BioSyn — De nouvelles voies de biosynthèse pour produire de nouvelles dicétopipérazines

La résistance antimicrobienne représente une menace pour la santé publique, rendant nécessaire la découverte de nouveaux antimicrobiens. Les produits naturels constituent des réservoirs importants pour de telles molécules. Parmi eux, les 2,5-diketopipérazines (DKP) se démarquent par leurs activités biologiques remarquables. La biosynthèse des DKP implique le plus souvent l'action d'une enzyme coeur appelée synthase de cyclodipeptide (CDPS) formant un cyclodipeptide ; elle est associée à une ou plusieurs enzymes de modification qui introduisent des modifications chimiques, conduisant à des DKP plus complexes. La diversité des DKP obtenues est assez appréciable mais limitée, car les cyclodipeptides initiaux sont généralement composés d'acides aminés aromatiques et hydrophobes. Récemment, de nouvelles enzymes coeur, appelées RCDPS, ont été identifiées, et elles n’ont aucune homologie de séquences avec les CDPS. De manière remarquable, elles utilisent des aminoacyl-ARNt comme substrats pour synthétiser des cyclodipeptides contenant de l'arginine. Le projet BioSyn vise à étudier ces RCDPS, ouvrant un nouvel objectif pour la synthèse biologique d’une diversité de DKP contenant de l'arginine et, plus largement, de DKP contenant des acides aminés chargés et d'autres acides aminés hydrophiles. L'objectif est d'établir le répertoire naturel des cyclodipeptides produits par ces enzymes, de déchiffrer la base moléculaire de leur spécificité de substrats pour finalement réaliser de l'ingénierie enzymatique et métabolique conduisant à une diversité de DKP non naturelles contenant des acides aminés chargés. Le projet sera mené par trois partenaires ayant des domaines disciplinaires différents, leur permettant de combiner un éventail de méthodes en biologie (biologie moléculaire, biochimie, biophysique et biologie structurale) et en chimie (chimie synthétique et analytique) pour atteindre leurs objectifs.