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Au cours de leur co-évolution avec leurs hôtes, les pathogènes bactériens ont développé une variété impressionnante de stratégies pour prendre le contrôle des voies cellulaires et éviter les mécanismes de défense de l'hôte afin d'établir une infection productive. Parmi la gamme d'outils dédiés à la manipulation de l'hôte, les bactéries intracellulaires pathogènes emploient des protéines effectrices qui sont sécrétées dans le cytoplasme pendant l'infection. Ces effecteurs bactériens se localisent dans des compartiments cellulaires spécifiques, où ils exercent leur fonction principalement en modifiant les protéines eucaryotes, en remodelant les organelles cellulaires ou en détournant les voies de signalisation. Au cours de la dernière décennie, plusieurs mécanismes d'action ont été décrits pour les effecteurs bactériens sécrétés, allant de la suppression immunitaire innée, l'évasion de l'autophagie, l'inhibition de l'apoptose, la subversion du trafic membranaire et la manipulation de la dynamique du cytosquelette. Cependant, il a été démontré que la majorité des facteurs de virulence décrits à ce jour ciblent les protéines eucaryotes. En revanche, le ciblage direct des acides nucléiques de l'hôte reste peu exploré et se concentre principalement sur l'ADN. Alors que le ciblage de l'ARN serait également, pour une bactérie pathogène, un mécanisme important pour contrôler un large spectre de processus cellulaires, des effecteurs bactériens capables d'interagir avec des ARNs de l'hôte n'ont pas encore été identifiés. Notre projet entend combler cette lacune, en nous focalisant sur le pathogène Listeria monocytogenes, chez lequel nous avons identifié deux protéines ciblant de noyau (des nucléomodulines) et avons acquis des données solides suggérant qu'elles interagissent avec des ARNs eucaryotes, ainsi qu'avec la machinerie d'épissage alternatif des ARNs. L. monocytogenes est un agent pathogène humain cliniquement important, transmis par l'alimentation, qui peut entraîner une septicémie, une encéphalite ou une méningite grave chez les personnes immunodéprimées et des avortements chez les femmes enceintes. Parmi les protéines impliquées dans la pathogénie de L. monocytogenes, nous avons récemment identifié Zea, la première protéine bactérienne sécrétée identifiée comme se liant à l'ARN (RBP). Zea se lie à l'ARN de L. monocytogenes et stimule la réponse de l'interféron de type I pendant l'infection. Nous avons observé qu'au cours de l'infection, Zea se localise au niveau du noyau et se trouve enrichie au niveau des "speckles" nucléaires, les sites où s'accumulent les facteur de la machinerie d'épissage. Des expériences d'immunoprécipitation ont révélé que Zea se lie aux facteurs d'épissage de manière dépendante de l'ARN. Nous avons également identifié un autre effecteur de Listeria se liant à des facteurs d'épissage, et potentiellement à des ARNs, LntB. Ces résultats suggèrent qu'en sécrétant des RBP, Listeria peut cibler l'ARN de mammifère et affecter l'expression des gènes de l'hôte. Notre programme de recherche comprend l'identification des cibles ARN de Zea et LntB, la caractérisation de leur interaction avec des facteurs d'épissage, et la détermination du rôle fonctionnel de ces interactions dans l'expression de gènes de défense de l'hôte et dans la pathogénèse de L. monocytogenes. Par ailleurs, en appliquant la méthode de capture de l'interactome, nous prévoyons d'identifier de nouveaux effecteurs sécrétés par L. monocytogenes, se liant à l'ARN. Ce projet mettra en évidence une stratégie encore non caractérisée utilisée par un pathogène bactérien pour subvertir son hôte, c'est-à-dire par la sécrétion d'effecteurs de liaison à l'ARN. Nous prévoyons que ce projet ambitieux aura un impact de grande ampleur, dans plusieurs domaines de recherche comprenant la biologie des infections, la microbiologie fondamentale et la biologie cellulaire fondamentale.

Les cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT) représentent un sous-type de lymphocytes très abondant chez l'homme avec une spécificité unique pour des métabolites microbiens. La conservation des cellules MAIT au cours de l'évolution indique des fonctions importantes et non redondantes. Malgré des fréquences et un phénotype modifiés dans plusieurs maladies infectieuses et non infectieuses, les fonctions des cellules MAIT restent mal connues. Contrairement aux cellules T CD4+ ou CD8+conventionnel, les cellules MAIT se différencient en cellules effectrices au cours du développement thymique. La façon dont le programme de différenciation acquis dans le thymus est modifié par les signaux tissulaires et environnementaux pour déterminer les fonctions et le positionnement des cellules MAIT dans les tissus n'est pas connue. Nos données préliminaires sont en faveur d'une nouvelle fonction pour les lymphocytes MAIT qui favoriserait la réparation des tissus au cours de la cicatrisation des plaies cutanées. Dans ce projet, nous évaluerons comment le programme de différenciation acquis dans le thymus est modifié par des signaux tissulaires et environnementaux pour conduire au positionnement et aux fonctions effectrices particulières des cellules MAIT cutanées. Cela fournira les données pour déterminer comment les cellules MAIT améliorent la cicatrisation cutanée en utilisant des outils génétiques, des expériences gnotobiotiques et de nouveaux composés chimiques. Les trois objectifs de ce projet sont d'étudier : 1. Comment le programme de différenciation des cellules MAIT intra-thymique interagit avec des signaux tissulaires et microbiens dans la peau en l'absence de manipulation expérimentale : quels sont les gènes ou facteurs de transcription impliqués dans l'orientation MAIT1 ou MAIT17, et dans le ciblage / rétention dans la peau ? Quels sont les intégrines / chimiokines ou autres médiateurs impliqués dans le positionnement du MAIT dans la peau ? Quel est le rôle du ligand et des bactéries ainsi que de l'expression de MR1 dans le ciblage et le maintien des sous-populations de MAIT dans la peau ? Ces données fourniront les cibles à manipuler génétiquement afin de modifier les propriétés des cellules MAIT dans les objectifs suivants pour déchiffrer les mécanismes impliqués dans l'effet protecteur des cellules MAIT pendant la cicatrisation des plaies cutanées. 2. Les fonctions effectrices des cellules MAIT responsables de l'effet favorable des cellules MAIT pendant la cicatrisation cutanée : l'effet protecteur est-il médié directement par les cellules MAIT ou par le recrutement d'autres types cellulaires ? Quels sont les médiateurs sécrétés ou exprimés par les cellules MAIT ? Quelles sous-populations de cellules MAIT sont impliqués ? Quand et à quel endroit les modules effecteurs fonctionnels de réparation tissulaire sont exprimés par les cellules MAIT au cours des différentes phases de cicatrisation cutanée ? 3. La façon dont les fonctions protectrices des cellules MAIT sont déclenchées pendant la cicatrisation des plaies cutanées : les cellules MAIT sont-elles activées par des signaux TCR / antigène ou des lymphokines ? Les cellules MAIT sont-elles recrutées ou prolifèrent-elles in situ lors de la réparation tissulaire ? L'activation ou l'inhibition des MAIT est-elle bénéfique ou délétère pendant la cicatrisation d'une plaie cutanée ? Nous testerons également le potentiel thérapeutique de l'activation des cellules MAIT chez l'homme.

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative sans traitement curatif. Un défi majeur est de retarder l’âge d'apparition des symptômes et de ralentir la progression de la MH. Comme le cholestérol plasmatique ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique, la synthèse du cholestérol dans le cerveau est principalement réalisée dans les astrocytes, alors que le cholestérol est catabolisé dans les neurones par l'enzyme cholestérol 24-hydroxylase (CYP46A1), conduisant à la conversion du cholestérol en 24 (S)-hydroxycholestérol (24S-OHC). Au début de la maladie, les niveaux de 24S-OHC sont réduits dans le plasma des patients atteints de la MH, parallèlement à une atrophie du noyau caudé. Le coordinateur de STERO-HD a montré que l'expression de CYP46A1 est fortement réduite dans le putamen des patients atteints de la MH et dans le striatum des modèles de souris transgéniques (R6/2) et knock-in (zQ175). La restauration de CYP46A1 par thérapie génique dans les neurones striataux est neuroprotectrice chez ces deux modèles de souris MH car cette approche rétablit directement l'ensemble de la voie du métabolisme du cholestérol, y compris la production de stérols (lanostérol et desmostérol) et de 24S-OHC. De façon intéressante, cette approche améliore la clairance des agrégats de Huntingtin mutée (mHTT) et, plus important encore, normalise le transcriptome , en particulier pour l'expression des gènes impliqués dans la transmission synaptique et l'activité du protéasome. Comme le 24S-OHC se lie aux récepteurs X du foie (LXR), une famille de récepteurs nucléaires importants régulant l'homéostasie du cholestérol, STERO-HD émet l'hypothèse que la neuroprotection de CYP46A1 implique l'activation des LXR dans les neurones et/ou les astrocytes. Cette hypothèse est étayée par un ensemble de données préliminaires : i) les astrocytes réactifs contribuent à la protection induite par CYP46A1 ; ii) l'expression des gènes cibles LXR est induite par CYP46A1 chez les souris knock-in MH (zQ175), et iii) des agonistes LXR sont neuroprotecteurs dans des cultures primaires de neurones striataux MH. A partir de ces données, STERO-HD va 1) disséquer les mécanismes spécifiques dans les neurones et les astrocytes qui assurent une régulation appropriée du métabolisme du cholestérol et qui sous-tendent la neuroprotection de CYP46A1 2) tester la neuroprotection induite par les agonistes LXR dans deux modèles de souris MH, fournissant ainsi la base de futurs essais cliniques 3) caractériser les mécanismes compensatoires spécifiques aux neurones et astrocytes qui sont impliqués dans la neuroprotection induite par CYP46A1 et les stérols dans des lignées humaines MH d'iPSC (induced Pluripotent Stem Cells) différenciées en neurones et astrocytes. L'innovation de STERO-HD vient de l'hypothèse selon laquelle la compensation cellulaire est améliorée en activant le métabolisme du cholestérol par de petites molécules telles que les stérols et une nouvelle classe d'agonistes LXR synthétiques. STERO-HD identifiera les petites molécules qui pourront être proposées dans le cadre d'essai clinique afin de retarder l'apparition de la MH et/ou ralentir la progression de la maladie. L'impact de CYP46A1 sur les mécanismes de compensation du stress comme le flux autophagique et la réparation des dommages à l’ADN sur des iPSC MH humains sera étudié. L'ambition finale du projet est le développement de nouvelles petites molécules à visée thérapeutique. Sachant que CYP46A1 est aussi bénéfique chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer (MA), les résultats obtenus dans le cadre du projet STERO-HD pourrait également ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la MA.

La découverte des effets antidépresseurs rapides de la kétamine a changé notre compréhension des troubles dépressifs majeurs et éveillé l’espoir de nouveaux traitements à efficacité accélérée. En effet, alors que les antidépresseurs classiques mettent plusieurs semaines à agir et sont inefficaces chez plus de 30% des patients, l’injection d’une seule dose de kétamine provoque des effets antidépresseurs rapides et robustes chez les patients atteints de dépression pharmaco-résistante. Malheureusement, de multiples aspects du mode d’action de la kétamine restent énigmatiques et son utilisation clinique est limitée par de sévères effets secondaires psychomimétiques. Mieux comprendre les mécanismes à l’origine du pouvoir antidépresseur de la kétamine et de ses propriétés psychomimétiques est donc une étape clé pour identifier de nouvelles pistes thérapeutiques pour le traitement des troubles dépressifs majeurs. Utilisée depuis plus de cinquante ans comme anesthésique, la kétamine exerce son action sédative en bloquant les récepteurs du glutamate de type NMDA (RNMDA), des acteurs majeurs du neuro-développement, de la plasticité cérébrale et des fonctions cognitives. On a donc logiquement pensé que ses propriétés psychoactives reposaient également sur l’inhibition de ces récepteurs. Néanmoins, malgré de nombreux efforts pour développer des antagonistes alternatifs des RNMDA conservant l’efficacité antidépresseur de la kétamine sans présenter son caractère psychomimétique, aucune des drogues testées n’a égalé son potentiel thérapeutique et de nombreuses études récentes suggèrent que ses propriétés psychoactives pourraient reposer sur d’autres mécanismes. Au-delà de l’inhibition des récepteurs, nous proposons que la kétamine modifie rapidement l’organisation des RNMDA aux synapses et soulage ainsi les symptômes de la dépression en modulant la plasticité et le câblage des réseaux cortico-mésolimbiques contrôlant l’humeur. Pour tester cette hypothèse, nous étudierons les mécanismes d’action de la kétamine à l’échelle de la molécule unique. En combinant microscopie de super-résolution, électrophysiologie et biochimie, nous caractériserons l’impact de la kétamine, de ses énantiomères ((R)- et (S)-ketamine) et de ses métabolites ((2R,6R)- et (2S,6S)-hydroxynorketamine)) sur la dynamique de surface et la stabilisation synaptique des RNMDA dans les réseaux corticaux et hippocampiques. Nous utiliserons ensuite un modèle murin de dépression basé sur l’administration chronique de corticostérone pour explorer comment ces redistributions des RNMDA contribuent aux changements de connectivité cortico-mésolimbique induits par la kétamine, et nous réaliserons des tests comportementaux et pharmacologiques pour établir si le fait de moduler l’organisation synaptique des RNMDA favorise ou minimise les effets antidépresseurs ou psychomimétiques de la kétamine. Ce projet ambitieux et interdisciplinaire mené par un consortium dynamique et complémentaire - regroupant des expertises reconnues en neuroscience moléculaire, cellulaire et comportementale, en neuro-photonique et en pharmacologie - nous permettra de déterminer si l’action de la kétamine sur l’état mental pourrait être initiée par une réorganisation des RNMDA synaptiques à l’échelle nanométrique.

Ce projet porte sur l’organisation des circuits nerveux qui contrôlent les mouvements. Plus précisément, il vise à comprendre comment le cervelet et les centres de commande motrice du tronc cérébral agissent ensemble pour contrôler la posture. Le maintien postural et la mise en œuvre de mouvements harmonieux nécessitent que la force de chaque muscle soit continuellement ajustée à l'action motrice en cours d'exécution et aux conditions externes susceptibles d'altérer le mouvement. Or, chaque muscle est contrôlé, directement ou indirectement, par un empilement de centres de commande indépendants. Le cervelet est la seule structure se trouvant dans la position d’assurer une coordination motrice. D’une part il intègre des copies sensori-motrices de tout le corps et, d’autre part, projette en retour à tous les niveaux hiérarchiques du contrôle moteur. Néanmoins, les règles de connectivité entre afférences sensorielles, cervelet, et voies motrices descendantes permettant l’ajustement muscle à muscle restent à caractériser. Nous documenterons tout d’abord les hypothèses, soutenue par des résultats précédents et nos observations en cours, que i) des sous-groupes distincts de neurones descendants de la formation réticulée du tronc cérébral assurent chacun l’activation de groupes musculaires spécifiques et que ii) le cortex cérébelleux est organisé en microzones, chacune activée par des retours sensoriels proprioceptifs en provenance d’un muscle ou groupe de muscle spécifiques. Nous rechercherons ensuite, au sein des noyaux de sortie du cervelet, les neurones qui lient ces circuits sensoriels et moteurs muscle à muscle. D’une part, nous utiliserons des marquages rétrogrades viraux, initiés depuis un segment médullaire ou groupe de motoneurone spécifique de muscles impliqués dans le maintien postural. Nos résultats préliminaires suggèrent l’existence d’une organisation modulaire des neurones descendants du tronc cérébral, notamment de populations de neurones réticulospinaux, permettant le contrôle rapide et individuel d’un muscle, ou groupe de muscles spécifique. D’autre part, à l’aide d’indicateurs fluorescents de l’activité neuronale, nous imagerons les activations des cellules principales du cortex cérébelleux en réponse à la mobilisation d’un faisceaux musculaire spécifique. Cela aboutira à une cartographie en microzones, possiblement organisées muscle-à-muscle, des champs récepteurs des fibres grimpantes responsables de l’apprentissage supervisé dans le cortex cérébelleux. Enfin, nous combinerons marquages antérogrades depuis ces microzones corticales, avec marquages rétrogrades trans-synaptiques depuis les neurones descendants. Cela révèlera, comment les noyaux de sortie du cervelet font l’interface entre processus d’intégration sensorielle et commande motrice. Nous faisons l’hypothèse qu’un neurone de projection du cervelet contrôle un seul groupe musculaire, mais à plusieurs niveaux hiérarchiques, en intégrant l’information venant du cortex cérébelleux. Nos investigations anatomiques, centrales à ce projet, seront réalisées par une méthodologie combinant transparisation chimique de cerveaux entiers, microscopie à feuillet de lumière de pointe à haute résolution, et traçages anatomiques semi-automatisé. Cela permettra de reconstruire très précisément la position des neurones marqués, d’examiner une possible organisation somatotopique des voies révélées, de suivre les trajets axonaux de neurones individuels entre régions distantes, et de détecter des contacts synaptiques entre partenaires à l’échelle cellulaire. Ce projet propose un nouveau regard sur l’architecture fonctionnelle du contrôle moteur, dont les différents acteurs, souvent étudiés indépendamment, doivent coopérer pour l’exécution de mouvements harmonieux. Ces données seront, à terme, instrumentales pour comprendre et remédier aux déséquilibres moteurs dans des conditions pathologiques affectant le cervelet ou les voies spinales ascendantes et descendantes.

Les patients atteints de maladie de Huntington (MH) souffrent de troubles moteurs, cognitifs et comportementaux, avec des phénotypes hétérogènes et une évolution temporelle variable. Cela induit une forte variance des marqueurs de la MH dont aucun n’est actuellement suffisamment sensible pour mesurer la progression de la maladie dans de petites cohortes, prédire l’entrée dans la maladie chez des porteurs de la mutation (preMH) ou mesurer une évolution significative de leur état sur une fenêtre temporelle raisonnable. De plus, ils ne permettent pas une stratification fine des patients. La puissance de nouveaux outils spécifiques doit donc être testée de manière approfondie. Notre objectif est de définir un modèle de progression de la maladie et d'établir une stratégie d'enrichissement afin d'améliorer la sélection des patients pour les futurs essais thérapeutiques. Pour cela, nous combinerons des tests cognitifs nouvellement validés, des techniques d’imagerie multimodale de haut niveau, des marqueurs biologiques et une approche statistique innovante. Les outils cognitifs inclueront i) une batterie rapide (15 min) digitalisée dont notre équipe a démontré qu’elle permettait de réduire d’un facteur 5 le nombre de patients HD nécessaires pour évaluer l’efficacité d’un traitement, par rapport à des scores classiques (cUHDRS) ; ii) l’analyse du langage spontané permettant de classifier correctement des sujets sains, preMH et MH. L’imagerie multi-modale sur une caméra TEP-IRM comprendra un nouveau traceur TEP, le [18F]-MNI659 mesurant l’activité de la phosphodiestérase 10A, marqueur précoce de la MH, et des techniques d’IRM multimodales telles que la morphométrie, l’IRM de diffusion classique et NODDI, l’analyse de l’épaisseur corticale et de la morphologie des sillons corticaux. Les paramètres biologiques concerneront la mesure des neurofilaments à chaine légère, marqueur sanguin le plus précoce de la MH. Enfin, les analyses statistiques viseront à 1) définir un score composite multidomaine en présumant qu’il sera plus sensible pour mesurer des évolutions cliniques que des tests individuels ; 2) identifier des profils de patients et des trajectoires de progression de la MH grâce à une approche de clustering non supervisée ; 3) identifier les meilleurs prédicteurs, isolément ou combinés, et d'établir leur valeur pronostique sur l'évolution de la maladie. Ces outils seront appliqués sur 40 preMH, 20 MH et 20 contrôles sains. Ils bénéficieront des examens biologiques, d’imagerie, et des tests cognitifs à l’entrée et à 2 ans ainsi que d’un suivi clinique complet. La faisabilité de ce projet est garantie car les partenaires collaborent avec succès depuis plus de 20 ans et ont atteint un niveau d’excellence dans leurs domaines respectifs. Ainsi, le Partenaire 2 a une longue expérience dans l’imagerie fonctionnelle de la MH et vient d’embaucher un spécialiste de l’imagerie TEP de la phosphodiesterase 10A. Le Partenaire 1 (Henri Mondor) est le centre de référence national de la MH et son équipe de recherche a une expertise internationale en cognition dans cette maladie. Si notre projet réussit, il constituera une avancée importante dans le domaine en apportant des outils puissants pour suivre, et également prédire, l’évolution clinique des patients, dès la phase prodomique. A terme, nous pourrions définir un score composite permettant d’identifier les profils de patients les plus adaptés pour évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques dans des cohortes de tailles réduites lors d’essais cliniques moins longs et moins onéreux.

L’obésité dont la prévalence est d’environ 15% en France est un enjeu de santé publique et associe fréquemment des troubles du contrôle glycémique et un syndrome de l’intestin irritable (SII), conduisant à diminuer la qualité de vie. Le rôle du microbiote intestinal et de la fonction de barrière intestinale (BI) a été mise en avant dans ces troubles. Or, des données expérimentales et cliniques montrent que la glutamine améliore la fonction de BI dans différentes situations. Nous avons donc émis l’hypothèse qu’un apport oral de glutamine pourrait améliorer la fonction de BI et donc impacter positivement sur le contrôle glycémique et le SII. Notre projet vise donc à évaluer les effets de la glutamine chez la souris obèse et chez les patients obèses avec insulino-résistance et SII. La fonction de BI et le microbiote seront analysés et des manipulations de transfert de microbiote des patients vers la souris seront réalisées pour mieux appréhender les mécanismes d’action de la glutamine.

Les ß-thalassémies et la drépanocytose (SCD) sont causées par des mutations dans le gène de la ß-globine (HBB), aboutissant à une synthèse défectueuse (ß-thalassémie) ou à la production d’un variant anormal (SCD) de l'hémoglobine. Actuellement, le seul traitement curatif est la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH), mais celle-ci est strictement limitée par la toxicité liée au conditionnement et à la disponibilité de donneurs compatible. Ainsi, l'apport d’une copie fonctionnelle de la ß-globine par un vecteur lentiviral (LV) représente une alternative thérapeutique intéressante et prometteuse. Cependant, l'administration et/ou l'expression inefficace du transgène ainsi que la compétition entre les CSH portant le gène corrigé et les CSH endogènes demeurent des obstacles majeurs à franchir. Dans ce projet, nous allons explorer deux nouvelles stratégies, probablement complémentaires, axées sur la modification du LV pour améliorer la thérapie génique des CSH dans le traitement des B-hémoglobinopathies. Ainsi, dans une première partie, nous modifierons un LV pour apporter un bénéfice in vivo aux CSH transduites en matière d’efficacité de homing et de prise de greffe, en modulant de façon transitoire les niveaux d'expression du récepteur de chimiokine CXCR4. Grâce à cette stratégie, les CSH corrigées seront en mesure de concurrencer les CSH non corrigées ainsi que les CSH endogènes, atteignant ainsi un niveau thérapeutique de prise de greffe, même avec un nombre réduit de CSH corrigées ex vivo. De plus, cette approche pourrait se traduire par un conditionnement plus supportable pour les patients – normalement requis pour améliorer la prise de greffon hématopoïétique par l’élimination des CSH endogènes affectées - réduisant ainsi la toxicité des tissus et des organes. Cette approche peut potentiellement bénéficier à de nombreuses maladies pouvant être traitées par thérapie génique à base de CSH. D'autre part, nous améliorerons le potentiel thérapeutique du traitement basé sur l’addition d’un gène, en exprimant le transgène HBB apporté par un LV et avec un microARN artificiel pour diminuer l'expression des protéines responsable de la maladie (protéine ß-globine muté pour SCD et l'excès de la protéine a-globine pour la ß-thalassémie). Nous espérons que la combinaison de ces deux stratégies permettra une meilleure correction des CSH du patient avec un plus faible nombre de copie de LV par cellule, compare à ce qui est déjà décrit. Enfin, nous combinerons les stratégies proposées à savoir celle améliorant le phénomène de homing et de prise de greffe et celle améliorant l'efficacité thérapeutique basé sur l’addition de gêne combiné à l’ARN interférence, pour un traitement de thérapie génétique curative optimisée. Grâce à ces améliorations du LV, nous espérons changer le but des essais cliniques de thérapie génique en cours, couramment limité à l’amélioration des signes cliniques et la réduction de la transfusion sanguine, par une guérison complète de la maladie.

L’hidradenite suppurée (HS; OMIM #142690) ou maladie de Verneuil est une maladie inflammatoire chronique de la peau qui affecte 1% de la population française. Les lésions se présentent sous forme d’abcès et de fistules très douloureux dans les zones riches en poils notamment les aisselles et la zone périnéale. Il s’agit de la pathologie dermatologique qui présente le retentissement le plus important sur la vie psycho-affective et socio-professionnelle du patient. La physiopathologie de l’HS est mal connue, cependant une occlusion du follicule pileux qui semble liée à une hyperkératinisation de l’épithélium folliculaire serait à l’origine de la maladie. Cela entraînerait une dilatation du follicule pileux qui éclaterait et libérerait des bactéries, des kératinocytes et de la kératine libre dans le derme initiant une inflammation aiguë et sévère. L’absence de résolution de l’inflammation entraînerait la formation de tunnels suppuratifs entre les différents abcès formés par la rupture des follicules. HS est notoirement difficile à traiter. La morbidité est extrêmement importante sans option thérapeutique efficace. Au 31 décembre 2018, aux États-Unis, seuls 17 essais cliniques dédiés à HS étaient achevés, et il n’y avait qu’un traitement approuvé par la FDA. L’un des obstacles principaux dans le développement de stratégies thérapeutiques efficaces est certainement causé par l’absence de mécanisme physiopathologique clair et par la grande hétérogénéité des patients. À ce jour, les différentes tentatives de classifier HS pour des essais cliniques, et d’identifier des sous-populations capables de réagir à des thérapies spécifiques reposent seulement sur la présentation clinique. Malgré les efforts effectués pour distinguer différentes catégories cliniques d’HS, une corrélation génotype-phénotype robuste n’a pas encore été établie. L’objectif principal de ce projet est de proposer une nouvelle approche afin de caractériser les patients fondée sur les avancées physiopathologiques que nous avons réalisées ces dernières années. Récemment, nous avons montré qu’un sous-groupe de patients HS présente des cellules souches du follicule pileux (HF-SC) avec des anomalies caractéristiques du stress réplicatif. Une anomalie de la différenciation du follicule pileux des patients HS serait à l’origine de dommages de l’ADN génomique ce qui aboutit à une réponse inflammatoire à travers l’accumulation de fragments d’ADN cytosolique et l’activation de STING (Orvain, JCI, 2020). Cette observation : i) réconcilie les anomalies de développement du follicule pileux et l’inflammation chronique ; ii) ouvre la voie à l’identification de nouvelles hypothèses épigénétiques et génétiques associées à ces anomalies biologiques ; iii) fournit de nouveaux outils pour définir des biomarqueurs qui permettent l’identification d’un sous-groupe de patients et de définir de potentielles nouvelles cibles thérapeutiques. Pour atteindre ces objectifs, nous avons développé un programme sur trois ans, avec 3 Work Packages : i) dans le WP1, nous étendrons notre bio-banque d’ORS de patients HS pour mieux déterminer les patients qui présentent ou non un stress réplicatif au niveau des cellules souches du follicule pileux ; ii) le WP2 se concentrera sur le déchiffrage des mécanismes moléculaires qui dirigent le stress réplicatif des cellules souches du follicule pileux, en utilisant des patients avec ou sans stress réplicatif bien catégorisés grâce à une approche OMIC ; iii) le WP3 utilisera une approche intégrée des déterminants cliniques, biologiques et OMICs afin d’analyser l’hétérogénéité HS. L’impact attendu de nos résultats est d’aider à déterminer si des signatures immunologiques distinctes peuvent être identifiées en lien avec des phénotypes cliniques spécifiques qui pourraient être utilisés comme des biomarqueurs potentiels pour le pronostic de la maladie et/ou pour définir une thérapie ciblée.

Certaines maladies cardiovasculaires (par exemple le syndrome congénital du QT long, cLQTS) ou le syndrome du QT long induit par les médicaments (diLQTS), peuvent provoquer une forme particulière d'arythmie ventriculaire appelée Torsade de Pointes (TdP), qui peut dégénérer entraînant la mort. Il existe trois formes principales de cLQTS : le type 1, causé par des mutations dans les gènes des canaux cardiaques conduisant au blocage du courant des IKs; le type 2, blocage des IKr et le type 3, activation des INaL. Sur l'électrocardiogramme (ECG), l'intervalle QT est prolongé dans toutes ces conditions, mais les formes d'onde de l'ECG présentent des spécificités. La plupart des médicaments responsables du diLQTS et éventuellement de la TdP, peuvent être identifiés en évaluant s'ils agissent sur ces mécanismes physiologiques. Les organismes de réglementation exigent que les nouveaux médicaments fassent l'objet d'études approfondies sur l'intervalle QT. Il est cependant établi que l'intervalle QT est peu prédictif de la TdP. La prédiction du risque de TdP et la caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués sont d'un intérêt majeur pour les patients suspectés d'être porteurs de cLQTS comme pour les autres patients recevant des médicaments susceptibles de provoquer la TdP. C'est également un problème majeur pour l'industrie pharmaceutique lorsqu'elle développe de nouveaux médicaments. Enfin, la plupart des médecins qui prescrivent ces médicaments sont dans l’incapacité de quantifier correctement l'intervalle QT ou d'évaluer le risque de TdP et n'ont pas un accès immédiat à une consultation d'expert en cardiologie. La prédiction personnalisée automatisée du risque de TdP des patients cLQTS ou diLQTS, peut améliorer la précision de l'évaluation du médecin et réduire le risque d'événements indésirables. Nous visons ici à développer un tel outil utilisant l'intelligence artificielle (IA), qui est en train d'atteindre rapidement la pratique médicale. L'apprentissage profond (AP) en particulier a apporté un changement radical dans le domaine de la reconnaissance des formes et de l'apprentissage machine lui-même, améliorant la plupart des modèles antérieurs telles que la classification des images et le traitement du langage naturel. Plus précisément, en cardiologie, l’AP a récemment été utilisée pour plusieurs applications, notamment la détection de divers types d'arythmies courantes telles que la fibrillation auriculaire, l'infarctus du myocarde, etc. Cependant, son utilisation pour prédire les événements de TdP dans un contexte médicamenteux et congénital n'a pas encore été explorée. Dans ce projet, nous utiliserons ces algorithmes pour améliorer la précision, mais aussi pour fournir aux cliniciens de nouvelles stratification des patients. Enfin, nous rechercherons à améliorer l’interprétabilité des modèles et par conséquent la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à la TdP. Au sein du consortium, nous avons déjà exploré l’AP dans ce contexte et nos résultats préliminaires sont très encourageants. L'objectif du projet est de faire progresser ce sujet de recherche et de créer une application translationnelle déployé dans plusieurs services de cardiologie pilotes. Ce projet impliquera 5 équipes. Les équipes 1,4 sont des experts en IA et en interprétabilité et les équipes 2,3,5 sont des experts en cardiologie (cLQTS, diLQTS et TdP). De plus, ils disposent de données uniques. Le projet durera 42 mois. Les principaux résultats comprendront (i) dépôt intégré de données, (ii) des modèles DL prédisant la TdP, (iii) la stratification amélioré des patients et l'interprétabilité des modeles et (iv) une application clinique. Ce projet est en parfaite cohérence avec les objectifs du gouvernement et de l'ANR d'accélérer les applications translationnelles basées sur l'IA en médecine et renforcera très probablement la position de la France sur la scène internationale.

CADASIL est une maladie neurovasculaire héréditaire de l’adulte à transmission autosomique dominante due à des mutations de NOTCH3. Elle se caractérise par un spectre variable de symptômes, même au sein des familles, notamment des infarctus sous-corticaux récurrents, une démence et, moins fréquemment, des crises de migraine et des symptômes psychiatriques. Nous avons récemment découvert que la mutation p.Arg1231Cys est présente à une fréquence très élevée dans une population isolée en Italie (Nutile et al. 2019). Par des évaluations neurologiques approfondies (y compris IRM) et une collecte de facteurs de risque vasculaire dans cette population, ainsi que la comparaison avec les collections de patients de l’hôpital Lariboisière à Paris, ce projet vise à étudier la pathogénèse et la variabilité phénotypique de CADASIL pour cette mutation, à identifier de nouveaux biomarqueurs via des corrélations possibles entre les phénotypes cliniques et à détecter de nouveaux facteurs génétiques.

Le cerveau est notre organe le plus précieux. C'est pourquoi cet organe est le mieux protégé de notre corps. L'élément clé protecteur de notre système cérébral est la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui protège notre cerveau contre les agents pathogènes et les toxines qui peuvent être présents dans notre sang. Cependant, cette protection peut jouer contre nous dans le cas de certaines maladies cérébrales. La BHE, jusqu’à présent un atout essentiel pour combattre toutes les agressions extérieures devient un facteur limitant dans le combat contre ces maladies cérébrales. En effet la BHE limite la diffusion de médicaments qui pourraient agir contre ces maladies. Par exemple, le glioblastome (GBM) une tumeur cérébrale très agressive, reste essentiellement incurable même si le BHE est compromis par la présence de la tumeur. En effet la croissance tumorale induit une vascularisation tumorale anormale qui conduit à une altération de la BHE (appelé dans ce cas barrière hémato-tumorale (BTB)). Cette altération pourrait être bénéfique pour la diffusion du médicament dans la tumeur. Cependant, la majorité des médicaments anticancéreux approuvés n'améliore pas la survie des patients GBM. Plusieurs aspects peuvent expliquer l'échec de proposer une option de traitement efficace contre la GBM principalement parce que le BTB présente un certain degré d'hétérogénéité avec certaines régions présentant une BHE intact ou présentant une faible altération de la BTB. Une délivrance des traitements non homogène dans toutes les régions du GBM est vouée à l’échec clinique. C'est le cas notamment de l'immunothérapie qui pourrait aider à restaurer l'activité du système immunitaire inhibée par la présence des cellules tumorales. L'immunothérapie est une formidable promesse en tant que stratégie d'éradication des tumeurs solides. Cependant les thérapies utilisant des anticorps monoclonaux (mab) ont échoué dans le GBM en raison de la faible capacité des mAb à traverser la BHB et la BTB. Dans le projet IM²FUS, nous proposons d'étudier une stratégie thérapeutique et diagnostique (appelée théranostique) innovante pour surmonter cette limitation de passage de médicaments avec une méthode basée sur l’utilisation d’ultrasons. Il a été prouvé qu’utiliser des ultrasons permet la diffusion de divers médicaments dans le cerveau sans induire de lésions cérébrales. Grâce à des microbulles (MB), cette méthode non invasive crée une manière localisée et transitoire d'ouvrir la BHE et la BTB. Dans IM²FUS, nous profitons de cette perturbation de la BHE et de la BTB par ultrasons couplés à des MB pour créer une synergie entre un boost d'activité immunologique par les mAb, l'augmentation de l'activité des cellules T cytotoxiques et l’activation des cellules gliales pour lutter contre la tumeur. Afin d’optimiser l'action de cette synergie, nous proposons de développer une méthode d'imagerie biomédicale fonctionnelle. Il sera possible non seulement de suivre l'évolution de la maladie au cours du traitement mais également de proposer un score intelligent basé sur la quantification de biomarqueurs du système immunitaire. Ce score pourrait prédire l'efficacité de la stratégie à base de mAb et d’ultrason localisé. ImmunoTEP, qui combine la haute affinité des mAb et la haute sensibilité de la tomographie par émission de positons (TEP) sera utilisée pour étudier l’activité du système immunitaire ainsi que l’efficacité du boost induit par ultrason sur le passage des mAb dans le cerveau. Dans ce projet, les mécanismes biologiques clés impliqués par les ultrasons combinés avec les mAb seront étudiés en profondeur en utilisant des approches complémentaires (TEP in vivo, immunohistochimie, biologie moléculaire et biochimie) dans un modèle orthotopique préclinique qui imite de nombreuses caractéristiques du phénotype GBM humain.

Les maladies respiratoires chroniques, y compris la fibrose pulmonaire sont une cause importante de morbidité et de mortalité. La fibrose pulmonaire se caractérise par un dépôt excessif de matrice conduisant à une destruction de l’architecture pulmonaire et de manière ultime à une diminution de la fonction respiratoire. La fibrose idiopathique (FPI) est la forme la plus courante de fibrose pulmonaire, avec un taux de mortalité élevé. Elle résulte d’une activation aberrante des cellules épithéliales alvéolaires qui provoque une migration excessive, une prolifération et une activation des fibroblastes avec formation de foyers (myo) fibroblastiques et dépôt excessif de matrice extracellulaire. La nécessité de développer des traitements innovants pour la fibrose pulmonaire est apparue comme un défi thérapeutique important. Un nombre croissant d’études révèle le rôle d’un stress oxydatif chronique dans la progression de la fibrose. Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) ainsi que des marqueurs du stress oxydatif sont élevés dans la FPI et le niveau de ROS qui corrèle négativement avec la fonction pulmonaire peut prédire la sévérité de la maladie. Les cellules peuvent produire des ROS par l'activation et/ou l'induction de NADPH oxydases. Ces protéines membranaires constituent une famille d’enzymes qui comporte sept membres : cinq NOXs (NOX1-5) et deux dual Oxydases (DUOX1 et 2). Les DUOXs génèrent de l’H2O2 à la surface des cellules. Nos données in vivo (Patients FPI, modèle murin de fibrose pulmonaire) montrent que l’expression de DUOX1 est induite dans le tissu fibreux, notamment dans les cellules épithéliales et dans les foyers myofibroblastiques. Les souris déficientes en DUOX1 (DUOX1+/- et DUOX1-/-) sont protégées de la fibrose pulmonaire expérimentale. L’analyse du mécanisme a révélé que DUOX1 via l’H2O2 qu’elle produit, amplifie et maintien l’activation de la voie de signalisation du TGF-B1, avec pour conséquence une activation chronique des fibroblastes et le développement de la fibrose. DUOX1 devient donc une cible thérapeutique. L’objectif de ce projet est de développer une stratégie thérapeutique innovante basée sur l'utilisation d'aptamères. Ces molécules sont des oligonucléotides (ADN ou ARN) qui peuvent se replier en structures 3D complexes et se lier à des cibles avec une affinité et une spécificité élevées en fonction de la complémentarité de forme, inhibant ainsi la fonction. Plusieurs thérapies aptamères pour d'autres maladies se sont révélées prometteuses dans les essais cliniques. Le projet est divisé en trois tâches : Tâche 1 : sélection d’aptamères résistants aux nucléases, en chimie ARN 2’Fluoro-pyrimidine, dirigés contre la protéine DUOX1 en utilisant une stratégie de SELEX sur cellules entières. La lignée cellulaire HEK293 inductible pour DUOX1 sera utilisée à cette fin, Tâche 2: Identification et caractérisation fonctionnelle des candidats aptamères en analysant leur capacité à inhiber le processus de différenciation myofibroblastique induit par le TGF-B1 et ce, à partir de fibroblastes pulmonaires murins et humains et Tâche 3: évaluation de l’efficacité thérapeutique des aptamères sélectionnés en utilisant un modèle murin de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine Ce projet devrait conduire à l’identification d’aptamère(s) dirigés contre DUOX1 en tant qu’outils thérapeutiques prometteurs ayant le potentiel de contrer le processus pathologique de cette maladie pulmonaire chronique mortelle. De plus, au cours de la rédaction de cette demande de financement, il est apparu évident qu’une fibrose pulmonaire grave pouvait être induite par le nouveau coronavirus, le SRAS-CoV-2. En conséquence, nous pensons que ces aptamères pourraient également être utiles pour réduire la fibrose pulmonaire dans d'autres pathologies. Ce projet rassemble 2 équipes (C. Dupuy et F. Ducongé) et leurs savoir-faire, très complémentaires, associant une expertise en stress oxydant et NADPH oxydases et Aptamères.

L'insuffisance cardiaque (IC) est l'une des principales maladies cardiovasculaires. Elle est définie comme l'incapacité du cœur à répondre aux besoins du corps. L'IC constitue un problème de santé majeur, touchant 1 à 2% de la population adulte dans les pays industrialisés. Au cours des dernières décennies, d’énormes progrès ont été réalisé dans le traitement de l’IC, cependant aucun remède n'existe et la mortalité à 5 ans reste très élevée (approximativement 50%). Une caractéristique de l'IC est l'activation persistante de la voie de signalisation ß-adrénergique/AMPc qui conduit à l'activation chronique de la protéine kinase-A (PKA) responsable du remodelage cardiaque, de l’apoptose des cardiomyocytes et du développement de la fibrose cardiaque. Les ß-bloquants sont à la base de la thérapie de l'IC. Cependant, ils sont responsables d’effets secondaires importants et sont inefficaces chez environ 50% des patients atteints d'IC. Par conséquent, il devient impératif d'améliorer et/ou de proposer de nouvelles thérapies pour traiter l'IC. Idéalement, ces nouvelles thérapies devraient reposer sur la délivrance rapide de molécules thérapeutiques spécifiquement au myocarde. Une telle stratégie améliorerait le traitement des maladies cardiovasculaires (les cardiomyopathies hypertrophiques, l'IC aiguë ou chronique, les troubles du rythme) et supprimerait ou minimiserait les effets secondaires indésirables. Il a été décrit dans la littérature que les peptides CTP et PCM ont la capacité se lier préférentiellement aux cardiomyocytes et de les intérioriser. Cependant, la caractérisation de ces agents est limitée et leur efficacité de ciblage reste faible. Par conséquent, nous avons développé plus de 100 variants à partir des séquences peptidiques originales et nous avons sélectionné de nouveaux peptides optimisés de ciblage cardiaque préférentiel (PCCP). Nous pensons que nos PCCP offriront une nouvelle classe de produits thérapeutiques une fois couplés à une cargo-médicament pour le traitement de l'IC. CardioTarget vise à développer une plate-forme d'administration efficace de médicaments ciblée au cœur défaillant. Pour cela, l'inhibiteur de la PKA (PKI) sera encapsulé dans des liposomes greffés avec les PCCP optimisés, permettant ainsi une délivrance rapide et efficace du PKI spécifiquement aux cardiomyocytes pour le traitement de l'IC. Au cours du projet, nous allons: 1/ Caractériser l'efficacité et la spécificité des PCCP couplé au PKI dans des modèles pharmacologiques (in vitro et ex vivo) à inhiber la PKA cardiaque; 2/ Développer des systèmes de délivrance originaux conjugués au PCCP pour améliorer leur stabilité plasmatique et la délivrance cardiaque in vivo; 3/ Évaluer l'efficacité des vecteurs thérapeutiques cardiaques spécifiques (liposomes greffés PCCP) dans l'administration de PKI comme thérapeutique dans un modèle physiopathologique de l'IC. CardioTarget développera de nouvelles plateformes spécifiques de ciblage cardiaque afin de favoriser une délivrance efficace et préférentielle de médicament. Ces plateformes favoriseront le développement de nouvelles approches thérapeutiques (peptides ou acides nucléiques) pour le traitement des maladies cardiaques avec une amélioration de l'indice thérapeutique.

Le sepsis (communément appelé septicémie) se caractérise par une réaction inflammatoire systémique exacerbée en réponse à une infection généralisée. Ordinairement, la détection de molécules bactériennes étrangères par le système immunitaire, provoque l'activation des monocytes et la production de cytokines pro-inflammatoires, cette cascade de signaux stimulant le recrutement de nouvelles cellules immunitaires pour combattre l'infection. Cependant, pendant un sepsis, la présence de pathogènes dans le sang engendre une activation incontrôlée et excessive du système immunitaire pouvant provoquer une hypotension, une défaillance multiviscérale et éventuellement la mort du patient. A l’exception de traitements antibiotiques associés à une assistance cardiaque et respiratoire, il n'y a actuellement pas de thérapies reconnues contre le sepsis. Ce manque de stratégies thérapeutiques entraîne un fort taux de mortalité, pouvant aller jusqu’à 50% en cas de choc septique. Ainsi selon l’OMS, plus de 6 millions de personnes par an meurent des conséquences d’un sepsis. L’obstacle principal rencontré lors du développement de traitements immunomodulateurs contre le sepsis est la coexistence de phases d'hyper-inflammation et d'hypo-inflammation. Les médecins s’accordent sur le fait que bien que les thérapies anti-inflammatoires traditionnelles réduisent la mortalité précoce, leurs effets non ciblés peuvent exacerber la phase immunosuppressive et augmenter la mortalité tardive. Nous pensons donc que pour être efficaces, les stratégies thérapeutiques d’immunomodulation doivent présenter 2 caractéristiques importantes : un effet rapide, et une sélectivité envers l'inflammation systémique afin de protéger l'intégrité du système immunitaire nécessaire pour combattre l'infection. Basé sur ce constat nous proposons de développer une série de nanoparticules dotées d’une forte affinité envers les monocytes pro-inflammatoires sanguins. En effet, ces cellules se trouvent très en amont dans le mécanisme de la pathologie, de plus elles sont facilement et rapidement accessibles par des nanoparticules administrées par voie intraveineuse. Ces nanoparticules nous serviront pour le transport d’un nouvel inhibiteur spécifique ayant déjà démontré une activité anti-inflammatoire ciblé sur les monocytes mais ne portant pas préjudice au système immunitaire de l’hôte. La première partie de notre projet sera de développer toute une série de nanoparticules de différentes compositions chimiques afin d’obtenir les meilleures formulations en termes de taille, d’efficacité de chargement et de stabilité. Les formulations les plus prometteuses seront testées dans différents modèles cellulaires afin de mesurer leur ciblage envers les monocytes pro-inflammatoires ainsi que leurs effets anti-inflammatoires. Les meilleures nanoparticules seront finalement expérimentées dans différents modèles souris de sepsis afin d’établir leur biodistribution, leur pharmacocinétique ainsi que leur efficacité thérapeutique. Nous pensons que grâce à notre combinaison unique alliant adressage cellulaire (nanoparticules) et sélectivité moléculaire (inhibiteur spécifique), notre stratégie permettra la réduction de la composante inflammatoire du sepsis sans affaiblir le système immunitaire.

Le développement de nouvelles méthodes de diagnostic précoce, de pronostic et de stratégies thérapeutiques repose sur la découverte de biomarqueurs. Grâce à nos premiers résultats brevetés, un nouvel outil de spectrométrie de masse isotopique (IRMS) sera développé et exploité pour accéder à l’analyse isotopique position spécifique (PSIA). L'azote 15 en abondance naturelle des différentes positions d'atomes d'azote sera mesuré au sein d'intermédiaires du cycle de l'urée modifié dans le cancer et sur un ensemble d'échantillons d'une banque de tissus du cancer du sein afin d'accéder à l'origine métabolique de signatures isotopiques spécifiques en utilisant la modélisation de flux isotopique. Ce projet rassemble un consortium d'experts en isotopes de renommée internationale et une entreprise mondialement reconnue en IRMS qui contribuera à la fabrication d'un système adapté aux analyses de routine PSIA pour l'analyse de biomarqueurs innovants dans le cancer et dans divers d'autres domaines.

L’augmentation de la prévalence des maladies rénales est un problème majeur de santé publique du fait du coût des traitements au stade terminale de ces maladies (dialyse ou transplantation). Il est donc nécessaire de mieux comprendre les mécanismes physiologiques et physiopathologiques du rein et notamment ceux de la paroi capillaire glomérulaire impliquée dans la première filtration du sang afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ce projet interdisciplinaire a pour objectif principal de développer une plateforme microfluidique innovante reproduisant cette paroi. Le but ici est d’adresser la question suivante : peut-on modéliser la physiologie de la paroi capillaire glomérulaire et étudier en temps réel les effets induits la néphropathie extramembraneuse et le syndrome néphrotique idiopathique à l’aide de cette plateforme innovante ? Afin de répondre à cette question biomédicale, la plateforme microfluidique permettra : (i) la génération d’une membrane à partir d’un hydrogel de collagène de type IV mimant la membrane basale glomérulaire, (ii) la différenciation de cellules souches pluripotentes induites en cellules glomérulaires (podocytes et cellules endothéliales) et leur culture de chaque côté de la membrane d’hydrogel et (iii) l’intégration de capteurs associés à une instrumentation permettant de mesurer et de suivre en temps réel, par spectroscopie d’impédance, les modifications physiopathologiques de la paroi capillaire glomérulaire reconstruite dans ce microsystème.

Les dystrophies rétiniennes héréditaires (DRH) sont hétérogènes sur le plan génétique et clinique. Malgré les énormes progrès encourageants de la recherche au cours des dernières années, ces maladies entraînent toujours une cécité légale en raison du nombre limité d’options thérapeutiques. Le succès récent de supplémentation génique chez les patients atteints d’amaurose congénitale de Leber (ACL) causée par des mutations RPE65 a montré le réel intérêt pour étendre cette approche à d’autres DRH. Nos travaux antérieurs suggèrent que les mutations dominantes liées à CRX, un facteur de transcription essentiel au développement et à la maturation des photorécepteurs, représentent des candidats pertinents pour la thérapie génique. À ce jour, plus de 50 mutations du gène CRX sont responsables des dystrophies à cône-bâtonnet (CORD), de l'ACL et de la rétinite pigmentaire (RP). En raison de l'hétérogénéité clinique des patients porteurs de mutations dans le gène CRX, notre projet vise à restaurer et/ou maintenir la vision dans deux modèles murins de rétinopathies associées à CRX : un modèle d’ACL que nous avons déjà bien caractérisé et un nouveau modèle de CORD. Dans ce contexte, nous évaluerons si notre approche de thérapie génique est capable de compenser les effets délétères des mutants CRX dans ces deux formes. Par conséquent, un vecteur AAV exprimant CRX sera administré, et son efficacité à long terme sera évaluée, dans les deux modèles. Après l'administration du vecteur, la récupération et/ou la préservation de la fonction rétinienne seront testées par des réponses d’électrorétinogramme et de réflexe optocinétique, et la morphologie rétinienne par tomographie par cohérence optique. L'étude sur l'efficacité et la toxicité sera complétée par des analyses histologiques et moléculaires. Afin de mieux comprendre les mécanismes de la maladie et de valider l'approche thérapeutique chez l'homme, nous utiliserons également des organoïdes rétiniens dérivés d'iPSC de trois patients porteurs de différentes mutations dans CRX et atteint de LCA, CORD ou RP. En analysant l'expression différentielle des gènes et des protéines, ainsi que la morphologie des organoïdes tout au long de la différenciation et de la maturation de la rétine, nous établirons une corrélation génotype-phénotype et, par conséquent, nous éluciderons les bases des profils cliniques différentiels associés à chaque mutation. De plus, nous obtiendrons des données pertinentes pour tester l'efficacité d’une supplémentation génique par vecteur AAV après transduction des organoïdes de patient. De cette façon, nous déterminerons si toutes les formes peuvent bénéficier de notre approche thérapeutique, sans effets négatifs liés à la surexpression du CRX. Au terme de cette étude préclinique, nous aurons démontré l'efficacité de notre thérapie génique chez des modèles murins et humains présentant des mutations dominantes de CRX. La valeur clinique potentielle de ce projet réside dans le développement d’une thérapie génique traitant un large spectre de rétinopathies associées à CRX et pourrait servir de preuve de concept pour les autres DRH dominantes. Cette étude pourrait servir de base à la poursuite du développement d’essais cliniques.

Les dermatoses inflammatoires incluent deux pathologies multifactorielles, le psoriasis et la dermatite atopique, de prévalence mondiale très élevée. Les traitements actuels, topiques ou systémiques, ont une efficacité souvent partielle car ne ciblant qu’une seule composante de la maladie (système immunitaire ou inflammation épidermique). Notre projet porte sur une nouvelle émulsion de Pickering, composée de nanoparticules de PLGA encapsulant un immunosuppresseur (i.e. tacrolimus ou ciclosporine A) et stabilisant une phase huileuse contenant un anti-inflammatoire (calcitriol) pouvant réguler activation et prolifération épidermique. Le projet vise à établir la preuve de concept de l'activité de ces nouvelles émulsions topiques en tant que nouveau traitement topique unique et innovant dans les dermatoses inflammatoires, en recherchant son efficacité, d'une part, par des expériences in vitro sur des cellules cutanées et immunitaires isolées ainsi que sur des explants cutanés de donneurs sains ou de lésions de patients, et d'autre part, par des expériences in vivo dans une étude préclinique menée sur un modèle murin dédié à mimer le psoriasis ou la dermatite atopique. À l'avenir, une étude clinique de phase I de l'application topique des émulsions de Pickering pourrait être menée en collaboration avec des partenaires industriels, sachant que les substances actives co-encapsulées dans les émulsions sont déjà administrées chez l'homme et que l'utilisation des nanoparticules de PLGA a été validée par la FDA et l'EMA. Pour conduire au mieux ces principaux objectifs, une étude de physico-chimie approfondie est nécessaire au fur et à mesure pour clarifier les propriétés physico-chimiques de l'émulsion et le mécanisme de stabilisation de l'interface eau / huile, au bénéfice des applications pharmaceutiques.

Le chaperon d’histones ASF1 joue un rôle crucial dans le maintien de l’information épigénétique portée par les histones H3-H4. La surexpression d’ASF1B induit la prolifération des cellules tumorales et constitue un marqueur performant de mauvais pronostique pour le cancer du sein. ASF1 est également impliqué dans le vieillissement cellulaire et est nécessaire au cycle de certains virus pathogènes. Ces propriétés font d’ASF1 une cible thérapeutique nouvelle et ont motivé la conception d’inhibiteurs peptidiques par l’un des partenaires du projet. Cependant, ces peptides pénètrent peu dans les cellules et sont dégradés rapidement in vivo par des protéases. Ce projet PRCE qui associe trois laboratoires français et une SME vise à développer par des approches peptidomimétiques variées des inhibiteurs aux propriétés pharmacologiques améliorées ainsi que des sondes moléculaires pour explorer l’effet de l’inhibition d’ASF1 dans les cellules et in vivo et en démontrer le potentiel thérapeutique.

En raison de l’absence de traitement curatif des maladies dégénératives de la rétine, les stratégies de thérapie cellulaire visant à remplacer les cellules dégénérées font l'objet d'une attention considérable. Bien que l'approche basée sur la transplantation de photorécepteurs soit très prometteuse, des résultats fonctionnels limités ont été obtenus jusqu'à présent. La récupération fonctionnelle précédemment observée peut être le résultat du transfert de matériel cytoplasmique des cellules transplantées vers les photorécepteurs hôtes restants, plutôt que par une réelle intégration dans la rétine du receveur. L'intégration fonctionnelle des photorécepteurs transplantés dans la rétine de l'hôte nécessite une connexion à la rétine interne de l'hôte mais aussi le développement de segments externes photosensibles, nécessitant une interaction avec l’épithélium pigmentaire sous-jacent. Dans les modèles de rongeurs dont la rétine est fortement dégénérée, les précurseurs de photorécepteurs transplantés n'ont pas réussi à développer des segments externes normaux avec une polarité correcte. Pour tenter de surmonter ces problèmes, la stratégie que nous proposons ici consiste à combiner la thérapie cellulaire basée sur l’utilisation des cellules souches pluripotentes (iPS) et l'optogénétique afin de conférer une sensibilité à la lumière aux cellules du donneur. Nous introduirons un optogêne spécifique (pompe à chlorure hyperpolarisante) dans les cellules iPS pour produire des photorécepteurs fonctionnels basés sur l'activité de cette opsine microbienne, même en l'absence de segments externes correctement formés. L'avantage majeur de notre stratégie est donc la synergie entre le remplacement cellulaire et la thérapie optogénétique qui permet de restaurer à la fois la structure de la rétine avec des dérivés de cellules souches et la fonction visuelle avec des opsines microbiennes. Le deuxième grand problème que pose l'utilisation des cellules iPS humaines pour la thérapie cellulaire est la survie des dérivés de cellules souches greffées dans les modèles de xénogreffes, généralement utilisés pour valider les avantages de la transplantation de cellules dans les maladies neurodégénératives. Étant donné que la xénotransplantation chez les rongeurs immunodéprimés ne peut pas modéliser la réponse immunitaire de l'hôte à des greffes transgéniques et allogéniques spécifiques, elle ne peut pas vraiment prédire le résultat de l'efficacité de la transplantation chez l'homme. Nous proposons ici d'évaluer la transplantation chez des primates non humains (PNH) dans des situations allogéniques via la génération de photorécepteurs dérivés de cellules iPS de macaques avec des haplotypes correspondants ou non à ceux des macaques receveurs. Les modèles PNH sont aussi beaucoup plus pertinents que leurs homologues chez les rongeurs car leur rétine présente une anatomie et une fonction proche de celles de l'homme, essentiellement en raison de la présence d'une fovéa, la région spécifique ciblée par la thérapie cellulaire pour le remplacement des photorécepteurs. Ainsi, nos objectifs spécifiques sont : i) d'intégrer par la stratégie CRISPR/Cas9 une opsine microbienne dans les cellules iPS humaines et de PNH ; ii) de générer et d'isoler une population homogène de précurseurs de photorécepteurs exprimant l’optogène issus des cellules iPS humaines et de PNH; et iii) d'évaluer les propriétés fonctionnelles de ces précurseurs de photorécepteurs modifiés dans un modèle macaque de dégénérescence des photorécepteurs. Les résultats obtenus seront essentiels pour documenter le potentiel thérapeutique de la combinaison de la thérapie optogénétique et de la thérapie à base de cellules souches en vue de développer de nouvelles thérapies sûres et efficaces pour les dégénérescences de la rétine humaine.

La douleur postopératoire est l’un des symptômes les plus difficiles à supporter par les patients, pour lesquelles de nouvelles solutions efficaces sont nécessaires. Pour la soulager, des antalgiques sont administrés par voies topique ou parentérale, mais ces molécules ont une courte durée d’action. La douleur peut être liée à des contraintes mécaniques qui peuvent apparaître lors de l’utilisation de colles utilisées pour faire adhérer les tissus, ce qui tend à engendrer de nouvelles sources de douleur. Par exemple, les colles à base d’acrylates forment une matrice rigide qui peut heurter la structure molle des tissus biologiques qui de plus évoluent lors de la guérison des plaies. Il n’existe pas à l’heure actuelle de système capable à la fois de coller en douceur des tissus tout en libérant localement un analgésique. Notre projet vise à apporter une solution innovante, en développant un système adhésif « mou » (nommée ici SoftGlue). Une batterie d’essais in vitro sera déployée afin de minimiser les études in vivo. Tout d’abord, les propriétés adhésives de SoftGlue seront étudiées et comparées aux produits commerciaux. Les propriétés mécaniques et adhésives seront analysées par un ensemble de méthodes complémentaires comprenant des tests standardisés et la microscopie sous cisaillement afin de mimer les conditions in vivo (contraintes thermomécaniques, flux sanguin). Ainsi, nous chercherons à comprendre le mécanisme d’action de SoftGlue. Les systèmes les plus performants in vitro seront étudiés in vivo. Ce projet est une occasion de bâtir un consortium interdisciplinaire sur une thématique à fort impact sociétal.

VLFMRI vise à développer un système d'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) à très bas champ comme modalité alternative à l’IRM conventionnelle à haut champ pour l’imagerie continue du nouveau-né prématuré afin de détecter la présence d’hémorragies ou d’ischémies. Ce système est basé sur une combinaison d’une nouvelle génération de capteurs magnétiques à base d'électronique de spin, de séquences d’acquisition optimisées et d’un système compatible avec une mesure en couveuse qui permettront d'atteindre une résolution d'image de 1mm3 sur un corps entier de bébé en un temps court. Ce projet est un partenariat de trois partenaires académiques et deux services hospitaliers. Les différentes étapes du projet sont la fin du développement du système au niveau hardware et software, la validation préclinique sur petit animal et la validation clinique.

La thrombo-inflammation est un mécanisme physiopathologique clé dans de nombreuses pathologies. Elle est causée par l’activation des cellules endothéliales dans les tissues en souffrance, entraînant une microthrombose secondaire qui amplifie les dommages tissulaires. A ce jour, les techniques d’imagerie disponibles ne détectent que les conséquences de la thrombo-inflammation. Ainsi, la possibilité de détecter les premières étapes de la thrombo-inflammation par imagerie permettrait non seulement d’améliorer notre connaissance des pathologies thrombo-inflammatoires, mais aussi d’offrir une fenêtre thérapeutique pour prévenir les atteintes irréversibles. Dans ce projet, nous souhaitons développer une méthode d’imagerie de la thrombo-inflammation en utilisant l’imagerie moléculaire par résonance magnétique. Cette méthode sera ensuite utilisée dans des modèles expérimentaux de pathologies thrombo-inflammatoires comme l’AVC, l’hémorragie sous arachnoïdienne et l’inflammation systémique.

Le projet CPlay ambitionne le développement d’outils de rééducation fonctionnelle pour le membre supérieur d’enfants touchés par une paralysie cérébrale. La solution proposée combine l’utilisation 1) d’objets instrumentés de la vie quotidienne de l’enfant et 2) les techniques de réalité mixte. Ces outils de rééducation sont utilisables à la fois dans les centres de rééducation sous la supervision des rééducateurs, mais également à domicile avec une approche auto-rééducative permettant de prolonger et d’augmenter la fréquence des exercices, et de maintenir ainsi les bénéfices des séances de rééducation acquis en centre de rééducation. Cette approche vise également à stimuler l’intérêt de l’enfant aux exercices de rééducation fonctionnelle au travers de l’immersion dans un environnement de réalité mixte guidée par des jeux ludiques, et d’évaluer d’une manière transparente, objective et systématique ses progrès et/ou ralentissement à court et à long termes.

Le chloroplaste capte l’énergie lumineuse et la transforme en énergie chimique, permettant ainsi la vie sur terre. Issus de cyanobactéries, ils ont gardé un génome petit mais essentiel qui est entièrement transcrit sous forme de polycistrons. Les ARN matures et fonctionnels sont spécifiquement sélectionnés au sein du transcriptome primaire grâce à un ensemble de protéines de liaison à l’ARN et des ribonucléases. Parmis tous les processus d’expression génétique dans le chloroplaste, le rôle des ARN antisens et plus largement des processus impliquant les ARN double brin sont les plus mal connus. Il est supposé qu’une des enzymes clés dans ces processus est la RNase J qui a la particularité d’être à la fois une 5’-3’ exoribonucléase et une endoribonucléase. Elle mature les extrémités 5’ des ARN et permet d’éliminer les ARN antisens néfastes qui pourraient gêner la traduction. Le but du projet JOAQUIN est de mieux comprendre ce contrôle qualité des ARN chloroplastiques en (i) identifiant l’intégralité des isoformes des ARN chloroplastiques et des ARN double brins et (ii) en déterminant le rôle exact de la RNase J dans la maturation de ce transcriptome. Une attention particulière sera portée au rôle du domaine GT-1 de la RNase J qui est une spécificité de la partie C terminale de l’enzyme chez les plantes. Nous identifierons égalements les protéines et les acides nucléiques qui co purifient avec l’enzyme.

Les hormones peptidiques végétales sécrétées orchestrent le développement des plantes et régulent leurs interactions avec des microorganismes de la rhizosphère. Chez les plantes légumineuses, les bactéries bénéfiques fixant l'azote (BFA), les champignons mycorhiziens à arbuscules (CMA), et les nématodes à galles (NG) pathogènes déclenchent tous une reprogrammation transcriptionnelle du destin des cellules racinaires pour générer un environnement propice à leur interaction avec la racine-hôte. Alors que des gènes spécifiques de la plante codant pour différentes classes d’hormones peptidiques sont régulés par chacun de ces trois micro-organismes, les CMA et les NG produisent eux aussi des molécules mimant ces peptides, appelées peptides mimétiques. Dans le projet SYMPA-PEP, nous allons analyser le rôle de nouveaux peptides de signalisation, qui sont soit produits par les CMA et/ou les NG, soit induits chez la plante au cours de ces interactions symbiotiques. En se basant à la fois sur nos analyses récentes ayant permis l’identification de peptides mimétiques microbiens, ainsi que sur les progrès dans les connaissances des voies de signalisation des hormones peptidiques chez les plantes, nous allons caractériser le rôle de ces peptides dans la spécification des cellules racinaires au cours de la mise en place et/ou lors du maintien de ces interactions bénéfiques et parasitaires. Nous utiliserons la plante légumineuse Medicago truncatula comme modèle car elle permet d'étudier à la fois les interactions symbiotiques avec les CMA (Rhizophagus irregularis) et les BFA (Sinorhizobium meliloti), et une interaction plante-pathogène avec les NG (Meloidogyne incognita). Deux questions principales seront abordées dans le cadre du projet SYMPA-PEP : (i) quelle est le rôle de nouvelles hormones peptidiques végétales des familles IDA et CLE qui sont induites lors des symbioses bactérienne et mycorhizienne et/ou par les NG, et dont on anticipe qu'elles reprogramment des cellules racinaires pour favoriser l'établissement des interactions ; et (ii) quel est le rôle des peptides mimétiques de type CLE, CEP et IDA récemment identifiés in silico et codés par les CMA et/ou les NG. Nous utiliserons une combinaison d'approches génétiques, transcriptomiques et de biologie cellulaire, incluant l'utilisation de mutants, de stratégies de surexpression, de séquençage d'ARN à haut débit, de fusions de gènes rapporteurs analysées en microscopie confocale, pour caractériser la fonction et la régulation de ces hormones peptidiques végétales et microbiennes. L'objectif principal de ce projet sera de définir, pour chaque hormone peptidique sélectionnée, quelles cibles moléculaires et cellulaires sont spécifiquement recrutées, ou alternativement partagées, entre les interactions mutualiste et parasite. Cela permettra d'identifier les déterminants génétiques caractéristiques du recrutement de chacun de ces peptides dans une interaction biotique donnée, et la manière dont ils affectent de manière similaire/différente la croissance et le développement des racines. En étudiant les peptides mimétiques sécrétés par ces microorganismes, nous aurons l'occasion de découvrir des rôles conservés et potentiellement nouveaux par rapport à leurs homologues végétaux les plus proches. Enfin, en décrivant les voies de régulation et de signalisation de ces hormones peptidiques végétales ou microbiennes associées aux différentes interactions analysées, ce projet pourra permettre de concevoir des stratégies innovantes pour améliorer la protection des cultures contre les nématodes parasites, sans être préjudiciable pour les symbioses mutualistes, ainsi que pour stimuler les interactions plantes-microorganismes mutualistes dans le cadre du développement d‘une agriculture plus durable.

La photosynthèse oxygénique est le poumon de la terre. Ce processus énergétique repose en premier lieu sur deux complexes protéiques appelés photosystèmes PSI et PSII qui absorbent l'énergie lumineuse et la convertissent en énergie chimique qui soutient une grande partie de la biosphère. La structure et la fonction des photosystèmes et leur disposition dans la membrane du thylacoïde s'adaptent en permanence aux changements des conditions environnementales, en particulier la quantité de lumière. Des mécanismes de régulation leur permettent de maintenir leurs performances et ainsi de faire face aux stress environnementaux. L'acclimatation est le processus par lequel un organisme vivant reste capable de se développer lorsqu'il est confronté à une nouvelle condition environnementale. La somme des mécanismes d'acclimatation dont dispose un organisme contribue à l'adaptation d'une espèce. Une meilleure connaissance de ces processus est fondamentale pour la compréhension de l'évolution et de l'écologie, pour comprendre les défis du stress dans un contexte de changement climatique et pour l'amélioration future de la capture du CO2 par les organismes photosynthétiques. Nous exploiterons les différences et les similitudes entre les organismes photosynthétiques pour caractériser la fonction moléculaire d'un ensemble de protéines sélectionnées comme très importantes dans l'acclimatation à la lumière. Pour cela, nous utiliserons une combinaison d'approches in vivo et in vitro pour étudier en parallèle et de manière étroitement coordonnée, le mécanisme d'acclimatation à la lumière dans trois modèles représentatifs de la diversité des organismes photosynthétiques : la cyanobactérie unicellulaire Synechocystis PCC6803, une algue verte unicellulaire Chlamydomonas reinhardtii, et une plante supérieure (plus complexe), Arabidopsis thaliana. Grâce à une approche génétique à haut débit, nous avons découvert, deux nouveaux acteurs de l'acclimatation photosynthétique ; APE1 (Acclimation of Photosynthesis to the Environment 1) et TLP15.2 (protéine luminale thylakoïde 15.2) conservées des cyanobactéries aux plantes supérieures attestant de leur importance physiologique. Un troisième acteur CGL11 absent des cyanobactéries, constitue un lien permettant de révéler les mécanismes moléculaires du contrôle de la photosynthèse et du flux cyclique d'électrons. D'importantes avancées conceptuelles dans la compréhension de la fonction de base d’APE1 chez Chlamydmonas ont été faites. APE1 est le premier régulateur identifié qui se lie aux supercomplexes PSII et libère les complexes coeur en fonction de l'intensité lumineuse. Cette fonction protège les PSII de la surexcitation en forte lumière, favorise l'hétérogénéité des PSII influençant l'empilement des thylacoïdes et permet d'augmenter la réparation et le renouvellement des PSII en fonction de l'intensité lumineuse. Les études chez Arabidopsis sont en cours de réalisation. Durant, ce projet nous analyserons également le rôle d’APE1 chez Synechocystis PCC6803 pour identifier sa fonction de base dans la photosynthèse. Bien que les mécanismes de régulation du PSII et du contrôle de la photosynthèse sont liés et sont à la base de l'acclimatation à la lumière chez les organismes photosynthétiques, ils ont rarement été étudiés en parallèle dans des divers organismes en utilisant une combinaison d’approches génétiques et biochimiques. Le projet RevelOrg réunit des chercheurs ayant des compétences complémentaires en photosynthèse, génétique, techniques de biologie moléculaire, biochimiques et biophysiques pour élaborer un modèle de l’acclimatation à la lumière. En résolvant le(s) mécanisme(s) moléculaires impliquant APE1,TLP15.2 et CGL11, nous pourrons également explorer les changements significatifs existant au niveau de la régulation (acclimatation) entre les organismes photosynthétiques qui leur ont permis de prospérer dans divers écosystèmes et habitats terrestres et aquatiques (eaux douces et salées).

Les crossovers méiotiques permettent le brassage des allèles entre chromosomes homologues. La fréquence et la distribution des crossovers méiotiques déterminent quels traits sont hérités ensemble et lesquels sont réassortis pour produire de nouvelles combinaisons sur lesquelles la sélection peut agir. La distribution des crossovers le long des chromosomes n'est ni uniforme ni aléatoire, mais les forces sous-jacentes sont mal comprises. Des questions majeures restent encore ouvertes : Quelles sont les raisons pour lesquelles les crossovers sont formés dans certaines parties du génome et pas d’autres ? Comment la distribution des crossovers influe-t-elle sur la ségrégation des allèles et l’évolution des populations génétiques ? De plus, un mauvais positionnement des crossovers le long des chromosomes provoque des défauts de ségrégation, conduisant à des gamètes et des embryons aneuploïdes, en grande majorité non viables. Il est donc essentiel d'élucider quelles sont les forces qui régulent la distribution et le nombre de crossovers pour comprendre certaines causes d’infertilité, pour révéler les forces qui contribuent à l'évolution des génomes et pour fournir aux sélectionneurs de meilleurs outils pour créer de nouvelles variétés. Mes travaux de recherche ont contribué à identifier des facteurs limitant la formation des deux grandes classes de crossovers (classe I et classe II) au cours de la méiose. Une observation importante est que la présence de polymorphismes peut avoir un impact sur la distribution des crossovers, soit en les attirant ou en les repoussant. Des observations préliminaires suggèrent que, chez Arabidopsis, les crossovers de classe I auraient tendance à se former préférentiellement dans les régions polymorphes tandis que les crossovers de classe II les éviteraient. La présence de polymorphismes apparaît donc comme une force majeure contribuant à la distribution des crossovers, mais les données restent encore très partielles pour décrire et comprendre ce phénomène. Grâce à une combinaison d'approches génétiques, génomiques et cytologiques, le projet POLYREC vise à élucider comment la distribution des crossovers est affectée par la distribution du polymorphisme à travers le génome et quels en sont les mécanismes sous-jacents, chez Arabidopsis. Pour ce faire, nous allons d'abord produire la première carte à haute résolution des événements de crossovers au regard de la distribution du polymorphisme en utilisant à la fois des ressources génétiques déjà disponibles et construites par nos soins. Cette approche est aujourd’hui rendue possible grâce au développement du séquençage parallèle massif de longs fragments d'ADN, permettant une identification à la fois efficace et bon marché de milliers d'événements de crossovers. De plus, nous établirons comment chaque classe de crossovers se comporte face au polymorphisme en utilisant des mutants déjà disponibles ainsi qu’avec le développement de protocoles de ChIP-seq sur tissus méiotiques d'Arabidopsis. Enfin, nous procéderons à un crible génétique pour identifier de nouveaux acteurs de ces phénomènes. Le projet POLYREC mènera également à la production de nouvelles ressources génétiques qui seront mises à la disposition de la communauté Arabidopsis, et qui pourront être utilisées pour la cartographie de nouveaux traits et QTL, par ex. d'intérêt agronomique. Comprendre comment le polymorphisme peut affecter la recombinaison a un grand potentiel non seulement pour comprendre les forces contribuant à l'évolution des génomes, mais aussi pour améliorer les programmes de sélection végétale grâce au transfert de connaissances. En tant que jeune chercheuse, le projet POLYREC me permettra de développer davantage mon indépendance. Mes publications, les bourses et prix que j'ai obtenus, le projet que j'ai conçu et le réseau scientifique que j'ai construit démontrent que je suis bien placée pour apporter une contribution significative au domaine.

KABAGRAPE a pour objectif d’identifier les réseaux de gènes dépendants de la voie de signalisation de l’acide abscissique (ABA) impliqués dans l’augmentation du chargement en potassium (K+) observée en réponse aux fortes températures durant la maturation du raisin. En effet, l’entrée en maturation de la baie (appelée véraison) est déclenchée par l'ABA, et cette hormone bien connue pour son rôle dans la réponse au stress hydrique est aussi impliquée dans l’adaptation de la vigne aux températures élevées. Or en cette période de changement climatique, il est connu que l’exposition du raisin aux fortes températures est le facteur externe qui affecte le plus la qualité de la baie à la vendange, conduisant à l’obtention de vins de faible qualité organoleptique avec un potentiel de vieillissement amoindri. En particulier, l’augmentation de température favorise l’accumulation de K+ qui, s’il se trouve en excès dans la baie, a des effets néfastes sur la qualité du vin. L’ABA a été identifié comme un acteur essentiel de la maturation du raisin. Dans la baie de raisin, la concentration de l’ABA augmente au moment de la véraison, puis au cours de la maturation en cas de forte chaleur. Chez Arabidopsis, il est établi que l’ABA contrôle l’activité des systèmes de transport de K+ (canaux Shaker et transporteurs KUP) et donc le chargement de K+ dans les différents tissus. Cette activité est régulée par des protéines phosphatases 2C (PP2C) du clade A et des kinases impliquées dans la signalisation de l’ABA, telles que les « Calcineurin B-like Interacting Protéine Kinases » (CIPK), et les « SNF1-related kinases » (SnRK2), et ce via des interactions protéine-protéine directes. Dans la baie de raisin, nous voulons comprendre comment l’ABA régule l’entrée (via le phloème) et l’accumulation de K+ à travers son action sur les systèmes de transport. En plus des CIPK déjà publiées, nous avons identifié récemment des PP2C en interaction avec les canaux Shaker, et des protéines appartenant à des familles encore non associées au transport de K+ chez les plantes : une kinase de type « receptor-like » (RLK), qui interagit avec une PP2C de la voie de signalisation de l’ABA, et un transporteur ABC proche des transporteurs d’ABA d’Arabidopsis. Dans KABAGRAPE, nous analyserons ces nouveaux régulateurs et leurs homologues proches et rechercherons d’autres candidats. Le projet est divisé en quatre « workpackages » (WP 1 à 4). Le WP1 aura pour but d'identifier les protéines régulatrices en interaction avec les systèmes de transport de K+ de la baie, à la fois par tests d'interaction systématiques et par criblages de banques d'ADNc en double hybride et split-ubiquitine. Nous avons sélectionné comme cibles primaires les canaux Shaker les plus exprimés dans la baie, ainsi qu'un transporteur KUP fortement induit à partir de la véraison. Pour valider la dépendance à l'ABA des protéines candidates et leurs relations avec les systèmes de transport, nous utiliserons dans le WP2 une stratégie originale de phénotypage au stade germination de mutants d'Arabidopsis déficients pour les orthologues des gènes d'intérêt (codant les systèmes de transport de K+ et leurs régulateurs), de lignées surexprimant ces gènes, et de combinaisons de génotypes. Dans le WP3, nous caractériserons l’expression spatio-temporelle des gènes d’intérêt dans la baie de raisin et leur réponse aux stress, en relation avec l’accumulation de l'ABA et de ses dérivés. Enfin, le WP4 visera à comprendre le rôle fonctionnel des protéines régulatrices sur les systèmes de transport de K+ : effets sur leur localisation subcellulaire et sur le transport de K+ (par électrophysiologie en ovocyte de xénope et sur des protoplastes de baies, et/ou complémentation de levure). Notre consortium associe 2 groupes aux compétences complémentaires : (1) (électro)physiologie et biologie moléculaire du transport de K+ chez Arabidopsis et la vigne, (2) physiologie de la germination de la graine et des régulations hormonales.

Les légumineuses jouent un rôle agronomique et écologique majeur en raison de leur capacité à fixer l'azote atmosphérique lors de la symbiose avec les rhizobia. Les principales cultures de légumineuses sont des espèces tropicales (soja, arachide, niébé ...) qui représentent plus de 85% de la production de légumineuses à graines. Ces espèces sont toutes nodulées par des souches de Bradyrhizobium qui contiennent des gènes de nodulation (gènes nod) nécessaires à la synthèse de signaux symbiotiques clés, appelés facteurs Nod (FN), mais aussi des gènes T3SS qui codent pour le Système de Sécrétion de Type 3 (T3SS). Le T3SS, initialement identifié chez des pathogènes bactériens animaux et végétaux, permet l’injection de protéines effectrices à l'intérieur des cellules hôtes pour favoriser l’infection en interférant avec divers processus de l'hôte, notamment la suppression des réponses immunitaires. Pendant longtemps, il a été supposé que la nodulation reposait absolument sur les FNs pour déclencher l'organogenèse des nodules et l'infection. La machinerie T3SS, en revanche, était considérée comme un équipement accessoire modulant l’efficience et le spectre d’hôte de la bactérie. Cependant, il a été démontré que certaines espèces de légumineuses du genre Aeschynomene mais aussi le cultivar Glycine max cv. Enrie sont nodulées par des souches de Bradyrhizobium en l'absence de synthèse de FNs. Dans ce cas, l'établissement de l'interaction nécessite que la bactérie possède un T3SS fonctionnel, ce qui indique que des effecteurs spécifiques de Type 3 peuvent activer directement la voie de signalisation de la nodulation chez les légumineuses, en contournant la perception des FNs. Nous avons démontré récemment que chez la souche de Bradyrhizobium ORS3257, cette symbiose dépendante du T3SS repose sur un cocktail d'au moins cinq effecteurs jouant des rôles synergiques et complémentaires dans l'organogenèse des nodules, l'infection et la répression de la réponse immunitaire de la plante. Parmi eux, nous avons identifié l'effecteur nucléaire ErnA, très conservé chez les bradyrhizobia, comme un acteur clé de l'organogenèse des nodules. En outre, les données préliminaires indiquent que d'autres souches de Bradyrhizobium peuvent utiliser d'autres effecteurs de type 3, distincts d’ErnA, pour déclencher la nodulation. Notre découverte récente qu'une seule protéine effectrice suffit à induire l'organogenèse des nodules sans avoir besoin de FNs est un changement de paradigme dans le domaine et indique que les programmes de nodulation des légumineuses ne sont pas exclusivement contrôlés par les FNs. Nos principaux objectifs dans le cadre du projet ET-Nod sont : i) de déchiffrer les mécanismes moléculaires par lesquels ErnA active la nodulation chez Aeschynomene, ii) d'identifier de nouveaux effecteurs (appelés ET-Nods) se comportant comme ErnA dans le déclenchement de la nodulation et iii) de caractériser l'importance de cette famille d'effecteurs dans l'efficacité symbiotique des légumineuses d'intérêt agronomique. À cette fin, notre consortium, auquel participent des spécialistes de la symbiose végétale et de la pathogenèse, i) combinera des approches biochimiques, génétiques et omiques pour caractériser les cibles moléculaires d'ErnA (nucléiques et protéiques), ii) développera chez le genre Bradyrhizobium une analyse génomique comparative couplée à une approche de mutagenèse pour identifier de nouveaux effecteurs ET-Nod et iii) étudiera par des approches de génétique, le rôle joué par les effecteurs ErnA et ET-Nod dans différentes souches de Bradyrhizobium lors de symbioses avec des légumineuses cultivées (soja, arachide, niébé …). Les connaissances acquises au cours de ce projet pourraient être exploitées en agronomie pour améliorer le rendement de plusieurs légumineuses cultivées et pour concevoir de nouvelles stratégies visant à transférer la capacité symbiotique fixatrice d'azote aux céréales.

Dans un contexte de changement global et d’une dégradation accélérée des récifs coralliens, il est primordial de mieux caractériser la dynamique corail-microbiome afin d’élucider son rôle dans les capacités d’acclimatation/d’adaptation des organismes et des populations et dans la résilience des récifs coralliens. Le projet SymbioFire a trois objectifs principaux : i) la caractérisation fine des partenaires présents dans l’holobionte corail de feu (Millepora spp): hôte-Symbiodiniaceae-bactéries sur 21 sites répartis sur 3 iles Indo-Pacifiques (Réunion, Moorea, Taiwan) ; ii) l’étude de la stabilité temporelle de ces associations grâce a un suivi temporel de 2,5 années (4 points par an et par ile) et iii) la recherche des réponses transcriptomiques des partenaires en condition de stress thermique et acide. Ce projet utilisera des approches de metabarcoding, metatranscriptomique et metagénomique, à la fois en milieu naturel et lors d’expériences en aquarium. De plus, l’étude de sites en milieu naturel répartis sur un gradient de températures à Taiwan permettra de travailler sur un véritable laboratoire naturel montrant l’évolution possible du microbiome corallien liée au réchauffement des océans. SymbioFire est un projet ambitieux qui s’attachera à étudier les moteurs principaux de la composition des communautés microbiennes et à comprendre comment cette composition, en retour, affecte la réponse de l’holobionte faisant face à diverses pressions environnementales. SymbioFire est basé sur un suivi temporel, nécessaire mais manquant cruellement jusqu’à présent, afin de révéler les moteurs de la dynamique corail-microbiome. SymbioFire s’attachera également à démêler le rôle de l’environnement de celui de l’espèce hôte sur l’assemblage des microbiomes. En combinant des approches de laboratoire naturel, d’expériences in vitro, un échantillonnage spatial et un suivi temporel avec l’étude concomitante d’échantillons de sédiments et d’eau pour caractériser les microbiomes environnementaux, le projet permettra d’atteindre une image précise et juste des processus principaux qui façonnent le microbiome des coraux de feu dans l’Indo-Pacifique. En fin de compte, avec son cadre éco-évolutif pour l’étude de l’holobionte corallien dans un environnement changeant, SymbioFire permettra d’obtenir une compréhension approfondie du fonctionnement de l’holobionte corallien dans le temps et dans l’espace, et apportera ainsi une perspective unique sur le rôle de la dynamique corail-microbiome dans la persistance des populations et la résilience des récifs coralliens.

Environ 15000 plantes à fleur sont dioïques (= sexes portés par des individus différents). Ces plantes sont sur-représentées dans les espèces cultivées (~17%). Il y a donc des enjeux fondamentaux et appliqués à comprendre le déterminisme du sexe chez les plantes dioïques. Néanmoins, malgré des avancées récentes, très peu de données sont disponibles sur la question. L’objectif de ce projet est d’identifier les gènes du déterminisme chez Silene latifolia, une des plantes dioïques les mieux étudiées. Il s’agira de séquencer et d’assembler un génome male XY de très grande qualité (grâce à des données de lectures longues), de combiner différentes approches (collection de mutants, transcriptomique) pour identifier des gènes candidats et de valider et caractériser ces candidats (avec Crispr-cas9). Sont réunit ici 2 partenaires (LBBE Lyon et IPS2 Saclay) avec une grande expertise en génomique, bioinformatique, études fonctionnelles et évolutives, qui est nécessaire pour mener à bien ce projet.

L’élimination de cellules au cours du développement est un thème récurrent dans les organismes multicellulaires. Ce processus est particulièrement répandu dans les graines en développement et semble avoir été réquisitionné comme stratégie de développement plusieurs fois au cours de leur évolution. Nous nous focaliserons ici sur le nucellus et l’albumen pour mieux caractériser les mécanismes d’élimination de cellules dans la graine. En exploitant la génétique d’Arabidopsis, dont les petites graines facilitent les observations microscopiques, nous révélerons les bases génétiques ainsi que les mécanismes cellulaires de l’élimination de cellules dans la graine. Un objectif essentiel sera de comprendre comment ces processus sont restreints à seulement certains tissus de la graine. Nous étudierons également les conséquences physiologiques de ces mécanismes, en se focalisant sur l’idée qu’ils sont importants pour les transitions puits-source dans la graine en développement.

Les plantes possèdent des mécanismes sophistiqués d’adaptation aux stress environnementaux affectant l’intégrité de leur génome et interférant avec leurs programmes développementaux. L’objectif du projet RanTarDAm est d’identifier, les mécanismes moléculaires régulant l’intégrité du génome, de l’épigénome et du transcriptome après induction aléatoire (stress génotoxique) ou ciblée (CRISPR/Cas9) de dommages sur l’ADN. L’expertise du consortium en réparation de l’ADN-biologie des ARN, combinée à de nombreux résultats préliminaires, offre une opportunité unique de caractériser de nouvelles interconnexions entre les mécanismes impliqués dans la maintenance de l’intégrité du génome, de l’épigénome et du transcriptome en réponse à des dommages, aléatoires ou ciblés, sur l’ADN. Nos résultats pourront être applicables dans des programmes de sélection agronomiques et également transposables à d’autres organismes, incluant les vertébrés.

A la base des chaines alimentaires marines, le phytoplancton joue un rôle majeur dans la fixation et la séquestration du carbone dans les océans. Le phytoplancton marin comprend une large diversité de microalgues, réparties de l’équateur au pôle. Dans les régions polaires et tempérées, la prolifération du phytoplancton est saisonnière. L’adaptation à la longueur du jour au cours des saisons et au travers des latitudes (photopériodisme) est bien connue chez les animaux et les plantes terrestres. L’horloge circadienne est au cœur du photopériodisme. Cette horloge autonome, essentielle pour coordonner la physiologie à la photopériode, est synchronisée à la lumière perçue par des photorécepteurs ainsi qu’à la température. Le découplage de ces deux facteurs environnementaux dans le milieu naturel peut avoir un effet important sur la fitness ou le succès reproductif d’espèces adaptées à des saisons ou des latitudes données. Bien que les rythmes circadiens soient connus depuis longtemps, les bases génétiques du photopériodisme restent largement méconnues chez le phytoplancton. L’objectif du projet CLIMA-CLOCK est d’identifier les mécanismes moléculaires régulant l’adaptation à la latitude et aux saisons chez le phytoplancton marin et d’estimer l’impact de l’augmentation de la température des océans sur ce photopériodisme. L’approche du gène à l’écosystème de CLIMA-CLOCK est innovante. Elle combine des analyses métagénomiques spatiales à grande échelle comme TARA Océan et temporelles (série de 10 ans en baie de Banyuls, France) pour identifier les variations génétiques naturelles dans les gènes de l'horloge et des photorécepteurs candidats ainsi que des approches de génomique fonctionnelle chez des organismes modèles pour tester l’importance de ces variations génétiques dans le photopériodisme. Le projet se concentrera sur deux ordres d’importance écologique majeure, les diatomées et les mamiellophyceae, pour lesquels des outils génétiques ont permis d’identifier des acteurs de l’horloge et les photorécepteurs par les partenaires du projet. La comparaison entre les diatomées et les mamiellophyceae permettra d’identifier les mécanismes communs et spécifiques du photopériodisme. Notre étude fonctionnelle des variations génétiques naturelles dans l’adaptation du phytoplancton à la photopériode va au-delà des études les plus récentes qui se sont focalisées principalement sur la présence ou l’absence de gènes dans l’adaptation à des niches environnementales spécifiques. En intégrant des approches globales de génomique marine et des études fonctionnelles des régulateurs du photopériodisme, CLIMA-CLOCK permettra de construire un nouveau paradigme sur la connexion entre les dimensions spatiales et temporelles du photopériodisme. De plus les variations génétiques identifiées pourraient servir de marqueurs génomiques dans les études de l’impact du changement climatique sur la répartition spatio-temporelle du phytoplancton. Cette première étape est importante pour prédire les conséquences globales de l’augmentation de la température des océans sur la productivité du phytoplancton qui est un élément essentiel des écosystèmes microbiens océaniques, responsable de la moitié de la production d’oxygène de la terre. Les résultats de CLIMA-CLOCK seront valorisés au travers de publications dans des journaux scientifiques internationaux à comité de lecture et de communications à des congrès nationaux et internationaux. Nous communiquerons aussi vers le grand public dans les journaux et média traditionnels. Une exposition sera également organisée au Biodiversarium de Banyuls sur Mer, un aquarium dédié à la médiation scientifique qui accueille 80 000 visiteurs par an.

La réponse des plantes aux stress biotiques implique une grande diversité de molécules telles que des protéines de régulation et des hormones. Parmi ces acteurs, les petits peptides sécrétés, également appelés hormones peptidiques ou cytokines végétales, peuvent interagir directement avec les pathogènes ou participer à la signalisation intercellulaire chez les plantes. Ces peptides sont produits à partir de précurseurs protéiques via un processus de maturation post-traductionnelle qui complexifie leur caractérisation uniquement sur la base de la séquence génomique. Seule une petite fraction des gènes capables de coder des peptides sécrétés a été décrite et leur diversité et leur impact ont été grandement sous-estimés. L’objet principal de STRESS-PEPT est de mieux comprendre la réponse des plantes aux stress biotiques à l’échelle du peptidome et de caractériser de nouveaux acteurs moléculaires impliqués dans les mécanismes de défense. En s’appuyant sur nos précédents travaux, nous souhaitons développer et appliquer une approche pluridisciplinaire combinant bioinformatique, transcriptomique et peptidomique pour identifier de nouveaux peptides sécrétés chez Arabidopsis et comprendre comment ils influencent la réponse aux agressions de différents agents pathogènes biotrophes et nécrotrophes (oomycètes, champignons, bactéries). La méthodologie proposée est structurée en trois tâches complémentaires : (i) Un pipeline bioinformatique original sera utilisé pour cribler le génome d’Arabidopsis afin d’identifier les gènes codant pour des précurseurs de peptides sécrétés, de les classer en familles en fonction de leur homologie et de leur profil phylogénétique, et de prédire les peptides matures via une méthode sensible de recherche de motifs conservés ; ces prédictions seront croisées avec des analyses transcriptomiques de type RNA-seq conduites sur des plantules d’Arabidopsis en présence ou non des différents pathogènes étudiés pour identifier la fraction des gènes à l’origine de peptides sécrétés dont les précurseurs sont régulés au niveau transcriptionnel par des stress biotiques. (ii) Les mêmes échantillons biologiques seront exploités pour la préparation d’extraits peptidiques (totaux ou à partir des fluides apoplastiques) à l’aide d’un protocole optimisé permettant leur analyse en spectrométrie de masse ; ainsi, une approche peptidomique de type LC-MS/MS sera conduite sur les différents extraits peptidiques pour l’identification et la quantification différentielle des peptides présents ainsi que la caractérisation de leur modifications post-traductionnelles. (iii) Une sélection des peptides les plus prometteurs, basée sur les données de transcriptomique et de protéomique, sera effectuée pour des analyses fonctionnelles incluant des tests sur des mutants KO, sur des lignées surexpresseurs, et des traitements avec des peptides de synthèse afin de comprendre et de valider leur rôle dans la réponse aux pathogènes. Le consortium STRESS-PEPT rassemble des bioinformaticiens, des biologistes moléculaires, des biochimistes et des phytopathologistes spécialistes de chacun des pathosystèmes étudiés ainsi qu’une plateforme de protéomique. Les collaborations déjà établies entre les partenaires garantissent une excellente synergie durant l’ensemble du projet planifié sur 4 ans et l’obtention de résultats d’intérêt pour la communauté. Toutes les données générées seront stockées dans une base de données relationnelle accessible à la fin du projet. STRESS-PEPT doit conduire à la découverte de nouveaux peptides sécrétés impliqués dans la perception des stress biotiques par les plantes et la régulation de leur réponse immunitaire. En prenant en compte leur conservation dans le règne végétal, ces peptides pourront être exploités dans des stratégies optimisant conjointement la qualité et la résistance des plantes cultivées, ouvrant ainsi de nouvelles opportunités pour la gestion durable des cultures.

Les champignons phytopathogènes représentent une menace récurrente pour l'agriculture et possèdent des capacités adaptatives extrêmes. Une stratégie majeure de lutte contre les maladies fongiques, respectueuse de l'environnement, est la lutte génétique à l'aide de cultivars naturellement résistants. La résistance variétale repose principalement sur la reconnaissance d'effecteurs fongiques, éléments clés de la pathogénèse ciblant des protéines végétales mais pouvant également être reconnus par des protéines de résistance (R), et alors appelés protéines d'avirulence (AVR). Le déploiement massif d'une source unique de résistance dans les champs exerce une forte pression de sélection contre les agents pathogènes avirulents et la source de résistance peut être rapidement contournée. Il est donc urgent d'améliorer la gestion des gènes R pour en accroître l'efficacité et la durabilité. Le principal moyen de lutte contre Leptosphaeria maculans, champignon responsable de la nécrose du collet du colza, est la lutte génétique. Cependant, les sources de résistance spécifique sont rares chez le colza et les études visent soit à identifier de nouvelles sources de résistance, soit à optimiser la durabilité des résistances disponibles en alternant ou pyramidant ces résistances. Les Partenaires 1 et 2 du projet ont récemment déterminé la structure 3D de quatre AVR de L. maculans (appelés AvrLm). Étonnamment, trois d'entre eux font partie d'une famille structurale comprenant 13 effecteurs de L. maculans mais aussi des protéines d'autres champignons phytopathogènes. Ces données soulèvent des questions cruciales, dont la clarification pourrait améliorer la gestion des résistances : (i) Les effecteurs appartiennent-ils à un ensemble limité de familles structurales ? (ii) Les membres d'une même famille d'effecteurs ciblent-ils des protéines végétales et des processus cellulaires identiques ou similaires ? (iii) Les membres d'une même famille d'effecteurs peuvent-ils être reconnus par les mêmes protéines R ? Le projet STARlep vise à explorer la diversité structurale et fonctionnelle des protéines AVR de L. maculans afin de proposer une gestion éclairée des résistances. Il est organisé en quatre tâches : caractérisation structurale des effecteurs AvrLm et classification en familles structurales par la recherche d'analogues structuraux parmi les effecteurs de L. maculans (WP1), analyse approfondie des interactions entre les protéines AVR et leurs protéines R (WP2), détermination des protéines végétales et des processus cellulaires ciblés, et compréhension physique des interactions effecteur-cible (WP3), identification de résistances reconnaissant des effecteurs appartenant à des familles structurales distinctes et/ou ciblant des processus cellulaires contrastés (WP4). L'originalité et la force du projet STARlep résident dans son interdisciplinarité : il implique trois équipes ayant une expertise internationalement reconnue dans les domaines complémentaires de la génomique fongique / analyse fonctionnelle des effecteurs fongiques (Partenaire 1) et de la biologie structurale (Partenaires 2 et 3), et une entreprise privée criblant du matériel végétal chez les Brassica pour identifier de nouvelles sources de résistance (partenaire 4). Le projet STARlep générera des connaissances sur les familles d'effecteurs structuralement conservés, et sur l'interaction avec les gènes R et les cibles végétales correspondants. L'un des principaux objectifs de STARlep est d'identifier de nouvelles sources de résistance permettant de reconnaître de nouvelles familles structurales d'effecteurs. Les connaissances acquises sur les familles structurales d'effecteurs nous aideront également à proposer des stratégies visant à alterner ou à pyramider les gènes R reconnaissant différentes classes d'effecteurs. Enfin, nous identifierons des protéines végétales ciblées par les effecteurs qui pourraient constituer de nouvelles cibles pour lutter contre les maladies des plantes.

Les microalgues et les feuilles de plantes sont des sources prometteuses d’acides gras et de triacylglycérol (TAG) pour les énergies alternatives (bioénergies) et pour la chimie verte. Cependant, la corrélation inverse entre la prolifération et l’accumulation de lipides compromet la productivité et est un verrou biologique majeur à lever. Il est donc nécessaire d’avoir une approche intégrative et d’étudier les voies de signalisation régulant l’équilibre entre la prolifération et l’accumulation de lipides, notamment les TAG. De plus en plus d’études montrent que la voie de signalisation de TOR (Target Of Rapamycin) est essentielle pour réguler la croissance et l’accumulation de TAG en réponse à la disponibilité en nutriments in chez les plantes et les algues. Des cribles génétiques réalisés récemment chez les plantes et les algues, nous amènent à proposer que les membres de la petite famille (3 à 5 membres) des kinases DYRKs (dual-specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinases) pourraient être des effecteurs essentiels de la régulation TOR-dépendante de la prolifération et de l’accumulation de lipides. D’une part, TOR contrôle la croissance cellulaire et la prolifération chez la plante modèle Arabidopsis par phosphorylation de la DYRK kinase YAK1 qui est un répresseur de croissance. D’autre part, deux DYRKs, TAR1 et DYRKP, régulent l’accumulation de composés de réserve (amidon et huile) chez l’algue verte Chlamydomonas. Notre hypothèse centrale est que les interactions entre les kinases DYRKs et TOR coordonnent l’accumulation de lipides et la prolifération cellulaire en réponse aux conditions environnementales (nutriments, lumière, …). Ce projet est organisé en trois Work-Packages (WP) et s’appuie sur d’importants résultats préliminaires. Le WP1 utilisera des méthodes biochimiques pour identifier les DYRKs qui sont phosphorées d’une manière dépendante de TOR et agissent donc en aval de TOR. Le WP2 est dédié aux relations fonctionnelles entre TOR et les DYRKs. Des mutants des DYRK et de TOR, ainsi que des doubles mutants, seront générés et phénotypés avec un accent particulier sur la teneur en lipides par rapport à la biomasse (plate-forme de lipidomique Heliobiotech). Des méthodes d’édition du génome récemment développées à l’aide de variants de la protéine CAS9 seront utilisées pour générer certains de ces mutants, en particulier ceux de Chlamydomonas porteurs de nouvelles mutations ponctuelles dans le gène TOR que nous avons identifiées chez Arabidopsis et qui pourront moduler l’activité de TOR. Enfin, au cours du WP3, nous développerons des cribles génétiques de suppresseurs de mutants dyrk, afin d’identifier les effecteurs des fonctions des DYRKs liées à la prolifération et à l’accumulation de TAG. Le projet de TOR-DYRKcontrol rassemble trois partenaires avec des expertises complémentaires sur la signalisation de TOR, la biochimie, le métabolisme des lipides, la génétique, l’édition du génome et la biologie des plantes et des algues. L’utilisation de plantes et d’algues devrait éclaircir les aspects évolutifs de la voie de signalisation de TOR, et combler les lacunes sur le manque de connaissances à travers différentes lignées évolutives. Ce projet permettra de faire progresser nos connaissances dans la compréhension de la synergie entre la voie de TOR, la croissance cellulaire et le stockage du carbone, et permettra l’utilisation ultérieure de ces connaissances pour créer des algues et/ou des plantes ayant une meilleure productivité en lipides. Ainsi, ce projet aborde deux questions sociétales cruciales, la pénurie d’énergie et le réchauffement climatique. Il contribuera à l’émergence d’une économie verte, en remplaçant les ressources fossiles par des ressources renouvelables pour la production de lipides pour l’alimentation, la chimie et les transports, tout en réduisant l’impact de la surproduction de CO2 sur le réchauffement climatique.

L’objectif du projet est d’aider à améliorer l’efficience et la durabilité des systèmes de production d’œufs. L’approche consiste à étendre la période de production à 90 semaines (sem.) au lieu de 60 à 70 actuellement, et à améliorer l’efficience alimentaire (EA) et le taux de ponte (TP) à cet âge avancé, tout en maintenant une bonne qualité d’œuf (QO) sur le plan nutritionnel et sanitaire. Les œufs sont une bonne source de nutriments pour l’alimentation humaine dans le monde entier. Leur production augmente régulièrement. Allonger le cycle de production assurera la durabilité de la production sur le plan i) économique, en réduisant les couts par œufs, ii) social, en réduisant les effectifs, le turnover et le nombre de mâles d’un jour tués, iii) environnemental, en réduisant les intrants alimentaires. Cependant, la compréhension actuelle des bases génétiques de la production d’œuf est au mieux limitée, toutes les études étant faites autour de 30 à 60 sem. Ainsi, ce projet vise à (a) fournir un panorama des bases génétiques du TP, de l’EA et de la qualité d’œuf à un stade de production encore jamais étudié (90 sem.) et (b) à évaluer l’effet de l’âge (60 versus 90 sem.) sur cette architecture génétique et sur la cis-régulation de l’expression génique dans le foie adulte, en relation avec l’étude plus approfondie des QTL des caractères liés à ce tissu. La QO sera étudiée sous l’aspect nutritionnel (quantité et composition des lipides du jaune) et de la sureté sanitaire (capacité antimicrobienne du blanc contre Salmonella enterica ser.Enteritidis). Le projet est organisé en 2 Parties et 6 tâches (T), en plus de la T7 ‘’gestion et dissémination’’. La partie 1 (4 tâches) vise à acquérir une compréhension de la génétique des caractères d’intérêt à un âge avancé. Nous estimerons les paramètres génétiques et détecteront par GWAS les régions QTL de l’EA et du TP (T1), des qualités nutritionnelles (T3) et sanitaires (T4) de l’œuf. Nous développerons une évaluation génomique de l’EA, un caractère très couteux à mesurer (T2). La partie 2 sera dédiée à l’étude des régions QTL, qui reste un défi. Nous acquerrons des connaissances sur la régulation de l’expression génique dans le foie adulte et sa variation entre 60 et 90 sem. en détectant des cis-eQTL et des régions régulatrices, par des méthodes génomiques de pointe (ATAC-, ChIP-, DNA-, RNA-seq, RRBS). En particulier, nous étudierons une classe de gène régulateurs, les ARN longs non-codants (LNC) en utilisant une annotation du génome enrichie en LNC que nous avons récemment généré. Cette tâche facilitera l’identification de gènes, voire de variants (SNP, INDEL), causaux sous-tendant les QTL, notamment ceux liés à la qualité nutritionnelle de l’œuf, car le foie est le tissu dans lequel se déroule la synthèse des lipides et protéines du jaune. Enfin, dans la T6 nous prioriserons quelques régions mises en évidence dans la T5, que nous aurons sélectionnées pour : leur implication dans un caractère d’intérêt, leur affection par l’âge, et leur effet qui devra être observable dans une lignée cellulaire pour la validation expérimentale. D’un point de vue pratique, ce projet contribuera à identifier de nouveaux critères de sélection à âge avancé pour des caractères stratégiques comme l’EA, le TP, la qualité nutritionnelle ou sanitaire de l’œuf. D’un point de vue académique, il contribuera à fournir une carte des cis-régulations de l’expression génique dans le foie adulte et ses variations entre 60 et 90 sem., et à identifier des gènes et variants causaux contrôlant les QTL détectés dans la partie 1, avec une attention particulière portée aux caractères liés aux lipides du jaune. Le consortium est composé de 5 groupes INRAE spécialisés en génétique de la poule, génomique, bio-informatique, EA et sécurité sanitaire des aliments, une entreprise internationale de sélection avicole française et une plateforme spécialisée en lipidomique, réunissant ainsi toute l’expertise nécessaire à ce projet.

La réduction des pertes est un axe majeur d’amélioration de la durabilité du secteur alimentaire, notamment via ses coproduits, représentant un important gisement de matières premières renouvelables. Une possible valorisation durable serait de les utiliser comme agents stabilisants pour des émulsions de Pickering (stabilisées par des particules solides). Il serait alors possible de formuler sans tensioactif de synthèse, sur la base de ces nouveaux agents stabilisants non crackés. L’objectif de CLEVER sera d’évaluer le potentiel de poudres de coproduits alimentaires végétaux comme source renouvelable d’ingrédients non purifiés, fractionnés ou chimiquement modifiés pour créer des émulsions de Pickering « clean label ». Ces travaux pourront bénéficier à l’ensemble de la chaîne de valeur et ce pour plusieurs filières, des producteurs de co-produits végétaux (valorisation alternative à haute valeur ajoutée) jusqu'aux consommateurs (naturalité, lisibilité des étiquettes, valorisation circulaire) en passant par les formulateurs potentiels des nouvelles émulsions qui seront créées (applications alimentaires, cosmétiques ou autres bioproduits). La stratégie mise en oeuvre sera résolument multi-acteurs, combinant sciences des interfaces et des biomatériaux, plans d’expérience et modélisation, ingénierie réverse des propriétés désirées dans les produits finis vers les leviers de procédé et formulation, analyse sensorielle et acceptabilité par les consommateurs.

L’objectif est de concevoir un nouvel emballage biodégradable pour préserver les fruits et les légumes le long de la chaîne post-récolte jusqu’à la consommation. Plusieurs questions liées à cet emballage biosourcé seront étudiées: maîtrise des transferts thermiques/hydriques et de l’écoulement d’air au sein de la palette en interaction avec les échanges au sein de l’atmosphère modifiée des emballages, acceptation par le consommateur, coût logistique induit et impact environnemental. Pour optimiser la chaîne post-récolte en termes de qualité, de coût et d’impact environnemental, une approche multidisciplinaire sera développée incluant pratiques des professionnels, technologie de l’emballage unité de vente, qualité du produit et durée de conservation, équipement frigorifique, organisation logistique et analyse du cycle de vie. L'approche développée sera validée pour les salades (circuit local) et les fraises (circuit long) et pourra être généralisée à la filière fruits et légumes.

Les céréales sont une ressource majeure pour l'alimentation humaine et animale. Avec environ 55% de la production annuelle exportée, la France est un acteur majeur du marché international. Cependant, le blé français fait face à la production de pays aux pratiques agronomiques favorisant prix bas et/ou teneurs élevées en protéines du grain, l'un des principaux critères de qualité du blé. EVAGRAIN s’intéresse à l'aspect technologique de la qualité, définie comme la capacité de répondre aux attentes pour une utilisation finale donnée. La mesure de la qualité technologique est cruciale pour déterminer le prix du blé, mais à part la teneur en protéines, peu de critères sont utilisés. Pourtant, la qualité du blé est complexe, d’autant que les tendances agricoles évoluent : le changement climatique impose des contraintes croissantes aux cultures et de nouvelles pratiques agricoles découlent des exigences du marché et de la société. La qualité des récoltes est ainsi plus hétérogène, avec des impacts défavorables sur la chaîne agroalimentaire, du stockage à la qualité des produits de boulangerie. Un système d'évaluation de la qualité plus robuste et polyvalent est requis pour répondre à la demande de qualité pour un large éventail d'utilisations, anticiper les variations de qualité plus sévères consécutives au réchauffement climatique et répondre à la concurrence internationale. EVAGRAIN propose de concevoir un Système d'Aide à la Décision (SAD) intégrant les connaissances sur la qualité du blé et offrant des interprétations plausibles des résultats des tests de qualité : i) pour diverses utilisations dans l'industrie ii) à partir de données analytiques. Un deuxième objectif est d'explorer de nouvelles analyses pour évaluer la qualité. Enfin, un troisième objectif est de soutenir le transfert de connaissances scientifiques vers les acteurs économiques du secteur céréalier. Dans ce but, le SAD reposera sur des modèles permettant de rendre compte de manière exhaustive des dépendances entre les propriétés comportementales (capacité d'agrégation des protéines ...) et les critères de qualité (viscosité de la pâte, volume du pain...). Le SAD intégrera les connaissances et les données sur les céréales et les produits céréaliers provenant de différentes sources : bases de données, littérature, modèles existants, experts... En particulier, la recherche a montré qu'au-delà de la teneur et de la nature des protéines, d'autres composants, tels que les lipides et les pentosanes, mais aussi l'état hydrique, peuvent influencer la qualité des produits céréaliers. Le projet étudiera ces composés, en établissant les relations avec le comportement des protéines et la qualité des grains. Ces nouvelles connaissances seront intégrées au SAD afin d'améliorer ses performances. Le système final proposera une interface web, utilisable par tout acteur du secteur céréalier, avec trois sorties : - La prédiction de la qualité du blé en fonction de son utilisation finale - Un exposé explicite du raisonnement qui sous-tend la prédiction de la qualité - Une évaluation de l'incertitude des résultats. EVAGRAIN est un projet interdisciplinaire associant approches de modélisation, recherche expérimentale et développements technologiques. Une forte expertise est rassemblée auprès des partenaires institutionnels et industriels du projet et elle sera renforcée par un comité consultatif sélectionné parmi les adhérents de Vegepolys Valley. L'industrie alimentaire est confrontée à un besoin croissant d'optimisation des procédés basé sur la caractérisation détaillée des ressources. Ce projet ouvrira la voie à l'élaboration de nouvelles normes pour qualifier le grain de blé en favorisant de nouvelles pratiques d'évaluation. Le développement opérationnel d'EVAGRAIN se limitera à la panification et à la biscuiterie pour lesquelles les données de la littérature et l'expertise des partenaires d'EVAGRAIN sont les plus importantes.

Nos sociétés se trouvent à un carrefour entre plusieurs alternatives. La fin des emballages uniques en plastique est programmée en France (~2030) et en Europe (~2040). Les matériaux cellulosiques de type papiers et cartons sont aujourd’hui la seule alternative viable biosourcée, biodégradable et déjà recyclée à 70%, qui peut atteindre un marché de masse. La contamination des fibres cellulosiques recyclées par une fraction de de substances cancérigènes issues des encres et des solvants d’impression est devenue toutefois une préoccupation majeure pour la santé des consommateurs. Les autorités allemandes (2017, 2019) et françaises (2019) ont activé le principe de précaution pour tenter de réduire notre exposition à ces substances. La situation peut être qualifiée de critique car le transfert aux aliments peut se produire sans contact, au travers des couches plastiques et concernent aussi bien l’emballage primaire et secondaire (caisse américaine) que l’emballage de transport sont des sources de contaminants. Le niveau de contamination des produits alimentaires sur le marché peut difficilement être évalué par les techniques d'analyse actuelles, en raison de leur manque de sensibilité et de la présence des constituants des aliments gênant leur détection. Le projet FOODSAFEBIOPACK offre TROIS contributions majeures. (1) Les conditions de transfert seront qualifiées de manière exhaustive par produit et par modalité pour des aliments emballés prélevés sur le marché et en utilisant un nouveau type de cellules de migration permettant de contrôler l’humidité, la congélation et le réchauffage au four. (2) Les relations entre la structure des assemblages fibreux, la structure et composition des aliments et les mécanismes de transferts de mélanges complexes de substances issues des encres d’impression seront étudiées à l’échelle nanométrique (20 nm) à l’échelle macroscopique à l’aide de nouvelles techniques nano/micro-tomographiques, d’imageries multispectrales et de simulations numériques multiéchelles. (3) Une approche préventive et universelle du risque de contamination sera proposée sur la base d’un dépôt à l’eau d’une couche de microfibres de cellulose (MFC). Cette solution technique préserve non-seulement la recyclabilité et la biodégradabilité initiale des matériaux, mais également améliore grandement les propriétés barrières des matériaux fibreux aux liquides et gaz pour concurrencer directement les matériaux plastiques. Les règles de dimensionnement de la couche MFC et d’évaluation des risques seront intégrées dans des outils prédictifs compatibles avec les approches déjà utilisées pour démontrer la conformité des emballages plastiques (10/2011/EC) ou concevoir des emballages alimentaires. Les résultats et livrables (28) appuieront l'harmonisation des réglementations des papiers et des cartons pour le contact alimentaire en Europe, ainsi que des futures normes de tests. Le développement de nouveaux types d’emballage écoconçus et sûrs est à portée de main, d’autant plus que la technologie de dépôt humide des MFC est déjà brevetée par un des partenaires et que le coût est 2 à 4 fois inférieur à une solution avec une couche plastique. Les relations structure-propriété et l’évaluation assistée par ordinateur permettront d’optimiser au mieux les MFC pour un usage sur un emballage, un suremballage, un aliment sec ou gras. Le consortium associe quatre partenaires complémentaires. Deux laboratoires académiques spécialisés dans l’étude des transferts de matière et les matériaux en contact avec les aliments (INRAe Massy, coordination), ainsi que dans la caractérisation et la modélisation de microstructures (Université de Grenoble Alpes). Le laboratoire national de référence français sur les matériaux en contact des aliments (LNE, Trappes) et le centre technique du papier (Grenoble) vont associer leur expérience et leur expertise pour apporter des solutions pratiques aux filières agroalimentaires, du papier et de la grande distribution.

La prévention des risques liés à la chaleur et la qualité de l’air (QA) est un enjeu de santé publique en ville. Adapter les mesures de prévention repose sur une compréhension des variations infra-urbaines de l'exposition à la chaleur et à la pollution atmosphérique en été, et du lien avec la mortalité et la morbidité. Cela implique de bien prévoir les conditions de température et QA en ville (par un meilleur traitement dans les modèles actuels des interactions complexes entre couvertures urbaines et phénomènes météorologiques locaux et par de nouvelles observations), et d'intégrer l'effet d'îlot de chaleur urbain (ICU) dans les études épidémiologiques. Le projet H2C aborde cette question par une approche interdisciplinaire, la finalité étant d'améliorer les services climatiques urbains pour soutenir les politiques de prévention de la chaleur, avec la région parisienne comme cas d'étude. Cela repose sur plusieurs objectifs scientifiques : 1) Mieux comprendre les impacts des couvertures urbaines sur l'ICU, le confort thermique, la météorologie locale et la QA. 2) Renforcer la synergie entre modélisation et observations multi-sources pour l'étude des phénomènes environnementaux, et pour l'estimation de l'exposition infra-urbaine à la chaleur et à la pollution, et des risques sanitaires associés. 3) Développer des informations utiles à l'action décisionnelle, en termes d'évaluation de l'ICU, de conséquences sur l'exposition extérieure/intérieure, et de prévention des impacts sur la santé. Pour répondre à ces objectifs, le consortium associe huit instituts couvrant des expertises diverses : chercheurs en physique de l'atmosphère, météorologie et climatologie urbaine, et chimie atmosphérique (modélisation numérique et méthodes expérimentales), en sciences et techniques du bâtiment, en épidémiologie, et acteurs institutionnels du monde de l'aménagement urbain, de l'environnement et de la santé. Le premier volet sera dédié à un état des lieux des connaissances actuelles sur le climat urbain de la région parisienne, et les rétroactions sur la météorologie et la QA à l'échelle locale. Il s'appuiera sur les observations disponibles et des configurations de modélisation à des résolutions spatiales et temporelles différentes, de l'étude climatologique sur l'Ile-de-France à l'échelle évènementielle sur Paris. Ce travail alimentera le deuxième volet consacré à l'étude épidémiologique visant à évaluer l'influence des indicateurs météorologiques et de pollution atmosphérique sur la mortalité et la morbidité, en croisant statistiquement de longues séries de paramètres d'exposition et de données sanitaires à l'échelle de la commune et des arrondissements. Un large volet expérimental sera aussi mené tout au long du projet pour renforcer les systèmes d'observation en combinant des mesures long terme et une campagne intensive durant l'été 2022. Une analyse croisée des données de sources multiples permettra des études de processus avancées et une évaluation fine des modèles. Les résultats de ces trois volets contribueront au développement d'un prototype de chaîne de modélisation de la prévision urbaine à l'échelle hectométrique sur la région parisienne pour la météorologie, la QA, le confort thermique intérieur et l'exposition à la chaleur. En particulier, on cherchera à faire le lien entre microclimat extérieur et conditions de confort dans l'espace intérieur, par une modélisation thermo-aéraulique de bâtiments "sensibles aux risques canicules". A l'issue de ces travaux, un dernier volet visera l'implémentation d'un outil d'information et de prise de décision pour la gestion des risques et la promotion de l'adaptation et de la prévention. Il pourra intervenir à court terme (lors de fortes chaleurs) pour accompagner le plan canicule en aidant à l'allocation de ressources ou à la conception de stratégies d'adaptation locales, et à long terme pour fournir des recommandations pour les documents relatifs à l'urbanisme, la santé et l'environnement.

AFFINITE vise à analyser et mesurer les interactions entre individus, familles, parties prenantes et État dans le cadre des politiques environnementales et sanitaires. Les objectifs environnementaux sont considérés au sens large et incluent les enjeux liés au COVID-19 à court terme (télétravail, réduction de la congestion dans les transports publics), mais aussi la pollution atmosphérique locale (particules, oxyde d’azote, ozone) et les émissions de gaz à effet de serre au niveau des ménages et des usagers des transports. Les politiques environnementales, au sens large affectent le choix modal (transports en commun, modes doux ou voiture), le type d'énergie utilisée pour les voitures (électrique ou fossile) et la consommation d'énergie pour le chauffage. Les effets à plus long terme affectent aussi la relocalisation des ménages en lien avec le lieu de travail, l'adaptation des bâtiments en lien avec opportunités d'énergies renouvelables et l'offre de logements durables. Ces mécanismes seront insérés dans notre modèle LUTI. L'accent est mis sur l'environnement urbain (80% des Français vivent en milieu urbain). Ce qui distingue cette proposition de recherche au niveau de l’évaluation des politiques publiques est l'intégration du processus décisionnel intra-ménage. Ce processus s'appuie sur l’appariement, ainsi que sur les processus de négociation entre les conjoints pour déterminer les choix résidentiels, de qualité du logement, d’emplois et de modes de déplacement. Notre approche présente deux avantages. Elle permet une évaluation plus fine des politiques publiques et une étude des effets redistributifs au sein des ménages. Ces derniers sont aussi importants pour évaluer les effets du genre et de la distribution intergénérationnelle. L'objectif final est de construire un outil pour évaluer l'impact des différentes politiques environnementales et sanitaires relatives à la réduction du nombre de déplacements, au choix modal, à l'utilisation de véhicules plus propres ainsi qu'à la localisation des activités économiques ou au choix de logements plus respectueux de l'environnement. Nous procédons en trois étapes. Tout d'abord, nous construisons un cadre intégré pour traiter de manière cohérente les arbres de décision des individus et des ménages (choix du lieu de travail, de la résidence et des mouvements pendulaires). L'hétérogénéité des marchés immobiliers locaux sera aussi modélisée et utilisée dans un modèle d’équilibre simplifié. Ensuite, nous estimons un modèle utilisant pour l'Ile-de-France, de nouvelles données désagrégées / agrégées relatives aux comportements au sein de la famille (choix d'emploi, de résidence, modal) et les comportements du secteur immobilier relatifs à l'offre de logements. Enfin, nous complétons les éléments du modèle validés empiriquement par d’autres contributions de la littérature qui conduiront à une évaluation plus complète des impacts de politiques urbaines sur le bien-être, l'environnement, l'énergie et les transports. Dans cette évaluation, les décideurs ajustent leur comportement à court terme (choix de mode), moyen terme (choix de logements et d'emplois, consommation d'énergie des maisons) et à long terme (investissement immobilier et achat/utilisation d’une automobile). Notre cadre global permettra d'étudier les impacts agrégés de la congestion, de la pollution, des risques pour la santé et de l'énergie et évaluera les impacts des politiques publiques sur l'équité et le bien-être au sein de la famille. Ce projet ambitieux est proposé par un consortium à fort potentiel qui possède un excellent dossier de recherche dans le domaine de la prise de décision intrafamiliales, dans l'analyse empirique des décisions de mobilité et d’utilisation des terrains. Il enrichira un modèle de simulation LUTI pour analyser les interactions entre transport et développement urbain d'utilisation du sol.

Les graphes apparaissent presque dans toutes les disciplines et le développement d'algorithmes d'apprentissage automatique est une tâche cruciale. Par exemple, l'apprentissage de la représentation du réseau vise à intégrer des nœuds dans un espace de faible dimension en préservant les propriétés structurelles du réseau - ce qui est un défi. En même temps, nous devons gérer des graphes à grande échelle ; les modèles devraient capturer la complexité des données impliquées. Alors, nous devons souvent affronter les sources de données peu fiables. Le projet GraphIA vise à désigner des modèles d’apprentissage expressifs, capables de tirer parti de la sémantique structurelle et de l'information - dans le but d'améliorer les performances d'apprentissage, tout en garantissant évolutivité et robustesse. Deux applications interdisciplinaires seront abordées: la détection d'épandeurs influents des réseaux complexes et l'analyse de données de réseau en bioinformatique.

En rupture avec les approches actuelles basées chacune sur un paradigme d’analyse, le programme scientifique d’HERELLES vise à définir un cadre théorique opérationnel permettant de combiner et faire collaborer des paradigmes d’analyse différents et autorisant une interaction forte avec l’expert pour l'extraction de connaissances à partir de données multi-temporelles hétérogènes. Nous visons une approche qui autorisera la collaboration entre des méthodes supervisées ou non à travers des transferts d’informations (les clusters seront utilisés pour créer des données d'apprentissage ou pour augmenter la dimension de celles-ci, les données d’apprentissage seront utilisées pour aider à la validation et la thématisation des clusters …) extraites à partir de données temporelles différentes mais complémentaires. Cette collaboration sera contrôlée par l’expert, qui interviendra pour ajouter de façon incrémentale de nouvelles connaissances. Validation thématique en télédétection.

La question de la diversité de l’information - cruciale pour un débat démocratique sain – a été récemment soulevée en raison de l’utilisation massive des média sociaux comme source d’informations. Ces plateformes posent des problèmes car l’information présentée n’est souvent pas éditorialisée et est sélectionnée par des systèmes de recommandation. Ces derniers peuvent influencer les opinions des utilisateurs car proposent majoritairement des informations dans la lignée de leurs opinions initiales, les enfermant ainsi dans des bulles d’opinion. Dans un contexte politique, ces bulles peuvent mener à une polarisation des opinions, susceptible de générer des troubles politiques ou publics. BOOM va contribuer à la dépolarisation politique en proposant de nouveaux algorithmes qui identifient et ouvrent les bulles d’opinion. Le projet combine des expertises et des innovations en économie du numérique et études média, science politique, analyse multimédia et systèmes de recommandation.

Ce projet trans-disciplinaire est dédié à l'inférence et la prédiction de systèmes physiques complexes. Beaucoup de ces systèmes sont inefficacement décrits par les modèles théoriques et doivent alors être modélisés à partir de seules observations, malgré la haute dimension et le caractère multi-échelles de ces systèmes. De plus, peu d'observations informatives sont typiquement disponibles. De telles situations se rencontrent en inférence de propriétés subsurfaces (géophysique, océanographie) ou de crises d'épilepsie. Néanmoins, une certaine expertise physique est souvent disponible. Ce projet s'appuie sur des considérations théoriques et sur la science des données pour déterminer des modèles informés par des connaissances a priori (principes et théorie Physiques) et fournissant de nouveaux indices sur les principes qu'ils satisfont, autorisant l'interprétation et la réfutation. Plus précisément, s'appuyant sur une équipe pluri-disciplinaire autour de la mécanique des fluides et de réseaux neuronaux profonds (Deep Neural Networks, DNN), ce projet a pour but: - i) d'assurer que l'espace de recherche d'un modèle (architecture du réseau neuronal) respecte la Physique connue du système considéré, - ii) d'exploiter au mieux les données et les outils d'inférence pour entraîner efficacement des modèles satisfaisant à des principes Physiques, améliorant ainsi leur robustesse et leur besoin en données d'entraînement, - iii) de comprendre les modèles construits par les DNN, pour vérifier qu'ils ont bien les propriétés attendues et comprendre celles qu'ils satisfont. Les méthodes et outils seront développés sur des systèmes dynamiques de faible dimension mais seront ensuite testés et illustrés sur un système physique complet représenté par une simulation numérique d'un écoulement turbulent.

L'apprentissage automatique est un levier important des technologies du langage nécessitant des corpus annotés pour entraîner et évaluer des modèles. Le projet CoDeinE propose de pallier le manque de corpus partageables dans des domaines sensibles (santé, finance...). Le projet est centré sur la définition de méthodes de génération de paraphrases et leur application à des corpus confidentiels pour produire automatiquement des textes synthétiques anonymes comparables à des documents réels d’un point de vue linguistique. Le projet se positionne dans le champ du traitement automatique de la langue mais englobe aussi la définition de critères de confidentialité garantissant l’absence d’information confidentielle originelle dans les textes synthétiques produits. Notre cas d'étude sera celui de documents cliniques présents dans les dossiers électroniques patient. Le projet s'appuiera sur la ludification et les sciences participatives pour valider puis annoter les textes synthétisés.

Les progrès récents des réseaux de neurones profonds ont bouleversé de nombreux domaines, de la recherche scientifique aux applications commerciales. Une préoccupation majeure est toutefois le coût énergétique de l'Intelligence Artificielle (IA), qui constitue une menace pour l'environnement et empêche son déploiement dans les systèmes embarqués. Les réseaux de neurones impulsionnels comptent parmi les algorithmes les plus prometteurs pour concevoir de systèmes matériels à faible consommation d'énergie capable d'apprendre en temps réel. Pour exploiter leur potentiel, il faut imiter les synapses et les neurones impulsionnels avec des nanodispositifs physiques et les connecter de manière dense. La spintronique est une technologie prometteuse pour la mise en œuvre de tels réseaux en raison de sa faible consommation d'énergie et de sa très grande endurance qui pourraient permettre l'apprentissage en continu. Pourtant, il manque l’ingrédient clé pour construire des systèmes neuromorphiques impulsionnels spintroniques: le neurone impulsionnel spintronique lui-même. SpinSpike va développer les fondations de réseaux de neurones impulsionnels entièrement spintroniques à faible consommation énergétique, en utilisant des nanojonctions tunnel magnétiques (JTM) comme neurones impulsionnels et synapses. Nous avons défini trois objectifs: 1) Nous allons réaliser des neurones impulsionnels avec des JTM. Deux configurations générant des dynamiques impulsionnelles ont été identifiées par nos travaux préliminaires. Le premier concept utilise un polariseur perpendiculaire qui induit une période d'oscillation d’aimantation dans la couche libre planaire lorsqu'une impulsion de courant est appliquée, ensuite la convertie en impulsion de tension. Le second concept exploite le mouvement d’aimantation en moulin à vent dans une JTM entièrement perpendiculaire avec deux couches couplées. 2) Nous allons démontrer deux fonctionnalités des réseaux de neurones impulsionnels : la STDP et la synchronisation. L'une des règles d'apprentissage non supervisé les plus prometteuses, inspirée de la biologie, est la plasticité dépendante du temps entre les impulsions (STDP). Cependant, la STDP induite par les impulsions de nano-neurones appliquées à des nano-synapses n'a jamais été obtenue. Nous ferons la première démonstration expérimentale de STDP en utilisant deux neurones impulsionnels JTM et une synapse JTM. Les impulsions émises par les neurones biologiques peuvent se synchroniser, ce qui est un processus clé en neuroscience pour l'informatique et la mémoire. Nous démontrerons la synchronisation entre les impulsions de deux neurones JTM et nous explorerons comment contrôler cette synchronisation par une synapse JTM intermédiaire. 3) Nous évaluerons les capacités des réseaux de neurones impulsionnels spintroniques pour des applications d'apprentissage non supervisées. La mise en œuvre d'un réseau de neurones impulsionnels entièrement spintroniques nécessite une conception conjointe du matériel et des algorithmes. Grâce à des simulations à grande échelle basées sur les modèles physiques des nanodispositifs, nous réinventerons des algorithmes impulsionnels pour exploiter les avantages des neurones et des synapses spintroniques, avec pour objectif final d'évaluer les réseaux de neurones impulsionnels spintroniques pour les applications. SpinSpike exploitera la multifonctionnalité, l'endurance et la stabilité des nanodispositifs spintroniques pour fournir des approches novatrices à faible consommation énergétique pour concevoir des réseaux de neurones impulsionnels à grande échelle qui apprennent à reconnaître les données d'une manière non supervisée. Cet objectif sera atteint grâce à une approche multidisciplinaire tirant parti de l'expertise des partenaires en matière de spintronique, d'informatique neuromorphique et d'IA, grâce à une interaction en boucle étroite entre l'optimisation de la conception par simulation, la nanofabrication et les tests électriques.

Le projet GeSPAD vise à réaliser une avancée majeure dans le développement de la prochaine génération de diodes à avalanche à photon unique (SPAD), un détecteur optoélectronique à haute sensibilité ayant de nombreuses applications en tomographie à rayons X, capteurs biochimiques, balayage de micro-réseaux d'ADN/protéines, conception de moteurs et de turbines, aides aux personnes handicapées, caméras à haute sensibilité et à faible luminosité. Dans un avenir proche, des réseaux de SPADs à faible surface seront utilisés pour de nouvelles applications dans l'Internet des objets, comme la détection des utilisateurs dans les dispositifs intelligents portables ou l'optimisation des distances de déplacement pour les applications de voitures autonomes. Le marché actuel est dominé par les SPADs à base de silicium, dont la sensibilité est limitée aux longueurs d'onde des photons inférieures à 1100 nm. Toutefois, afin d'améliorer la précision de la profondeur dans les systèmes LiDAR, il est hautement souhaitable de faire évoluer la longueur d'onde de fonctionnement de 900 nm à 1500 nm, ce qui permettrait d'utiliser des puissances laser plus élevées conformément aux spécifications de sécurité oculaire. D'un point de vue industriel, l'option du germanium est très prometteuse pour l'intégration dans les procédés CMOS conventionnels, mais des efforts importants en termes de développement technologique sont nécessaires. De plus, il manque une comparaison fiable des performances du-SPAD en Ge par rapport aux dispositifs à base de III-V et de Si. L'objectif principal de GeSPAD est d'évaluer les nouvelles conceptions de dispositifs, matrices et circuits de SPADs à base de germanium et de les comparer avec leurs homologues à base de III-V et silicium. Les dispositifs conçus dans le cadre de ce projet se caractériseront par une probabilité accrue de détection des photons infrarouges (efficacité quantique élevée pour les longueurs d'onde autour de 1310-1500 nm) ainsi que par de faibles taux de comptage dans l'obscurité, de bruit et de jitter. Pour atteindre cet objectif, les SPADs à base de germanium seront inspectés à tous les niveaux possibles, allant des propriétés du matériau à l'optimisation des circuits, en passant par la physique des dispositifs. Ce projet combinera des techniques de caractérisation avancées sur des prototypes industriels à base de Ge avec des outils de simulation prédictive multi-échelle, et une conception efficace des circuits de réinitialisation. Le consortium sera composé de trois laboratoires universitaires et d'un partenaire industriel, STMicroelectronics, qui est l'un des principaux producteurs mondiaux de CMOS-SPAD et qui entend maintenir son leadership en investissant dans des technologies de rupture. Les partenaires sont experts dans différents domaines pertinents pour le projet et adopteront des méthodologies complémentaires : le C2N (coordinateur) étudiera la physique des dispositifs des SPAD en mettant en œuvre des simulations de transport quantique à bande complète et des simulations temporelles par la méthode de Monte-Carlo ; le LAAS effectuera des calculs ab-initio sur les propriétés des défauts dans les hétérostructures Ge et Si/Ge ainsi que leur spectroscopie de photoluminescence ; le Lab. Hubert Curien développera des modèles Spice pour les dispositifs et les circuits ; STMicroelectronics fournira la caractérisation électrique des dispositifs développés en interne ainsi que des simulations TCAD pour optimiser l'architecture SPAD. GeSPAD aura de multiples répercussions sur la communauté. D'un point de vue industriel, il contribuera à la conception de la prochaine génération du SPAD et donnera lieu à plusieurs brevets. D'un point de vue universitaire, la clarification des problèmes scientifiques abordés permettra la publication des plusieurs travaux dans des revues et conférences internationales. Enfin, elle facilitera la création d'une communauté française travaillant autour des SPADs.

Les technologies émergentes de communication (5G, NFC) nécessitent des varactors à film ferroélectrique (FE) affiné pour fonctionner à des fréquences plus élevées ou des tensions plus faibles. La «couche morte» FE d’interface et un courant de fuite accru limitent cette évolution. Des calculs ab initio récents montrent, aux interfaces pérovskites électrode/FE, l’influence des disparités chimiques, polaires et structurales sur la stabilisation de la polarisation et la hauteur de barrière Schottky (SBH). Nous proposons une ingénierie systématique de l’interface utilisant le dépôt par ablation laser combinatoire. L’investigation locale par spectroscopies et microscopies avancées d’interfaces chimiquement modulées, associée à des calculs DFT, conduira à l'identification de matériaux optimisés (couche morte FE minimale et SBH accrue), ainsi qu'à la compréhension des mécanismes physiques et chimiques sous-jacents. Les meilleures interfaces seront testées dans des varactors industriels prototypes de niveau de maturité technologique TRL6.

À la surface d'un lac, dans les motifs colorés des halos et des couronnes de l'atmosphère, ou sous forme de franges dans les ondes optiques ou gravitationnelles, l'interférence des ondes est un phénomène qui joue un rôle important dans notre vie quotidienne. Elle nous permet d'aborder les questions les plus complexes. Mais qu'en est-il du calcul ? Si nous prenions un seau d'eau dans lequel on laisse tomber une série de galets de poids différents. En observant les schémas d'interférence résultants, qui contiennent des informations sur les événements passés et présents, pouvons-nous déduire la séquence originale de ces galets ? La réponse est oui ! On sait que l'interférence des ondes de l'eau peut être un moyen efficace pour une «liquid state machine», un exemple du paradigme neuro-inspiré de l'informatique des réservoirs. Ici, les cailloux représentent une forme d'onde temporelle complexe, tel un signal vocal ; pour reconnaître de tels signaux, il faut non seulement connaître les fréquences constitutives, mais aussi l'ordre dans lequel elles arrivent. Nous proposons d'utiliser les ondes de spin, excitations élémentaires des systèmes magnétiques, comme une nouvelle implémentation de calcul de réservoir à l'échelle submicronique. En raison de leurs non-linéarités intrinsèques et de leur capacité à se coupler à des phénomènes de transport, nous envisageons des tâches avancées de reconnaissance de formes dans des dispositifs magnoniques à des fréquences de l'ordre du GHz. Avec le projet MARIN, nous visons à réaliser expérimentalement un tel calculateur de réservoir magnonique. Le projet MARIN étudiera expérimentalement et théoriquement la capacité des SW en couches minces micro et nanostructurées à satisfaire les trois exigences de base du calcul de réservoir, à savoir (i) l'approximation - si des entrées similaires donnent des sorties similaires ; (ii) la séparabilité - si des classes d'entrées distinctes donnent des classes de sorties distinctes ; et (iii) l'évanouissement de la mémoire - à quelle vitesse les entrées sont oubliées au fil du temps. Le mécanisme de contrôle de base est le couplage non linéaire entre les SW, qui permet aux modes propres orthogonaux de l'état d'équilibre d'interagir les uns avec les autres à mesure que leurs amplitudes augmentent. Comme ce couplage implique également des événements de seuil, comme pour le dopage des neurones, nous pouvons réaliser des tâches de calcul de nature cognitive comme la classification. Cela sera appliqué pour démontrer la reconnaissance avancée des signaux, par exemple sur des séries chronologiques, comme première étape vers une preuve de concept d'opérations analogiques non booléennes efficaces. Deux matériaux seront utilisés : les films de YIG épitaxiés et les films minces d'alliages d'Heusler épitaxiés qui présentent tous deux un très faible amortissement magnétique intrinsèque nécessaire à l'excitation des ondes de spin dans le régime non linéaire. Le transfert d'énergie controlé de manière déterministe d'une onde de spin non linéaire à une autre, au cœur du schéma de calcul du réservoir envisagé, sera étudié théoriquement par des simulations micromagnétiques dans l'espace réel et réciproque et expérimentalement par la spectroscopie inductive des ondes de spin, la microscopie à force de résonance magnétique et la diffusion Brillouin de la lumière microfocalisée. Deux réalisations différentes de ces analyses de séries temporelles sont proposées comme dispositifs de validation de principe : (i) un analyseur spectral qui effectue une transformation de Fourier des ondes de spin sur puce et (ii) un classificateur de signaux qui, dans un premier temps, sera conçu pour trier les ondes sinusoïdales des ondes carrées dans le régime des GHz. Cela permettra une nouvelle mise en œuvre matérielle de l'informatique de réservoir qui repose sur le concept de «liquid state machine» aux fréquences de GHz, ce qui pourrait être utile pour le traitement des signaux de télécommunications.

Les interfaces hybrides combinant des nanocristaux (NanoX) de pérovskites et des feuillets de dichalcogénures de métaux de transition (TMD) sont très intéressantes pour le développement de photo-détecteurs innovants, car elles sont basées sur deux classes de matériaux modèles présentant des propriétés optoélectroniques exceptionnelles et complémentaires. Les TMDC peuvent être mis en œuvre sous forme de monocouches bidimensionnelles (2D) et contrôlables électriquement; les nanocristaux permettent quant à eux d’ajuster la bande de détection. Cependant, l'obtention de performances de photo-détection équilibrées, c'est-à-dire une commutation rapide et des gains élevés, reste un défi et la réponse temporelle de la plupart des photo-détecteurs NanoX-perovskite/TMD fonctionnant dans la partie visible du spectre reste dans le meilleur des cas limitée à quelques millisecondes. Pour obtenir de meilleures performances, il est impératif d'atteindre un équilibre optimal entre la durée de vie effective des photo-porteurs (conditionnée par le temps de piégeage) et le temps de transit des charges entre les électrodes du dispositif ; il est également essentiel de maîtriser l'alignement des bandes et les champs électriques natifs aux interfaces pérovskite/TMD. Le projet Matra2D vise à mettre en œuvre une approche rationnelle permettant de comprendre et de maîtriser tous les processus qui conditionnent les performances de photo-détecteurs hybrides, réalisés en sensibilisant des mono-couches de TMD avec des nanocristaux et/ou des nanoplaquettes de pérovskites. Cette approche repose sur la synthèse et le traitement de films TMD de haute qualité, la synthèse de nanocristaux/nanoplaquettes de pérovskites avec une ingénierie de ligand appropriée, l'utilisation systématique de méthodes complémentaires de caractérisation photo-physique avancée, et la fabrication de photo-transistors à effet de champ comprenant un diélectrique de grille amélioré. Les caractérisations expérimentales couvriront un large éventail de techniques complémentaires : photoluminescence (PL), cathodoluminescence, spectroscopie Raman spectroscopie de photoélectrons, microscopie à force atomique (AFM) et microscopie à force de sonde Kelvin (KPFM). Un des points forts de MaTra2D sera d'utiliser systématiquement des modes potentiométriques et électrostatiques dérivés du microscope à force atomique pour sonder la nature des champs électriques natifs aux interfaces pérovskite/TMD, les mécanismes de transfert de charge photo-induits (par imagerie différentielle du photo-potentiel de surface), et la dynamique de piégeage des photo-porteurs et le transport des charges dans le canal actif par imagerie de potentiel et de photo-potentiel résolue en temps. Grâce à cette approche "en champ proche" sans équivalent dans la littérature, nous devrions être en mesure de pouvoir prédire si une interface NanoX-pérovskite/TMD donnée peut permettre d’obtenir une commutation rapide en configuration photo-détecteur, en amont des caractérisations macroscopiques du photo-transport. Une telle approche prédictive sera très utile pour évaluer plus rapidement le potentiel de nouvelles interfaces hybrides pérovskite/TMD pour la photodétection.

Dans les dispositifs spintroniques, le renversement d’aimantation représente un coût énergétique important. En revanche, la polarisation des matériaux ferroélectriques peut être renversée électriquement à des énergies typiquement 1000 fois inférieures. Ils peuvent de plus générer un fort effet Rashba, qui pourrait être commutable électriquement, avec une grande efficacité d’interconversion spin-charge. Le projet rassemble cinq partenaires possédant des expertises complémentaires en spin-orbitronique et en spintronique des oxydes, dans le but de démontrer le contrôle ferroélectrique de l’interconversion charge-spin dans les hétérostructures Rashba, et d'explorer son potentiel applicatif. Deux des partenaires de ce projet ont obtenu d’importants résultats préliminaires, démontrant le contrôle ferroélectrique de la conversion dans un gaz d'électrons bidimensionnel Al/STO à basse température. Le taux de conversion est parfaitement rémanent à champ nul, et peut être modulé en signe et en amplitude jusqu'à ± 60 nm, ce qui est deux fois plus grand que ce qui peut être obtenu par effet Hall de spin dans les métaux lourds. Au niveau fondamental, l'ambition de CONTRABASS est de fusionner les domaines de la ferroélectricité et du spin-orbitronique, et ainsi de révéler de nouveaux états de la matière résultant de l'intrication de plusieurs degrés de liberté (charge, spin, orbital et réseau). CONTRABASS a ainsi un impact potentiellement fort dans les domaines de la spintronique, de la ferroélectricité, du multiferroisme, de l'électronique oxyde et des matériaux quantiques. En particulier, en spintronique, le projet CONTRABASS permettra de remplacer le ferromagnétisme par la ferroélectricité comme source de rémanence, repoussant ainsi les frontières de la connaissance dans des directions susceptible d’alimenteront les technologies de l’information et de la communication à plus long terme. À la croisée des chemins entre spintronique, ferroélectricité et physique des matériaux quantiques, CONTRABASS ouvre ainsi la voie à une spintronique dans laquelle les courants de spin peuvent être générés, manipulés et convertis de manière non volatile par des champs électriques.

Les métasurfaces plasmoniques, qui collectent et concentrent la lumière dans des volumes sub-longueur d’onde, ont permis l’émergence de nouveaux composants optiques planaires comprenant des sources de lumière, des systèmes de récupération d’énergie et d’ingénierie du front d’onde, des systèmes non-linéaires, des biocapteurs et des composants pour la photocatalyse. Elles offrent en effet plusieurs avantages sur les composants tout-diélectriques : taille de pixel réduite, résolution sub-longueur d’onde et forte exaltation de champ locale menant à une faible consommation de puissance, des signaux de fortes amplitudes et un échauffement localisé. Si les métasurfaces plasmoniques ont longtemps été fabriquées par lithographie à partir de métaux nobles, la situation est sur le point de changer. Tout d’abord, il a été récemment proposé de nanostructurer les surfaces en utilisant des particules synthétisées chimiquement puis déposées aléatoirement sur un substrat, ce qui est bien moins onéreux que les techniques de lithographies. Ensuite, de nouveaux matériaux plasmoniques ont été développés dont les propriétés ouvrent des perspectives nouvelles. Parmi ceux-ci, les semiconducteurs fortement dopés décalent naturellement, de par leur faible densité de porteur comparée aux métaux nobles, leur fréquence plasma vers l’infrarouge, un domaine où les applications sont nombreuses et certains composants manquent ou sont trop onéreux. De plus, ils offrent une accordabilité de leur fréquence plasmonique sur une large gamme de longueurs d’onde par modulation active de la densité de porteurs libres. Ainsi, les nanocristaux colloïdaux de semiconducteurs fortement dopés pourraient prochainement révolutionner la conception des métasurfaces plasmoniques. Avant de pouvoir exploiter pleinement leur potentiel, il est toutefois nécessaire de combler les lacunes dans notre connaissance de leurs propriétés optiques. Des expériences récentes ont livré de premières données intéressantes mais elles ont presque toutes été réalisées sur des ensembles de nanocristaux et ne peuvent pas découpler les propriétés intrinsèques aux nanocristaux individuels des effets statistiques dus à leur hétérogénéité ou des effets collectifs liés au couplage optique entre particules. La seule exception à ce jour est une expérience réalisée avec un nano-FTIR (nanoscale Fourier transform infrared spectroscopy) couplé à une source synchrotron infrarouge qui a permis de mesurer le spectre de nanocristaux individuels. Cette technique ne pouvant évidemment pas être appliquée de manière systématique du fait de la difficulté d’accès aux grands instruments, une nouvelle approche est aujourd’hui indispensable. L’idée du projet MOSAIC est de contourner ces difficultés en combinant un dispositif expérimental de laboratoire et des simulations numériques à l’état de l’art. Nous construirons d’abord un nano-FTIR « background-free » de grande sensibilité de façon à pouvoir mesurer la polarisabilité complexe de nanocristaux individuels. En analysant ces mesures à l’aide d’outils de simulation avancés, nous pourrons alors modéliser précisément la permittivité diélectrique intrinsèque des nanocristaux. Nous réaliserons ensuite des mesures d’ensemble par spectroscopie FTIR classique que nous comparerons à des simulations basées sur un code de diffusion multiple unique, que nous avons récemment développé. Ce code semi-analytique est capable de reproduire la diffusion d’un ensemble de particules, même quand celles-ci sont déposées sur un substrat. Il peut également prendre en compte les effets de taille finie liés au confinement du gaz d’électrons, allant ainsi au-delà du modèle de Drude. Notre projet aura un impact fort sur la communauté en procurant aux acteurs académiques et industriels les clés nécessaires à l’ingénierie des propriétés optiques des métasurfaces constituées de nanocristaux de semiconduteurs dopés et à la réalisation d’une nouvelle génération de composants plasmoniques actifs.

Les signaux rf sont omniprésents dans notre société connectée. Les filtres à ondes acoustiques (AW) de surface y sont largement utilisés pour la séparation de signaux à différentes fréquences, mais leur performance décroît au-delà de 5 GHz. Une solution est l’exploitation d’ondes acoustiques guidées dans des films de LiNbO3 epitaxiés sur saphir, modes qui sont adéquats et énergétiquement efficaces à de plus hautes fréquences. Malheureusement, malgré les succès des technologies rf à base d’ondes acoustiques, deux limitations inhérentes persistent. (i) Une fois la géométrie et le matériau spécifiés, la fréquence de travail d’un dispositif acoustique ne peut plus être ajustée. Quand plusieurs bandes de fréquences sont nécessaires, un nombre équivalent de dispositifs acoustiques est requis. (ii) En outre, les ondes acoustiques sont réciproques : l’énergie se propage de la même façon vers l’avant et vers l’arrière, de sorte que l’entrée d’un dispositif rf acoustique ne peut pas être facilement isolé de la sortie, alors que ce serait généralement souhaité pour tout traitement de l’information. Les ondes de spin (SW) sont les excitations élémentaires de l’aimantation. Elles ont une physique riche, linéaire et non-linéaire, et se prêtent aussi naturellement à la miniaturisation que les AW. Leur relation de dispersion peut être conçue à la demande, et ajustée par la suite par des champs magnétiques ou du transfert de spin. Dans certaines configurations, les ondes de spin peuvent être fortement non-réciproques. L’hypothèse fondatrice de MAXSAW est qu’en couplant AW et SW, on pourra contourner les limitations intrinsèques des ondes acoustiques : par une recherche entre sciences des matériaux, magnétisme, acoustique et ingénierie hyperfréquence, le projet MAXSAW exploitera l’ajustabilité en fréquence et la non-réciprocité des ondes de spin (SW) en les couplant à des AW guidées pour conférer des fonctionnalités supplémentaires à des filtres rf à l’état de l’art. La capacité à manipuler les relations de dispersion à la fois des AW et des SW va permettre de mettre en synergie leur vecteur d’onde, leur fréquence et leur vitesse de groupe. Ce dernier point, nouveau, s’ajoutera au fort confinement de l’énergie acoustique près de son interface avec le milieu portant les SW, pour assurer une hybridation entre AW et SW, garantissant l’existence de résonance magnéto-élastiques exploitables et ce même quand la magnétostriction qui couple AW et SW est faiblarde. Le Graal de MAXSAW serait de démontrer des composants rf ayant des fonctionnalités originales : cela inclut des lignes à retard ajustables, des isolateurs large bande compacts et des filtres ajustables, tous potentiellement adaptés aux standards de la 5G, avec les opportunités de valorisation afférentes. Pour atteindre ses objectifs, MAXSAW est structuré en 4 paquets de travail. Le premier paquet (WP1) vise à définir le milieu de propagation optimal pour les ondes hybrides, et ce en maximisant la coopération entre AWs et SWs. Le deuxième paquet (WP2) s’attellera à la réalisation de ce milieu de propagation, en co-intégrant matériaux acoustiques et couches minces magnétiques dédiées. Le WP3 sera dédié à la conception et à la réalisation de transducteurs augmentés adaptés aux spécificités du milieu de propagation. Enfin, le dernier paquet (WP4) fera la démonstration des nouveaux dispositifs rf rendus possibles par le couplage fort entre AWs et SWs. Pour mettre en œuvre MAXSAW, le consortium s’appuiera sur l’expertise en matière de dispositifs rf acoustiques de FEMTO-ST (Pr. Bartasyte), en matière de dynamique d’ondes de spin du C2N (T. Devolder), de leur couplage mutuel (INSP, équipe de Laura Thévenard) et des matériaux magnétiques avancés (CEA-SPEC, groupe de Grégoire de Loubens), le tout complémenté par le support de l’industriel Frec|n|sys en tant que sous-contractant.

En raison de leur structure de bande indirecte, les semiconducteurs du groupe IV sont habituellement considérés comme des émetteurs de lumière très inefficaces, incapables de produire une émission laser. Très récemment, ce paradigme a changé grâce à des démonstrations expérimentales d'alignement direct de la bande interdite dans des alliages de germanium-étain et dans le germanium pur soumis à des contraintes en tension. Ces démonstrations ont été instantanément suivies par la réalisation d'un laser à pompage optique dans des couches massives. Toutefois, à température ambiante, les seuils d'émission des lasers à bande interdite directe du groupe IV sont encore excessivement élevés. Pour étendre le potentiel de ces matériaux, notre projet développera des technologies laser dans le proche et moyen infrarouge basées sur des hétérostructures quantiques dans des jeux de matériaux à base de SiGeSn. Aujourd'hui, la communauté manque encore presque totalement de connaissances sur les boîtes quantiques (QD) du GeSn, et très peu de travaux ont été consacrés aux puits quantiques. Même si la croissance des QDs GeSn n'est pas facilement accessible, ces structures de basse dimensionalités sont connues pour être au cœur des développement de sources quantiques et sont susceptibles de fournir des seuils d'émission laser très bas. Le projet MAGIQ vise à développer la croissance de ces structures, à étudier leurs structures de bande et à explorer leur potentiel en tant qu'émetteurs laser potentiellement bien supérieurs à ce qui a été démontré jusqu'à présent. Le cas des puits quantique GeSn sera également exploré en utilisant des approches spécifiques combinant l'expertise du consortium. Le projet MAGIQ fournira une plate-forme d'élaboration de matériau unique, réunissant des experts renommés de la croissance du GeSn avec les techniques CVD et MBE, une forte expertise dans le traitement et l'ingénierie des matériaux, la conception et l'analyse des lasers du groupe IV. Le consortium effectuera une analyse comparative des lasers qui ouvrira la voix aux futur développements de sources optiques du groupe IV entièrement compatibles avec les technologies CMOS.