comparer des conditions biologiques différentes. En parallèle, une analyse fine des résultats par une approche bayésienne non supervisée permettra de remonter aux paramètres du transport intraneuronal et de comparer les conditions biologiques de manière rigoureuse.

Les détecteurs infrarouges (IR) qui couvrent la gamme 1-10 µm sont largement utilisés dans des applications telles que les équipements de vision nocturne, l'imagerie hyperspectrale, le suivi, la spectroscopie, les soins de santé, la météorologie et la climatologie. Cependant, la plupart des avancées dans ce domaine se sont principalement concentrées sur les dispositifs fonctionnant dans la gamme des IR courts (SWIR) (1-3 µm), en raison de la maturité et de la disponibilité commerciale de ces composants, grace au développement des télécoms terrestres. Malgré cela, les performances dans le SWIR se dégradent considérablement en cas de conditions météorologiques difficiles. Ce défi a suscité un intérêt croissant pour l'exploration de la bande IR moyenne (MWIR) (3-5 µm) et longue (LWIR)(8-14 µm), qui correspond à une fenêtre atmosphérique où la transmission optique en espace libre reste optimale, même dans des environnements à faible visibilité tels que le brouillard, la pluie et la nuit. Avec TAILOR2D, nous proposons de développer une nouvelle famille de capteurs IR à température ambiante basés sur une plateforme compatible CMOS de semi-conducteurs 2D TMD, pour lesquels une association versatile dans des hétérostructures pourrait permettre de moduler à volonté la bande interdite résultante. S’écartant de l'épitaxie traditionnelle des semi-conducteurs III-V et II-VI et des défis d'épitaxie associés, nous visons à développer une croissance d’hétérostructures semi-conductrices 2D en grande surface, rapide, sans épitaxie (car vdW) et hautement personnalisable, adaptée aux applications IR. En effet, en développant d’un nouvel outil Raman pour contrôler in situ la croissance des 2D TMD et en les combinant judicieusement, TAILOR2D vise à révéler le potentiel des 2D pour les détecteurs IR. Comme preuve de concept, sera visée la fabrication de dispositifs IR et évaluera leurs performances sur la fenêtre de transparence des applications de communication terre-espace, du SWIR de référence au MWIR/LWIR recherché.

Les dispositifs de détection par specklegramme exploitent la grande diversité modale de la lumière se propageant à travers des milieux complexes pour créer des capteurs robustes, faciles à fabriquer et hautement sensibles à un large éventail de paramètres. Cependant, le potentiel des techniques de façonnage de front d’onde pour améliorer la sensibilité, la précision et la polyvalence de ces dispositifs est resté largement inexploré. Cela s'explique en partie par le fait que les capteurs de specklegramme sont des dispositifs basés sur l'intensité, ce qui les rend robustes face au bruit environnemental, mais impose une relation quadratique entre le champ d'entrée et la distribution d'intensité mesurée en sortie. Cela empêche l'utilisation des méthodes matricielles standard pour déterminer le champ d'entrée et le schéma de détection de la lumière en sortie qui optimisent la sensibilité du dispositif à un paramètre donné. De même, bien que la matrice de transmission soit l'outil principal pour étudier les milieux complexes, elle ne peut pas être utilisée pour décrire la relation entre l'entrée et la sortie dans le cas des milieux dynamiques. Le projet TACOS vise à résoudre ces problèmes en développant tout d'abord un cadre basé sur les tenseurs qui incorpore la relation quadratique des dispositifs basés sur l'intensité pour décrire la propagation de la lumière à travers des milieux complexes statiques et dynamiques. Ce cadre sera ensuite utilisé avec des techniques de décomposition tensorielle afin de tirer parti du potentiel inexploité des techniques de façonnage de front d'onde pour optimiser les dispositifs de détection par specklegramme.

Les alcaloïdes indoliques monoterpéniques (AIM) sont des produits naturels actifs synthétisés par certaines plantes médicinales. Ils sont à ce titre utilisés dans notre pharmacopée (ex : vinblastine anticancéreuse) ou présentent des propriétés encore non exploités (ex : conophylline anti-Alzheimer). L’activité des AIM résulte de leur structure complexe et notamment de leur agencement en dimères comme pour la vinblastine et conophylline. Actuellement, la plupart des AIM sont encore extraits de ressources végétales mais le changement climatique commence à impacter leur taux de production causant parfois leur pénurie. Le développement de stratégies alternatives d’approvisionnement est donc primordial et à ce titre la création de cellules usines offre des opportunités concrètes de bioproduction d’AIM par ingénierie métabolique. Toutefois, cette approche nécessite l’élucidation préalable des voies de biosynthèse des AIM pour permettre le transfert des gènes les composant en levure. Alors que la compréhension du métabolisme des AIM a grandement progressé ces dernières années, leurs mécanismes de dimérisation restent grandement inconnus. Le projet MIADIM s’attachera donc à découvrir ces mécanismes chez Tabernaemontana divaricata, sélectionnée en raison de sa forte accumulation de dimères et de leur diversité, comparativement à Catharanthus roseus qui ne produit que des traces de vinblastine. En combinant des approches pointues d’analyses métaboliques spatiales, de séquençage génomique HiC, d’analyse transcriptomique sur cellule unique ou de chémobiologie, MIADIM développera le plus avancé des protocoles d’élucidation des mécanismes de dimérisation, transférable à d’autres espèces et produits naturels. En intégrant les gènes ainsi identifiés en levure via le système CRISPR/Cas9 et en optimisant le génie des procédés associé, MIADIM créera également des cellules usines productrices d’AIM dimères par synthèse de novo ou bioconversion ouvrant ainsi la voie à la sécurisation de leur approvisionnement.

L’augmentation des désastres environnementaux pousse la communauté scientifique à chercher rapidement des alternatives environnementalement et économiquement viables aux voies de production pétrosourcées conventionnelles. Dans ce contexte, la transition vers une production biosourcée des molécules plateformes est d’un intérêt particulier. Ces molécules entrent en effet en jeu dans la production d’une très grande quantité de produits de la vie courante. Cette transition se heurte cependant actuellement à de nombreux verrous techniques et scientifiques. L’acide 3-hydroxypropionique, isomère de position de l’acide lactique, fait partie de ces molécules d’intérêt. L’acide 3-hydroxyproipionique permet en effet la synthèse de nombreux produits essentiels, comme l’acide acrylique. Des efforts de recherche doivent donc être faits pour permettre la bioproduction de cet acide. La production biosourcée d’acides organiques nécessite souvent de coupler un procédé d’extraction au procédé de bioproduction. Ce couplage se nomme ISPR (In-Stream ou In-Situ Product Recovery), et permet de limiter l’accumulation d’acide dans le milieu de bioconversion. Cela permet ainsi d’éviter une inhibition de la production par le produit lui-même. Quelques études ont démontré le potentiel de production de l’acide 3-hydroxypropionique par voie biosourcée. Cependant, sa bioproduction ISPR avec des dispositifs d’extraction conventionnels (extraction liquide-liquide réactive en contacteur membranaire) rencontre des limitations liées aux vitesses d’extraction dans le procédé de séparation faibles au regard des vitesses de production dans le fermenteur. Cette barrière physique limite les rendements obtenus, et donc les possibilités de scale-up de ce bioprocédé. L’objectif d’IMPRINTS est d’utiliser la fluidique à échelle réduite (milli et microfluidique) pour adresser deux limitations actuellement rencontrées dans la bioproduction d’acide organique, par l’étude de l’acide 3-hydroxypropionique. La première est le manque de connaissances fondamentales lié au transfert de matière lors de l’extraction réactive liquide-liquide de l’acide d’intérêt d’un moût de fermentation. Par nature, le moût de fermentation est en effet un milieu multiconstituants, pouvant avoir un impact sur le transfert de matière. La microfluidique sera ici utilisée comme un outil rapide et fiable d’acquisition de données pour élucider et quantifier les mécanismes de transfert de matière avec réaction en milieu multiconstituants. L’utilisation de la microfluidique permet notamment un contrôle parfait de l’hydrodynamique et de l’aire interfaciale d’échange entre la solution aqueuse et la solution organique extractante. Ces résultats seront essentiels pour développer un modèle dynamique du procédé intégré prenant en compte l’impact de la composition du moût de fermentation. Le second problème est lié aux performances d’extraction insuffisantes du procédé de séparation lors du couplage. Un dispositif triphasique millifluidique, combinant extraction continue d’acide et récupération, sera développé pour pallier ce problème. Le principe d’extraction repose sur l’exploitation de l’écoulement multiphasique de Taylor entre gouttelettes de phase aqueuse dispersées dans la phase organique réactive (aussi appelée membrane liquide). Cet écoulement est connu pour grandement intensifier le transfert de matière par la génération de vortex de recirculation intra et inter-gouttelettes associés à un fort ratio surface/volume. Le développement de ce procédé se fera en parallèle d’une analyse dimensionnelle rigoureuse, offrant tous les outils pour le changement d’échelle. Ce procédé d’extraction intensifié sera finalement couplé à un bioréacteur afin de valider son efficacité en conditions réelles de production. Un modèle mécanistique dynamique de bioconversion-extraction sera ainsi développé, permettant le contrôle, l’optimisation et le scale-up du procédé couplé bioconversion-extraction.

Chez les Eucaryotes, les protéines sécrétées qui transitent dans le reticulum endoplasmique (RE) puis dans l’appareil de Golgi (AG) subissent de nombreuses modifications post-traductionnelles dont la N-glycosylation, qui consiste en l’attachement d’un oligosaccharide sur un résidu d’asparagine (N) d’une protéine. La glycosylation finale d’une protéine secrétée résulte ainsi d’une combinaison d’évènements très régulés au cours de son transit RE-AG jusque dans le milieu extracellulaire, et de la distribution des glycoenzymes et de la disponibilité en nucléotides-sucres. Bien que ce processus soit très étudié chez les mammifères ou les plantes, peu d’information est disponible chez les microalgues. Nos précédents résultats ont démontré que la biosynthèse des N-glycoprotéines chez la microalgue verte Chlamydomonas reinhardtii diffère de la voie décrite chez les mammifères. Pour utiliser cette microalgue modèle comme usine cellulaire alternative pour la production de glycoprotéines recombinantes, telles que des glycoprotéines à intérêt thérapeutique, il est nécessaire de modifier sa voie de N-glycosylation en exprimant des glycoenzymes dans des compartiments spécifiques du système endomembranaire. Cet objectif requiert tout d’abord de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui contrôlent l’adressage et ainsi la localisation subcellulaire des glycoenzymes dans le système de secrétion. Nous nous focaliserons successivement sur (i) l’imagerie ultrastructurale du système endomembranaire des microalgues, et (ii) sur les mécanismes d’adressage des glycoenzymes endomembranaires. Les résultats conduiront à l’identification de séquences d’adressage fonctionnelles qui seront utilisées comme outils pour exprimer des enzymes dans des compartiments spécifiques de l’AG pour modifier la voie de N-glycosylation (iii).

Les maladies cardiovasculaires sont des maladies non transmissibles considérées aujourd’hui comme la cause de décès la plus importante dans le monde. L’hypertension, reconnue comme l’une des causes majeures de nombreuses maladies cardiovasculaires, est fortement liée au système Renin-Angiotensine (RAS) impliquant un octapeptide, l’angiotensine II. Ce dernier exerce son activité au niveau de récepteurs liés aux protéines G, en particulier le récepteur AT1 de manière non sélective entrainant des effets néfastes via le recrutement de la protéine Gq. Cependant, certains analogues, appelés ligands biaisés, sont capables de d’entrainer sélectivement un effet biologique, notamment positif par l’action de la beta-arrestine. Des études récentes ont permis de mieux comprendre l’implication structurale de l’interaction entre ligands biaisés et le récepteur AT1. Notamment, l’insertion de la partie C-terminale du peptide dans une poche hydrophobe ainsi que sa taille et sa flexibilité semblent être des éléments cruciaux pour atteindre une activité biaisée. Les groupements fluoroalkyles, de par leur effet stéréo-électronique, peuvent avoir un impact important sur la structure et les propriétés physicochimiques de peptides. Le but du projet FALCon est ainsi d’incorporer des acides aminés tri- et difluorométhylés dans des analogues de l’Angiotensine II afin d’obtenir des ligands biaisés vers la beta-arrestine tout en étant plus stables, plus efficaces et pouvant servir de sonde RMN.

Les peptides antimicrobiens constituent un élément important de la première ligne de défense de la plupart des organismes vivants contre les bactéries qui les colonisent et sont actuellement considérés comme des thérapies alternatives prometteuses pour lutter contre les agents pathogènes, en particulier avec l'augmentation exponentielle de la résistance aux antibiotiques. Une classe importante de peptides antimicrobiens cible les précurseurs de la biosynthèse de la paroi cellulaire, et l'un des très rares mécanismes de résistance existant chez les bactéries implique des transporteurs de type BceAB appartenant à la superfamille ABC (“ATP-Binding Cassette”). Ces transporteurs ont la particularité de coopèrer avec des systèmes de régulation à deux composants (TCS) pour détecter la présence de peptides antimicrobiens et ensuite activer l'expression des gènes transporteurs pour induire une résistance. Nous avons récemment identifié un système de résistance BceAB chez le pathogène humain Streptococcus pneumoniae, et nous avons démontré que l’expression du transporteur est sous la stricte régulation de TCS01, l’un des treize TCS présents chez la bactérie. De manière intéressante, des travaux pionniers ont mis en évidence que la perturbation des gènes tcs01 entraîne une atténuation spectaculaire de la virulence dans un modèle murin. Dans ce projet, nous chercherons à déterminer comment le système BceAB/TCS01 contribue à la pathogénicité globale de Streptococcus pneumoniae, notamment en établissant s'il confère une résistance aux peptides antimicrobiens synthétisés par l'hôte humain, et en déterminant si l'induction du système de résistance est concomitante à la synthèse d'une toxine ciblant les cellules humaines. Enfin, nous démontrerons biochimiquement que BceAB utilise un mécanisme de mécanotransmission pour conférer une résistance aux peptides antimicrobiens, probablement par “protection de la cible”.

Contexte scientifique La fibrose hépatique est une cicatrisation anormale du foie où le tissu sain est remplacé par une matrice extracellulaire (MEC) rigide et dysfonctionnelle. Elle résulte de lésions chroniques, activant les myofibroblastes, principaux agents de la fibrose, accompagnée d'une réaction immunitaire inadaptée. Elle cause environ 500 000 décès par an, et peut évoluer vers d'autres maladies chroniques du foie jusqu’au cancer. La restauration de l'homéostasie du foie fibrotique est un besoin médical majeur non satisfait à l’heure actuelle. Description du projet Le plasma froid atmosphérique (PFA), un gaz faiblement ionisé, est une stratégie thérapeutique innovante. Nous émettons l'hypothèse que le PFA peut restaurer l'homéostasie tissulaire du foie fibreux, en modulant les myofibroblastes et les macrophages, via la production d'espèces réactives de l'oxygène et de l'azote (RONS). En effet, le FPA en provoquant des modifications post-traductionnelles (MPTs) des protéines de la MEC, pourrait moduler la chimiotaxie et les réponses immunitaires et cellulaires. Un consortium international a été créé, rassemblant quatre équipes : Eq1 (T. Dufour, physique des plasmas), Eq2 (L. Fouassier, biologie du foie), Eq3 (L. Aoudjehane, modèles 3D du foie) et Eq4 (K. Wende, Allemagne, chimie redox et protéomique). Les objectifs sont de : - Développer un jet de plasma pour traiter in situ le foie pathologique, et analyser les propriétés physico-chimiques du plasma ; - Étudier les processus physiopathologiques induits par les RONS dans des modèles de fibrose hépatique, avec des approches de biologie moléculaire et cellulaire ; - Analyser les MPTs des protéines soumises au traitement par PFA avec des techniques avancées de spectrométrie de masse. Impact et avantages Ce projet pourrait améliorer la compréhension du remodelage tissulaire induit par les PFA et ouvrir la voie à de nouvelles thérapies pour la fibrose hépatique.

Le tissu adipeux blanc (TAB) est le principal site de stockage et de libération des graisses. Un déséquilibre de ce processus conduit à l'obésité et aux pathologies associées, notamment le diabète de type 2 (DT2) et les maladies cardiovasculaires. Sous l'effet d'un apport calorique accru, le TAB se développe par hypertrophie des adipocytes préexistants, et hyperplasie impliquant le recrutement et la différenciation de préadipocytes (adipogenèse) en adipocytes matures contenant des gouttelettes lipidiques (GL). L'équilibre entre hypertrophie et hyperplasie des adipocytes au cours de l'obésité influence les complications associées, y compris le DT2. Ainsi, la découverte de facteurs favorisant l'expansion du TAB par adipogenèse a été proposée comme une stratégie thérapeutique pour limiter les conséquences de l'obésité. Parmi les régulateurs de l'adipogenèse, des études récentes soutiennent un rôle des céramides (CER). Nous avons constaté que les CER augmentent précocement laissant place à leurs dérivés sphingomyélines (SM) en fin d’adipogenèse. La synthèse de SM à partir de CER nécessite le transporteur de CER (CERT), qui forme des sites de contact membranaire (MCS) entre le réticulum endoplasmique et le Golgi. Nous avons montré que l'inhibition pharmacologique de CERT limite la conversion de CER en SM et inhibe l'adipogenèse en réduisant la biogenèse des GL, et que CERT est colocalisée avec des GL. Sur la base de la littérature et de nos données, notre projet vise à déterminer le rôle de CERT dans l'adipogenèse et en particulier dans la biogenèse des GL. Notre projet abordera 3 objectifs : 1/ étudier le rôle de CERT dans le remodelage des SM associé à l'adipogenèse ; 2/ visualiser des sites de contact membranaires où CERT fonctionne pendant l'adipogenèse ; et 3/ identifier des protéines ciblées par SM pendant l'adipogenèse. L'ensemble de ce projet devrait révéler les mécanismes médiés par CERT pour contrôler l'adipogenèse et la biogenèse des GL.

L'ataxie de Friedreich (AF) est une maladie neurodégénérative et cardiaque pour laquelle il n’existe aucun traitement efficace. Elle est causée par un défaut d’expression de la frataxine (FXN), une protéine mitochondriale impliquée dans la biosynthèse des clusters fer-soufre (Fe-S), des cofacteurs protéiques assurant une multitude de fonctions biologiques essentielles. Ils sont synthétisés par la machinerie ISC (Iron Sulfur Cluster) mitochondriale dans laquelle FXN fonctionne comme un activateur cinétique de l'apport en soufre en accélérant le transfert de persulfure (Cys-SSH) entre la cystéine désulfurase NFS1 et la protéine d'échafaudage des clusters ISCU2. Ce persulfure est ensuite clivé en sulfure par la ferredoxine-2 (FDX2). En étudiant la machinerie ISC reconstituée in vitro, nous avons constaté qu'un excès de FXN ou de FDX2 par rapport à NFS1 et ISCU2 ralentit la synthèse des clusters Fe-S, suggérant l’existence d’une régulation mutuelle. Les données structurales disponibles suggèrent que FDX2 et FXN sont en compétition l’une avec l’autre pour la fixation au complexe NFS1-ISCU2. Nous avons également mis en évidence un effet répresseur direct de FDX2 par un mécanisme inconnu. Dans un modèle drosophile de l’AF déficient en FXN, nous avons observé que FDX2 est surexprimé et que son inactivation partielle par ARN interférence améliore la survie. Cela suggère que diminuer le niveau d’expression de FDX2 in vivo diminue ses effets répresseurs et améliore la biosynthèse des clusters Fe-S. FDX2 pourrait donc constituer une nouvelle cible thérapeutique pour l’AF. Le projet FER-FA a pour objectif d'évaluer ces hypothèses en visant à: 1) Elucider le mécanisme de régulation réciproque par FXN et FDX2 et de répression directe par FDX2 par reconstitution in vitro, tests biochimiques de synthèse de clusters Fe-S et de formation, transfert et réduction de persulfures, ainsi que par l’étude des interactions protéine-protéine par FIDA, ITC et BLI. 2) Réaliser une étude par mutagénèse dirigée des zones d’interactions entre FDX2, FXN et NFS1 afin d’établir les bases structurales des processus de compétition et de répression directe par FDX2. 3) Caractériser les effets protecteurs de l'inactivation de FDX2 in vivo chez la drosophile, notamment en testant l’effet des mutations qui seront identifiées dans l’axe 2 4) Elucider les mécanismes de régulation transcriptionnelle de FDX2, en identifiant les signaux et les régulateurs transcriptionnels et/ou post-transcriptionnels impliqués. 5) Développer des peptides et des mini-protéines artificielles pour moduler l’interaction entre FDX2 et NFS1 afin d’améliorer la synthèse de clusters Fe-S. Ces molécules interférentes agiront soit comme compétiteurs de NFS1 soit comme perturbateur de l’interaction FDX2-NFS1. L’activité de ces biomolécules interférentes sera caractérisée in vitro. Les plus pertinentes seront évaluées dans les modèles drosophile in vivo. Le projet FER-FA sera conduit par deux équipes complémentaires collaborant depuis plusieurs années: une équipe de biochimiste et de biophysiciens (Paris-Saclay) spécialisée dans l’étude des mécanismes de biosynthèse des clusters Fe-S et une équipe de biologistes cellulaires, généticiens et physiologistes (Paris-Cité) spécialisée dans la construction de modèles drosophile pour l’étude de l’AF. Ce projet va mettre en lumière les mécanismes de régulation de la biosynthèse des clusters Fe-S qui sont encore très mal compris aujourd’hui, et va permettre d’évaluer la pertinence d’un nouvel axe thérapeutique pour l’AF ciblant FDX2, notamment avec des biomolécules interférentes.

La combinaison des techniques d’imagerie optique associée à la chirurgie est une voie prometteuse car elle permet de guider le geste du chirurgien. La chirurgie guidée par fluorescence (FGS) offre ainsi une vision plus précise de la cible. Cette approche passe par l’élaboration d’outils spécifiques. Dans ce contexte, nous nous proposons de développer des sondes fluorogéniques à absorption mono- et bi-photonique (1PA et 2PA). Ainsi, l’utilisation de sondes émettant dans le proche infra-rouge (NIR) et/ou excitables à deux photons nous permettra de concevoir des outils d’imagerie utilisables in vivo en s’affranchissant des problèmes d’autofluorescence et de photodommage. L’utilisation de sondes 2PA activables représente le cœur du projet I-SEE-U en proposant des outils innovant répondant aux besoins d’une FGS toujours plus précise. Ainsi, ces sondes seront pensées pour répondre à un stimulus biologique marqueur d’une pathologie. Les sondes développées seront ainsi sensibles à une surexpression d’enzymes. Ces sondes seront modifiées structurellement afin de les fusionner à des systèmes permettant d’apporter le caractère OFF-ON de ces sondes et/ou modifiant leurs propriétés physico-chimiques. Le projet I-SEE-U sera mené en 4 étapes interconnectées. Tout d’abord, une part importante de ce projet sera consacré à une méthodologie de synthèse organique sera réalisée pour donner une librairie de molécules basée sur une stratégie de rigidification prometteuse (WP1) qui fera l’objet d’une étude photophysique systématique (WP2) nous permettant d’optimiser la relation structures/propriétés photophysique. Enfin une fois, les candidats les plus prometteurs sélectionnés, ces derniers feront l’objet d’études in cellulo et in vivo poussées. Ainsi, à travers ces 4 étapes le but du projet I-SEE-U est de développer des sondes fluorogéniques performantes en accord avec les technologies actuelles (1PA) et futur (2PA) utilisé pour la FGS.

La résistance antimicrobienne représente une menace pour la santé publique, rendant nécessaire la découverte de nouveaux antimicrobiens. Les produits naturels constituent des réservoirs importants pour de telles molécules. Parmi eux, les 2,5-diketopipérazines (DKP) se démarquent par leurs activités biologiques remarquables. La biosynthèse des DKP implique le plus souvent l'action d'une enzyme coeur appelée synthase de cyclodipeptide (CDPS) formant un cyclodipeptide ; elle est associée à une ou plusieurs enzymes de modification qui introduisent des modifications chimiques, conduisant à des DKP plus complexes. La diversité des DKP obtenues est assez appréciable mais limitée, car les cyclodipeptides initiaux sont généralement composés d'acides aminés aromatiques et hydrophobes. Récemment, de nouvelles enzymes coeur, appelées RCDPS, ont été identifiées, et elles n’ont aucune homologie de séquences avec les CDPS. De manière remarquable, elles utilisent des aminoacyl-ARNt comme substrats pour synthétiser des cyclodipeptides contenant de l'arginine. Le projet BioSyn vise à étudier ces RCDPS, ouvrant un nouvel objectif pour la synthèse biologique d’une diversité de DKP contenant de l'arginine et, plus largement, de DKP contenant des acides aminés chargés et d'autres acides aminés hydrophiles. L'objectif est d'établir le répertoire naturel des cyclodipeptides produits par ces enzymes, de déchiffrer la base moléculaire de leur spécificité de substrats pour finalement réaliser de l'ingénierie enzymatique et métabolique conduisant à une diversité de DKP non naturelles contenant des acides aminés chargés. Le projet sera mené par trois partenaires ayant des domaines disciplinaires différents, leur permettant de combiner un éventail de méthodes en biologie (biologie moléculaire, biochimie, biophysique et biologie structurale) et en chimie (chimie synthétique et analytique) pour atteindre leurs objectifs.

Dans le monde vivant, les génomes de bactériophages présentent la plus grande diversité chimique de nucléobases non-canoniques. Certains virus à ADN infectant des hôtes tels que les protéobactéries, les cyanobactéries et les les actinobactéries présentent une substitution totale de l'adénine par l'aminoadénine (Z), formant ainsi trois liaisons hydrogène dans les paires Z:T et violant les règles de Watson-Crick. La voie de biosynthèse de l’amino-désoxyadenosine triphosphate (dZTP) a été élucidée pour deux bactériophages contenant des génomes ZTGC et nous avons montré que les ADN polymérases de ces phages discriminent en faveur de l'incorporation de l’aminoadénine et à l'encontre de l'adénine canonique. Ces bactériophages codent également pour des enzymes de modification du métabolisme des nucléotides qui semblent favoriser la synthèse de leurs génomes ZTGC. Le premier objectif de ce projet ANR est de rechercher de nouveaux génomes de bactériophages possédant du ZTGC dans les banques de données génomiques afin d’étudier leur distribution dans l’environnement. Le second objectif est de caractériser fonctionnellement de nouvelles enzymes de phages impliquées dans la propagation des génomes ZTGC. Le dernier volet est l’étude cristallographique des protéines présentant de nouvelles activités enzymatiques ou de nouvelles spécificités de substrat. Ce projet qui a déjà permis de caractériser des activités enzymatiques inédites permettra d'accroître notre compréhension de l'évolution et de l'écologie des phages à ADN modifié. La découverte de nouvelles activités enzymatiques pourra servir à la manipulation des acides nucléiques pour des applications biotechnologiques.

Le système ubiquitine est un réseau moléculaire essentiel qui contrôle de nombreuses protéines dans nos cellules. Il fonctionne en attachant une petite protéine appelée ubiquitine à d'autres protéines, soit pour ajuster leur activité, soit pour les marquer en vue de leur dégradation. Ce système joue un rôle clé dans diverses maladies, notamment le cancer, les troubles neurodégénératifs et les infections. Les ligases Cullin RING (CRLs) sont des composants importants du système ubiquitine que l'on trouve chez des organismes allant de la levure aux humains. Elles sont constituées de plusieurs sous-unités interchangeables qui leur permettent de reconnaître et d’agir sur des protéines spécifiques. Malgré deux décennies de recherches, nous ne comprenons pas encore pleinement les différentes façons dont elles fonctionnent ni toutes les protéines cellulaires qu'elles ciblent. Notre recherche vise à mieux comprendre le fonctionnement des CRLs en cartographiant le réseau des protéines avec lesquelles elles interagissent Nous utiliserons la levure de boulanger comme organisme modèle et une technique de pointe appelée NanoBiT, dont nous avons démontré l’efficacité pour identifier les partenaires d'interaction des CRL. Nous nous concentrerons notamment sur des partenaires d'interaction nouvellement découverts d’un complexe CRL particulier qui joue un rôle clé dans la régulation du métabolisme du soufre. De plus, nous prévoyons d'utiliser la technique NanoBiT pour créer un catalogue complet des partenaires d'interaction des CRLs.

Les athlètes sont confrontés à un stress physique et mental important lors des entraînements et des compétitions, ce qui menace à la fois leurs performances et leur santé à long terme. Cette problématique a motivé le développement d'interfaces homme-machine pour la gestion du stress basées sur des dispositifs de bio- et neurofeedback. Cependant, ces stratégies demeurent sous-utilisées en raison de l'absence de mesures objectives et fiables du stress. Cette tâche s'avère particulièrement complexe en raison de la nature physiologique intrinsèquement complexe et hautement individuelle du phénomène de stress. L'absence d'intégration de mesures diverses, combinées ou multimodales, limite la capacité à évaluer de manière précise et significative les états de stress vécus par les athlètes. L’intégration de telles mesures permettrait une quantification, une caractérisation et une classification plus fines de ces états. La solution proposée rassemble des éléments qui pourraient enfin offrir un outil de suivi tant attendu à un grand nombre d’athlètes à travers le monde. Ce projet de recherche multidisciplinaire vise à développer des indicateurs de stress robustes en concevant une approche multimodale fondée sur des signaux neuro-psycho-physiologiques synchronisés. L'enregistrement simultané de l’activité corticale et cardiovasculaire est réalisé, incluant l'électroencéphalogramme (EEG), la spectroscopie fonctionnelle proche infrarouge (fNIRS), l’électrocardiogramme (ECG), la pression artérielle continue (BP) et la photopléthysmographie (PPG), en réponse à des stresseurs cognitifs et physiques. Ces signaux, combinés à des indicateurs de stress perçu, sont exploités à l’aide de modèles mathématiques d’interaction cerveau-cœur, de méthodes avancées de traitement du signal et d’algorithmes d’apprentissage complémentaires permettant d’extraire des motifs pertinents et des indicateurs de stress. Un protocole expérimental adapté à la collecte de données est mis en place autour de deux expérimentations. La première sera réalisée en laboratoire et consistera à enregistrer l’EEG, la fNIRS, l’ECG, la BP, la PPG, ainsi que des mesures de stress perçu chez des sujets sains exposés à divers stresseurs cognitifs et physiques. La seconde expérimentation sera menée auprès d’athlètes durant un programme de surcharge d’entraînement de deux semaines et en période de pré-compétition.

Ce projet vise à développer une méthode prédictive pour comprendre et quantifier l’évolvabilité des protéines — c’est-à-dire leur capacité à acquérir de nouvelles fonctions par mutation et sélection. Bien que les récents progrès en matière de modèles probabilistes génératifs, comme l’analyse des couplages directs (DCA), les machines de Boltzmann restreintes (RBM) et les modèles de langage protéique (pLM), aient considérablement amélioré la prédiction des structures protéiques et des paysages mutationnels, ces outils restent limités dans leur capacité à anticiper les innovations évolutives. Notre objectif est de dépasser la simple prédiction des effets mutationnels pour atteindre une compréhension mécanistique des facteurs qui rendent certaines séquences protéiques plus évolutives que d’autres. Pour y parvenir, le projet combine modélisation computationnelle et validation expérimentale à grande échelle. En analysant des alignements multiples de séquences (MSA) et en extrayant des signatures statistiques contextuelles au sein de familles de protéines, nous développerons des métriques robustes et basées sur les séquences pour estimer la robustesse mutationnelle et l’évolvabilité fonctionnelle. Ces prédicteurs seront comparés à des données expérimentales issues de deux systèmes enzymatiques : les kinases ROK et les bêta-lactamases. Ces enzymes offrent des modèles complémentaires — les kinases ROK, d’intérêt industriel, présentent une activité promiscue vis-à-vis des substrats, tandis que les bêta-lactamases jouent un rôle clé dans la résistance aux antibiotiques, enjeu majeur de santé publique. Le projet s’articule autour de trois tâches principales : La tâche 1 est consacrée à la prédiction de la robustesse mutationnelle — la capacité d’une protéine à maintenir sa fonction malgré des modifications de séquence. Nous construirons et comparerons des modèles basés sur la DCA, les RBM et les pLMs pour en extraire des mesures entropiques traduisant la tolérance contextuelle aux mutations. Ces prédictions seront validées expérimentalement via des analyses de mutations profondes (DMS), incluant des mutations simples et doubles, afin de cartographier empiriquement les paysages de fitness de plusieurs protéines homologues. La tâche 2 cible la prédiction de la promiscuité fonctionnelle et de l’évolvabilité. Des modèles à variables latentes seront entraînés pour identifier les signatures de séquence associées à la spécificité ou à la multi-spécificité. Ces prédictions seront testées par des cycles itératifs de mutagenèse génomique et de sélection relâchée, afin de générer et suivre des populations enzymatiques divergentes. La capacité de ces séquences à évoluer vers de nouveaux substrats servira d’indicateur empirique de l’évolvabilité. La tâche 3 explorera les trajectoires évolutives en simulant des chemins mutationnels plausibles entre des variantes protéiques présentant des différences en robustesse ou en spécificité. Ces trajectoires in silico seront confrontées aux résultats expérimentaux des essais de diversification. Certains intermédiaires seront synthétisés et testés afin d’évaluer la pertinence des modèles. L’approche interdisciplinaire du projet établit un pont entre physique statistique, apprentissage automatique et biologie moléculaire, en s’appuyant à la fois sur l’innovation théorique et les avancées technologiques en mutagenèse, séquençage et criblage fonctionnel à haut débit. En combinant modélisation prédictive et validation ciblée, nous chercherons à révéler les déterminants de séquence de l’évolvabilité des protéines, à guider des stratégies de bio-ingénierie, et à fournir de nouveaux outils pour anticiper et contrer la résistance aux antibiotiques. In fine, le cadre développé offrira une stratégie généralisable pour quantifier l’évolvabilité dans diverses familles protéiques, avec des applications allant de la biologie évolutive fondamentale à la biologie synthétique et à l’innovation biomédicale.

Les séquences biologiques (ADN, ARN, protéines) sont des chaînes d'acides aminés ou de nucléotides. Un principe clé en biologie est que la séquence détermine la fonction d'une molécule dans l'organisme. Cependant, cette relation est complexe et dépend du contexte. Comprendre comment des fonctions diverses sont encodées dans ces séquences est une question fondamentale en biologie. La conception de séquences peut être vue comme un problème inverse : étant donné une fonction phénotypique souhaitée, quelles séquences peuvent l'accomplir ? En raison de la complexité de la relation entre séquence et fonction, concevoir des séquences biologiques pour des fonctions spécifiques est un défi, avec de nombreuses applications en santé, industrie, et au-delà. Au cours de l'évolution, la variation des séquences est limitée par la conservation des fonctions. Aujourd'hui, des ensembles de données massifs peuvent être collectés via des expériences à haut débit, riches en signaux évolutifs qui peuvent éclairer la correspondence séquence-fonction. Des modèles d'apprentissage automatique appris sur ces données peuvent prédire les fonctions et générer de nouvelles séquences. Dans ce projet, nous allons développer des modèles génératifs qui encodent des séquences dans des espaces de représentation fonctionnellement interprétables. En appliquant des contraintes appropriées lors de l'apprentissage, nous nous assurerons que les propriétés fonctionnelles d'intérêt correspondent à des coordonnées démêlées de l'espace de représentation. Ces coordonnées pourront ensuite être manipulées indépendamment pour concevoir des séquences dotées de propriétés spécifiques. Pour cela, nous développerons des méthodes d'apprentissage automatique nouvelles, étudierons les limites fondamentales de l'apprentissage de la représentation en utilisant des approches de physique statistique appliquées aux réseaux neuronaux, et travaillerons avec des collaborateurs expérimentaux pour valider les séquences conçues.

Des modifications synaptiques en fonction du développement et de l'activité sont considérées être à la base de l'apprentissage et de la mémoire. Or, les synapses sont des structures microscopiques qui ne contiennent souvent que des dizaines ou des centaines de récepteurs de neurotransmetteurs responsables de la transmission synaptique, et qui sont donc exposées à des fluctuations moléculaires. Comment les synapses peuvent-elles résister à des modifications accidentelles tout en restant sensibles à l'activité neuronale qui entraîne des changements plastiques ? Pour y répondre, il est nécessaire de comprendre les mécanismes biophysiques qui régissent l'accumulation des récepteurs de neurotransmetteurs dans les domaines synaptiques et contrôlent leur taille. Nous nous concentrons ici sur les domaines postsynaptiques inhibiteurs (iPSD), dont la composition moléculaire et la morphologie sont moins complexes que celles des synapses excitatrices, mais qui partagent de nombreux principes d'organisation. Les iPSD glycinergiques de la moelle épinière et du tronc cérébral sont constitués de récepteurs de la glycine (GlyR) qui sont concentrés à la synapse par des interactions avec la géphyrine, la principale protéine d'échafaudage des synapses inhibitrices. Dans le cortex, la transmission inhibitrice repose principalement sur les synapses GABAergiques, qui jouent un rôle important dans le stockage de l'information. Plusieurs neuropathologies ont été liées à un dysfonctionnement de la transmission synaptique GABA- et glycinergique. Des questions restent ouvertes sur les mécanismes biophysiques qui régissent quantitativement la dynamique de la taille des synapses inhibitrices : (1) Comment la taille des synapses et leur stabilité face aux perturbations sont-elles maintenues et quels sont les paramètres biophysiques pertinents ? (2) Quels mécanismes régulent l'organisation spatiale des récepteurs synaptiques et extrasynaptiques, et quelles sont les implications pour le « cross-talk » entre synapses voisines ? (3) Quelles sont les « leviers » biophysiques qui permettent des modifications plastiques des synapses, et comment sont-ils liés aux voies connues de la plasticité inhibitrice ? Nous aborderons ces questions en combinant la modélisation biophysique détaillée des iPSD et l'imagerie quantitative et dynamique des GlyRs, des GABAARs et de la géphyrine des synapses inhibitrices dans des cultures de moelle épinière et d'hippocampe. Le projet sera structuré en trois parties : (i) Conception du modèle, basé sur des particules, de la dynamique combinée des récepteurs et des protéines d'échafaudage à la membrane postsynaptique et extrasynaptique, (ii) Des expériences d'imagerie pour quantifier la diffusion, l’agrégation et la cinétique d'échange des récepteurs et de la géphyrine en utilisant la microscopie conventionnelle (FRAP) et la microscopie de localisation à molécule unique (SMLM), et (iii) L'application des prédictions du modèle de la composition et de la dynamique perturbées de l'iPSD dans des conditions pharmacologiques et pathologiques. Pour ce faire, nous testerons les effets des stéroïdes neuroactifs utilisés cliniquement pour le traitement des troubles de l'humeur, ainsi que les auto-anticorps du récepteur GABAA qui déclenchent des phénotypes neuropsychiatriques chez les patients. Notre approche interdisciplinaire nous permettra de concevoir des expériences ciblées basées sur les prédictions du modèle et de fonder notre modélisation sur des données expérimentales. Un modèle quantitatif des iPSD qui tient compte de la dynamique spatio-temporelle couplée des différents sous-types de récepteurs et de la géphyrine nous permettra de développer une compréhension mécaniste des fluctuations du nombre de protéines synaptiques, de leur organisation spatiale subsynaptique, ainsi que des effets des formes physiologiques et pathologique de la plasticité synaptique.

Le projet PanGAIMiX, dédié à la microbiologie computationnelle, s'articule autour de quatre axes de recherche innovants. PanGAIMiX visera tout d’abord à développer des modèles avancés pour les graphes de pangénomes, permettant d'étendre les comparaisons de génomes du niveau des espèces à celui des genres. Deuxièmement, PanGAIMiX exploitera des méthodes fondées sur les réseaux neuronaux basés sur des graphes pour identifier des contextes génomiques conservés à travers des milliers de pangénomes. Cette approche devrait permettre de délimiter des modules fonctionnels partagés en exploitant les motifs de convolution issus des contraintes évolutives sur les gènes. Le troisième axe utilisera des grands modèles de langage pour prédire des processus biologiques, tels que des voies métaboliques ou des systèmes de défense. Chaque pangénome sera représenté comme une séquence de phrases, où les mots sont des unités fonctionnelles issues des familles de gènes. Cette approche apprendra les relations complexes entre ces familles à travers différentes espèces, permettant de prédire des fonctions manquantes et de nouveaux processus biologiques. Finalement, le projet développera PanGBank, une base de données pangénomique exhaustive regroupant les génomes de plus de 40 000 espèces microbiennes qui sera rendue publiquement accessible via une API web. Elle servira à des cas d’utilisation démontrant la pertinence des développements méthodologiques, comme l'étude de la diffusion des gènes de résistance aux antibiotiques dans les bactéries ESKAPEE et la découverte de nouvelles voies métaboliques en explorant des modules de réactions conservés dans les pangénomes. Appliquées à une large diversité d'espèces, les approches dans PanGAIMiX permettront de dévoiler des schémas évolutifs jusque-là inaccessibles et apporteront de nouvelles perspectives sur l'évolution et le fonctionnement des communautés microbiennes, favorisant des avancées en santé, sciences environnementales et biotechnologie.

Le projet Tools4Agri vise à développer de nouveaux outils numériques prédictifs pour améliorer les processus de sélection variétale en végétal et en animal afin d’accélérer la transition des systèmes agricoles. L’ambition est de proposer de nouvelles approches pour prédire des traits multivariés ou longitudinaux d’intérêt dans des populations hétérogènes à partir de variables explicatives de grande dimension, comme des marqueurs génétiques ou des phénotypes intermédiaires peu coûteux comme des spectres proche-infrarouge. Ces approches combineront des méthodes avancées de modélisation mécaniste, de statistique et de machine learning, tout en fournissant des garanties théoriques sur les prédictions. Le consortium interdisciplinaire est composé de chercheuses et chercheurs ayant de fortes expertises complémentaires en modélisation, en statistique et machine learning, ainsi qu’en biologie, physiologie, éco-physiologie et génétique quantitative animale et végétale. Les objectifs consistent à 1) développer des méthodes permettant de prendre en compte des informations biologiques telles que les structures de dépendance complexe entre les traits d'intérêt à prédire et entre les variables explicatives de grande dimension dans des modèles dynamiques à effets mixtes ; 2) proposer des approches prédictives pour des traits d'intérêt multivariés et pour un temps d'intérêt à partir de méthodes de sélection de variables dans des modèles à effets mixtes non linéaires et conjoints en fournissant des garanties théoriques pour les prédictions ; 3) améliorer la qualité de l’inférence et de la prédiction en hybridant des modèles mécanistes génératifs des traits d’intérêt et des approches de machine learning entrainées à partir de données synthétiques supplémentaires. On s’attachera pour chacun des objectifs aux garanties théoriques des méthodes et à leur faisabilité numérique. Les outils développés seront mis en œuvre pour analyser les jeux de données des partenaires du projet.

Le nitrure de bore hexagonal (hBN) est récemment apparu comme un matériau bidimensionnel extrêmement prometteur pour les applications à l’information quantique. Il combine des sources de photons uniques de très grande qualité, positionnables et reproductibles, avec la possibilité de réaliser des circuits photoniques intégrés, ouvrant la voie à la réalisation de calculateurs quantiques monolithiques efficaces. De plus, il est compatible avec des matériaux supraconducteurs conventionnels et à haute température critique. Le projet BONI and QLIDE se base sur les avancées récentes obtenues par le consortium dans ces domaines, et visera à lever les verrous technologiques restants vers une fabrication top-down entièrement déterministe et compatible avec un passage à l’échelle. Le projet mettra en œuvre un effort concerté dans les domaines clés en vue de cet objectif. Il mènera d’une part au développement des techniques de nanofabrication de composants photoniques hBN, et à la création déterministe et annoncée des émetteurs quantiques, permettant leur insertion dans des circuits photoniques (cavités couplés à des guide d’onde). Il permettra l’intégration monolithique de détecteurs supraconducteurs et l’exaltation photonique de leur efficacité. Cela inclut le développement de détecteurs intégrés à haute température critique. Enfin, il aboutira à la mise en place de techniques d’optique quantique de pointe pour un contrôle optimal des émetteurs permettant la génération efficace et robuste de photons indiscernables. Grâce à ces réalisations, le projet BONI and QLIDE accomplira la réalisation du premier prototype de dispositif top-down tout intégré démontrant l’interférence quantique de photons de sources distinctes sur une puce, ouvrant la voie vers des applications pratiques à basse et haute température.

Pourquoi est-il si difficile d’obtenir un qubit robuste ? Un qubit doté d’un temps de cohérence long, permettant aux ingénieurs d’aller au-delà de la recherche et du développement et de construire des ordinateurs quantiques fonctionnels ? Les bits classiques sont insensibles au bruit en dessous d’un certain seuil, correspondant à l’énergie nécessaire pour basculer physiquement entre 0 et 1. Les bits quantiques, en revanche, commenceront à se déphaser dès qu’il y aura des fluctuations. De nombreuses stratégies pour réduire le bruit, de manière passive ou active, sont actuellement étudiées pour relever le défi de la fabrication de bits quantiques résilients. Voltangle cherche à exploiter la synchronisation quantique pour réduire la décohérence dans un qubit supraconducteur. Huygens a d’abord observé le verrouillage de phase dans l’oscillation de deux pendules suspendus sur un mur. Les jonctions Josephson, qui obéissent aux mêmes équations dans la limite classique, peuvent également être synchronisées entre elles ou avec un source micro-onde externe, ce qui donne lieu à un phénomène appelé pas de Shapiro. Fait remarquable, la limite quantique des pas de Shapiro est inconnue. Voltangle propose des expériences sur des circuits quantiques pour démontrer la synchronisation avec un source micro-onde externe défini avec précision : la première observation des pas de Shapiro quantiques. La synchronisation se traduit par un état fondamental dégénéré, potentiellement insensible au bruit. La base de calcul est formée d'états de tension quantiques, superpositions de deux tensions distinctes et opposées, verrouillées sur la fréquence de commande micro-onde avec une précision de quelques parties par milliard. L'étude de ces états de tension « enchevêtrés » peut non seulement conduire à de meilleurs qubits, mais répondra également à des questions majeures ouvertes en dynamique quantique non linéaire et permettra l'observation des phénomènes intrigants comme les bandes de Floquets

Les défauts des matériaux dans les circuits quantiques supraconducteurs, en particulier les défauts de type systèmes à deux niveaux (TLS), sont une source majeure de décohérence, limitant ainsi les performances des qubits. Par conséquent, identifier l'origine microscopique des défauts TLS potentiels et développer des stratégies pour les éliminer est essentiel pour améliorer les performances des qubits supraconducteurs. Ce projet propose une approche originale qui combine la passivation de la surface du supraconducteur avec des films déposés par dépôt de couches atomiques (ALD), qui possèdent intrinsèquement des densités de défauts TLS plus faibles, ainsi que des traitements chimiques in-situ et/ou thermiques post-dépôt conçus pour dissoudre les oxydes natifs présents initialement. Ces couches de passivation seront testées sur des résonateurs 3D et 2D, puis implémentées dans des qubits afin de mesurer leur temps de cohérence. Le projet effectuera également des études systématiques des matériaux en utilisant des techniques de caractérisation complémentaires pour corréler les améliorations des performances des qubits avec les modifications chimiques et cristallines de la surface.