I2BIO-HD — Imagerie Innovante et BIOmarqueurs cognitifs pour prédire la progression de la maladie de Huntington

Les patients atteints de maladie de Huntington (MH) souffrent de troubles moteurs, cognitifs et comportementaux, avec des phénotypes hétérogènes et une évolution temporelle variable. Cela induit une forte variance des marqueurs de la MH dont aucun n’est actuellement suffisamment sensible pour mesurer la progression de la maladie dans de petites cohortes, prédire l’entrée dans la maladie chez des porteurs de la mutation (preMH) ou mesurer une évolution significative de leur état sur une fenêtre temporelle raisonnable. De plus, ils ne permettent pas une stratification fine des patients. La puissance de nouveaux outils spécifiques doit donc être testée de manière approfondie. Notre objectif est de définir un modèle de progression de la maladie et d'établir une stratégie d'enrichissement afin d'améliorer la sélection des patients pour les futurs essais thérapeutiques. Pour cela, nous combinerons des tests cognitifs nouvellement validés, des techniques d’imagerie multimodale de haut niveau, des marqueurs biologiques et une approche statistique innovante. Les outils cognitifs inclueront i) une batterie rapide (15 min) digitalisée dont notre équipe a démontré qu’elle permettait de réduire d’un facteur 5 le nombre de patients HD nécessaires pour évaluer l’efficacité d’un traitement, par rapport à des scores classiques (cUHDRS) ; ii) l’analyse du langage spontané permettant de classifier correctement des sujets sains, preMH et MH. L’imagerie multi-modale sur une caméra TEP-IRM comprendra un nouveau traceur TEP, le [18F]-MNI659 mesurant l’activité de la phosphodiestérase 10A, marqueur précoce de la MH, et des techniques d’IRM multimodales telles que la morphométrie, l’IRM de diffusion classique et NODDI, l’analyse de l’épaisseur corticale et de la morphologie des sillons corticaux. Les paramètres biologiques concerneront la mesure des neurofilaments à chaine légère, marqueur sanguin le plus précoce de la MH. Enfin, les analyses statistiques viseront à 1) définir un score composite multidomaine en présumant qu’il sera plus sensible pour mesurer des évolutions cliniques que des tests individuels ; 2) identifier des profils de patients et des trajectoires de progression de la MH grâce à une approche de clustering non supervisée ; 3) identifier les meilleurs prédicteurs, isolément ou combinés, et d'établir leur valeur pronostique sur l'évolution de la maladie. Ces outils seront appliqués sur 40 preMH, 20 MH et 20 contrôles sains. Ils bénéficieront des examens biologiques, d’imagerie, et des tests cognitifs à l’entrée et à 2 ans ainsi que d’un suivi clinique complet. La faisabilité de ce projet est garantie car les partenaires collaborent avec succès depuis plus de 20 ans et ont atteint un niveau d’excellence dans leurs domaines respectifs. Ainsi, le Partenaire 2 a une longue expérience dans l’imagerie fonctionnelle de la MH et vient d’embaucher un spécialiste de l’imagerie TEP de la phosphodiesterase 10A. Le Partenaire 1 (Henri Mondor) est le centre de référence national de la MH et son équipe de recherche a une expertise internationale en cognition dans cette maladie. Si notre projet réussit, il constituera une avancée importante dans le domaine en apportant des outils puissants pour suivre, et également prédire, l’évolution clinique des patients, dès la phase prodomique. A terme, nous pourrions définir un score composite permettant d’identifier les profils de patients les plus adaptés pour évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques dans des cohortes de tailles réduites lors d’essais cliniques moins longs et moins onéreux.