Projets

La faim est un état de motivation puissant capable de modifier un large éventail de comportements. Cependant, la façon dont la faim est intégrée dans les circuits neuronaux sous-jacents aux décisions comportementales est inconnue. Cela est principalement dû à la difficulté d'établir des liens causes à effet entre des neurones individuels et des décisions set de déterminer la connectivité synaptique entre ces neurones. De plus, il a été difficile de déterminer comment les neuromodulateurs reconfigurent l'activité des circuits neuronaux. Ce projet découvrira les principes de base par lesquels les circuits neuronaux non liés à l'alimentation sont modulés par la faim dans un modèle génétique : la larve de drosophile. En utilisant des méthodes automatisées et quantitatives, nous découvrirons les règles comportementales des décisions flexibles en fonction de l’état alimentaire. En nous appuyant sur nos travaux de cartographie des circuits neuronaux sous-jacents aux décisions sensorimotrices, nous identifierons, à l'aide d'approches structurelles et fonctionnelles, le rôle des voies descendantes dans la modulation dépendante de l'état. Enfin, à l'aide d'enregistrements intracellulaires, de modélisation et de manipulations génétiques des voies de signalisation, nous découvrirons les mécanismes par lesquels les neuromodulateurs reconfigurent les circuits neuronaux pour intégrer la faim dans les calculs neuronaux. Dans l'ensemble, cette approche interdisciplinaire nous permettra d'aborder la question difficile de la manière dont les réseaux de neurones peuvent produire des comportements différents en fonction des signaux physiologiques internes. Comprendre les principes de base de la façon dont les états physiologiques internes, comme la faim, régulent le comportement à différentes échelles, des molécules et circuits aux réseaux et comportements, ouvrira la voie à de nouvelles thérapies pour les troubles alimentaires ainsi que les troubles comportementaux de façon générale.

Le mode de vie en société (i.e. socialité) est considéré comme l'une des transitions majeures de l'évolution, et le niveau de socialité le plus avancé du monde animal se trouve chez les insectes eusociaux comme l’abeille domestique. Le succès de ces colonies d'insectes réside dans un mode de communication élaboré entre les membres de la colonie, notamment grâce à l’utilisation d’un grand nombre de phéromones. Mais comment le cerveau social de l'insecte parvient-il à coder une telle pléthore de signaux hautement significatifs et écologiquement pertinents ? Les phéromones sociales sont-elles traitées par des voies dédiées, une stratégie adaptée lorsque peu de phéromones sont utilisées par l'animal (p. ex. pour les phéromones sexuelles), ou par une stratégie de codage combinatoire (de nombreuses voies peu spécifiques), comme c’est le cas pour les odorants généraux ? Pour répondre à ces questions, le projet PHEROBRAIN identifiera et caractérisera les récepteurs olfactifs de l'abeille qui répondent aux composés phéromonaux en utilisant une approche phylogénétique et l’expression hétérologue dans le système de neurones vides de la drosophile (Objectif 1). Nous étudierons ensuite les circuits centraux impliqués dans le traitement de l’information phéromonale en utilisant l'imagerie calcique in vivo sur des abeilles transgéniques exprimant la sonde calcique GCaMP6, développées récemment par l’équipe de la responsable scientifique (Objectif 2). Enfin, nous étudierons l'effet de la délétion de récepteurs olfactifs spécifiques sur le comportement de l'abeille (Objectif 3), à la fois en conditions naturelles et en utilisant le conditionnement associatif. Dans l'ensemble, le projet PHEROBRAIN nous aidera à comprendre comment l'évolution a façonné le cerveau de l’insecte social pour faire face au besoin accru de canaux de communication fiables.

Animé par un consortium transdisciplinaire (informatique, interaction humain-machine, mécanique, mathématiques, philosophie, psychologie, physiologie, médecine), le projet MASTERS a pour but de concevoir des méthodes pédagogiques innovantes destinées aux forces de l’ordre. Ces méthodes visent à les aider à garder une bonne maîtrise d’eux-mêmes en toutes circonstances, y compris lorsqu’ils sont soumis à de fortes contraintes et à un stress intense (d’origine psychologique, sociale, etc.) attachés à des contextes dynamiques difficiles. L’approche proposée s’appuiera sur des analyses de terrain et sur le développement de deux environnements virtuels de formation, lesquels répliqueront des situations socio-émotionnelles qui seront soumises à une scénarisation personnalisée et sujettes à une adaptation dynamique. Le premier environnement visera à entraîner la flexibilité attentionnelle ; le second, la maîtrise de soi via des scènes réalistes en zones urbaines et des interactions multimodales avec "l’autre". Ces environnements, aux caractéristiques paramétrables (à travers les différentes modalités d’incarnation de "l’autre", et les possibilités d’ajustement des niveaux de difficulté, d’ajout de stresseurs, et de feedbacks multimodaux, etc.), s’adapteront aux besoins des apprenants grâce à l’usage de signaux psychophysiologiques en temps-réel. Les modélisations effectuées et l’évaluation des apprentissages permettront de proposer des recommandations pour améliorer les formations existantes et la conception des dispositifs de formation immersifs, adaptatifs et multimodaux.

Le financement participatif (crowdfunding) permet aux entrepreneurs de financer leurs projets par la foule via des plateformes en ligne. UMICrowd a pour objectif de comprendre les dynamiques du crowdfunding, d’explorer sa dimension sociale et de modéliser les interactions entre ses différents acteurs. Cette compréhension et cette modélisation permettront de développer un cadre d’aide à la décision pour les plateformes dans le processus de classification, sélection et promotion des projets, avec pour objectif d’augmenter son impact socio-environnemental. Le projet commence par explorer empiriquement les motivations et les dynamiques du crowdfunding et identifie les paramètres qui influencent le succès des campagnes de financement. Ces dynamiques incluent celles de la foule (collecte de fonds), des entrepreneurs (création de projets, interaction entre porteurs) et des gestionnaires des plateformes (sélection et promotion de projets). Nous adopterons des approches qualitatives et quantitatives et proposerons des outils de classification des projets selon des critères socio-environnementaux. Nous développerons par la suite des modèles mathématiques basés sur la théorie des jeux qui expliquent les comportements des acteurs et modélisent leurs interactions. Une fois ces modèles obtenus, ils seront intégrés dans un cadre de prise de décision qui permet aux acteurs de sélectionner les paramètres et/ou projets qui correspondent à leurs préférences et objectifs (en termes de taux de succès et d’impact socio-environnemental). Les options réelles seront un outil privilégié comme elles permettent d’optimiser les décisions dynamiquement en présence de l’incertitude. Ce cadre d’aide à la décision concernera les trois catégories d’acteurs du crowdfunding : - Pour les entrepreneurs, une méthodologie pour optimiser les paramètres de leurs campagnes (durée, objectif de financement, timing, etc.) afin de maximiser leur chance de succès. - Pour la foule, un mécanisme pour sélectionner les projets à soutenir, en étant éclairés sur leur impact. - Pour les gestionnaires des plateformes, un cadre pour classifier les projets, les sélectionner et les promouvoir dynamiquement auprès de la foule. La collaboration entre experts de différents domaines (économie, sociologie, mathématiques, sciences de données) permettra à UMICrowd d’atteindre ces objectifs.

FeedingBias vise à fournir des données et des outils analytiques pour une meilleure compréhension de l’exposition à l’information sur les réseaux sociaux et des interactions des individus avec ces informations. Notre objectif est a) de comprendre l’influence des caractéristiques sociodémographiques des utilisateurs, de leur orientation politique et de leur niveau de conscience algorithmique sur leur exposition à l’information, et b) de mesurer la contribution de ces biais d'exposition et d'engagement sur la polarisation de la sphère publique moderne. FeedingBias sera basé sur le recrutement d'un large échantillon d'utilisateurs des médias sociaux répondant à une enquête par questionnaire ainsi que sur la collecte d'information sur l'usage de Twitter, Facebook et Youtube par ces utilisateurs. Toutes les données collectées dans le cadre de FeedingBias seront traitées selon les exigences du RGPD et le dispositif de recherche sera évalué par le Comité d'éthique de l'Université Grenoble Alpes.

Ce projet fait progresser l'ensemble des connaissances sur la résilience des réseaux d'infrastructures critiques en proposant des analyses prescriptives robustes et évolutives pour guider les actions et les décisions pour une amélioration efficace de la résilience. Dans ce but, nous développons une nouvelle approche interdisciplinaire qui intègre l'ingénierie des risques et de la résilience, l'optimisation mathématique et l'apprentissage par renforcement (profond) pour améliorer 1) la capacité à faire une planification solide des actions stratégiques d'atténuation et de préparation ex-ante dans une profonde incertitude des perturbations futures causées par des extrêmes naturels, et 2) la capacité de planifier une réponse et une récupération ex post efficaces, en mettant l'accent sur l'efficacité de calcul de la méthode lorsqu'elle est appliquée à des systèmes du monde réel à grande échelle. La démarche de recherche est composée de trois volets scientifiques et d'un volet technique. Le premier composant développe une nouvelle technique d'optimisation, l'optimisation distributionnellement robuste, pour l'atténuation stratégique ex-ante et la planification de la préparation aux risques naturels, qui intègre toutes les informations disponibles mais ambiguës sur les perturbations incertaines via des ensembles d'ambiguïté. Il peut trouver des stratégies de résilience ex ante robustes qui fonctionnent relativement bien dans un large éventail de perturbations potentielles. Le deuxième volet propose un cadre d'aide à la décision efficace sur le plan informatique pour une réponse d'urgence et une planification de rétablissement optimales après une perturbation. Il exploite l'apprentissage par renforcement profond et tire parti de son avantage pour surmonter la malédiction de la dimensionnalité à laquelle sont confrontées les méthodes traditionnelles. L'application des deux premiers volets intégrés aux réseaux électriques et aux systèmes ferroviaires constitue le troisième volet, offrant deux perspectives d'application pour démontrer l'efficacité des techniques développées. Enfin, la composante technique développe une plate-forme de visualisation basée sur le SIG pour renforcer la confiance des décideurs humains dans les approches algorithmiques proposées et promouvoir leurs applications dans la conception et l'exploitation de systèmes réels.

Afin de faire respecter le traité de non-prolifération nucléaire et dans un contexte terroriste accru, la détection et l’identification de matériel nucléaire et radioactif (N/R) représente un enjeu crucial. Cette surveillance N/R est réalisée par des matériaux scintillants qui convertissent les radiations incidentes en photons de scintillation. La surveillance du territoire est alors assurée via le déploiement de portiques de détection embarquant des scintillateurs plastiques (SPs) présentant les avantages suivants : production grands volumes à bas coût, résistants aux conditions climatiques extérieures et modifiables à façon selon le type de détection visé. Le principal verrou technologique de ce type de capteur reste néanmoins leur faible pouvoir d’arrêt de rayonnement à haute énergie. Composés majoritairement d’atomes de carbone, hydrogène et oxygène, les SPs possèdent un faible numéro atomique effectif (Zeff) diminuant significativement leur pouvoir d’arrêt vis-à-vis des rayonnements gamma de haute énergie et détériorant l’information d’identification sur le signal d’analyse. Des stratégies précédentes ont employées des composés organométalliques de Bismuth ou de Plomb pour augmenter le Zeff des PSs, mais l’augmentation du pourcentage d’organométalliques a provoqué systématiquement une chute significative du rendement de luminescence. De récentes études ont établi une preuve de concept de l’utilisation de nanoparticules à haut numéro atomique (Z) et leur incorporation à haut taux de dopage dans de nouveaux Scintillateurs NanoComposites (SNCs). Ces développements permettraient d’adresser d’autres secteurs d’applications comme le diagnostic médical. Le project SciNapS vise à développer d’autres types de Scintillateurs NanoComposites à Zeff augmentés via l’intégration dans des matrices plastiques d’une large quantité de matériaux nanophotoniques à haut Z. Différents nanomatériaux seront étudiés tels que des nanocristaux de fluorures dopés Cerium (La1-xCexF3, LiGd1-xCexF4), des Quantum Plates (CdSe/CdS, CdS-ZnSe) et des nanoparticules métalliques mono-, bi- ou trimétallique d’or, argent et platine ou d’indium. Pour chaque type de nanomatériaux, des simulations Monte-Carlo identifieront les meilleurs candidats et optimiseront leurs conditions de dispersion (i.e. distance inter-objet, taux de dopage). La synthèse de ces nano-objets (i.e. différentes compositions, structures, tailles) et leur modification de surface (traitement thermiques, cœur/coquilles adaptées (CdS, ZnS), tensio-actifs polymérisables) permettront le réglage fin de leur émission photonique (i.e. longueurs d’ondes d’absorption et d’émissions, rendement quantique, temps de vie de fluorescence) ainsi que leur dispersion à haute quantité (sup. à 20%m, idéalement sup. à 50%m) dans des matrices monomères aromatiques tel que le styrène. Des nanocomposites scintillants seront ensuite produits en se basant sur des procédés similaires aux SPs ou en développant de nouvelles approches si nécessaire, puis analysés en termes structural (SAXS), photoniques (temps de vie, FRET, rendement quantique) et de réponse aux rayons gamma (rendement de radioluminescence, présence de pics caractéristiques d’absorption totale). Une analyse comparative avec les références commerciales (benchmark) et une étude de marché sera alors menées sur les meilleurs SNCs obtenus, puis suivra le cas échéant une étude de montée à l’échelle de production des nanomatériaux et des SNCs. Le projet SciNapS regroupe trois équipes de recherches académiques (Institut de Recherche de Chimie Paris (IRCP), Laboratoire Léon Brillouin (LLB), CEA-List), une PME spécialisée en Quantum Plates (Nexdot) et un industriel leader en production de scintillateurs plastiques (Nuvia). Ce consortium pluridisciplinaire propose ainsi un large maillage de la recherche académique, entrepreneurial et industrielle française.

Les logiciels étant le moteur d'une part croissante des activités humaines, ils sont continuellement attaqués à des fins criminelles, économiques, politiques et stratégiques. Les attaquants essaient de se faufiler dans les programmes afin de voler des données, de détourner des processus et de perturber des activités. Pour ce faire, ils peuvent notamment exploiter des portes dérobées pour atteindre leurs objectifs. Une porte dérobée est une fonctionnalité de programme cachée par un développeur malveillant ou négligent et implémentant une faille de sécurité, comme un accès secret. Elles sont particulièrement inquiétantes car la pratique actuelle voit les développeurs et les organisations réutiliser massivement des composants de code prêts à l'emploi voir des programmes entiers, qui pourraient être infectés par de telles portes dérobées. Mais contrairement aux vulnérabilités logicielles traditionnelles, les portes dérobées constituent actuellement une menace presque totalement non mitigée. Il existe en effet un grave manque de données sur la variété des portes dérobées répandues dans la nature, tandis que les rares méthodes de détection existantes souffrent d'une portée, d'une automatisation et d'une applicabilité restreintes. Dans ce projet, nous visons à construire les premiers moyens systématiques d'atténuer la menace posée par les portes dérobées logicielles. Tout d'abord, nous introduisons un modèle générique de portes dérobées et proposons de l'évaluer et de l'affiner par rapport à un large ensemble d'échantillons de portes dérobées que nous allons systématiquement récolter. Deuxièmement, nous concevons une méthode de détection des portes dérobées qui respectent ce modèle, conçue pour être aussi automatisée et adaptable que possible, et nous l'évaluons par rapport à une variété de portes dérobées existantes.

La corruption mémoire dans les logiciels systèmes écrits dans des langages non-sûrs (C, assembleur...), est toujours la source de la plupart des vulnérabilités à fort impact. En plus de la sûreté mémoire, beaucoup de propriétés de sécurité concernent des valeurs passant par la mémoire. Ce projet fournira une méthode effective pour vérifier des propriétés de sécurité liées à la mémoire dans les programmes systèmes, à partir du source ou de l'exécutable compilé. Nous nous concentrerons en particulier sur la sûreté mémoire et les propriétés de flot d'information, comme la séparation entre les tâches dans un noyau de système d'exploitation. La méthode s'inspirera d'une analyse statique utilisant un faible nombre de simples annotations de types, développée lors de travaux préliminaires pour vérifier l'absence d'escalade de privilège dans un micronoyau embarqué [RTAS 2021, best paper]. Inspirés par ce prototype, nous voulons aborder des problèmes notoirement difficiles qu'il faut résoudre pour être utilisable industriellement?; comme passer l'analyse à l'échelle, savoir vérifier des propriétés de flot d'information, ou améliorer la précision sur certains codes difficiles. Ce projet sera réalisé par un fort consortium rassemblant des experts en conception d'analyseurs statique, en analyse statique de C, de binaire, ou de noyaux d'OS; en vérification automatique de propriétés cyber; ou en application de méthodes formelles dans l'industrie. Les résultats du projet consisteront en des outils d'analyse statique efficaces pour vérifier des propriétés de sécurité liées à la mémoire dans du code système, avec une méthodologie industrielle démontrée sur cas d'usage réels. Le projet proposera de nouvelles abstractions et outils qui impacteront différents champs scientifiques comme la cybersécurité, les méthodes formelles, l'ingénierie logicielle, et l'ingénierie système; et impactera aussi des utilisateurs industriels qui ont besoin de sécuriser leurs logiciels systèmes.

En cryptographie symétrique, une technique populaire pour prouver la résistance aux attaques cryptographiques est de modéliser le comportement de la primitive en un problème d'optimisation linéaire sur les nombres entiers (Mixed Interger Linear Programming, MILP) et de le résoudre à l'aide d'un solveur générique. Cette méthode a été appliquée pour la première fois par Mouha et al. et par Wu et al. pour déterminer le nombre minimum de S-boites actives dans les cadres de la cryptanalyse différentielle et linéaire, fournissant ainsi une preuve de résistance à ces attaques classiques. Depuis, l'utilisation de solveurs MILP aussi bien pour la conception de primitives cryptographiques que pour la cryptanalyse n'a cessé de se développer. En effet, nombre de problèmes de cryptanalyses sont relativement faciles à décrire à l'aide de contraintes linéaires (le plus souvent sur les bits des états internes) et les solveurs MILP (notamment Gurobi et CPLEX) sont particulièrement efficaces pour les résoudre. Actuellement, les solveurs MILP sont principalement utilisés pour la cryptanalyse différentielle, incluant la recherche de distingueurs relativement complexes comme les boomerangs, ainsi que pour les attaques intégrales basées sur des propriétés de division. Mais nous avons atteint un point où décrire naïvement un problème cryptographique n'est plus suffisant pour espérer le résoudre en temps raisonnable. Ainsi il y a plusieurs problèmes ouverts relatifs à la programmation linéaire par contraintes appliquée à la cryptographie et le but de ce nouveau projet ANR est de les résoudre. Notre objectif principal est de gérer des problèmes cryptographiques plus complexes en améliorant les techniques de cryptanalyses et les modèles MILP d'autre part. Ce projet est composé de 4 axes de recherche: gérer des problèmes cryptographiques plus complexes, définir des modèles MILP pour chercher directement des attaques, les attaques par canaux auxiliaires et la conception de primitives.

Les équipes cynotechniques participent à la sécurité des établissements ou lieux accueillant du public. Leur efficacité repose en grande partie sur la qualité de la communication entre les maître-chien et leur animal et sur la discrétion de cette communication basée sur la voix associée à des gestes. La présence nécessaire du maître-chien limite la disponibilité effective du chien pour sa mission de sécurité. Même si le chien est disponible, le maître-chien peut être absent. La communication basée sur des vibrations délivrées au moyen d’un harnais instrumenté peut constituer une solution intéressante. Le projet HAPNESS vise à concevoir et explorer l’usage de l’interaction vibratoires (dite également interaction haptique) pour la communication homme-chien pour des applications de surveillance où les chiens peuvent recevoir des ordres délivrés non exclusivement par leur maître. Le projet HAPNESS étudiera la sensibilité des chiens aux interactions haptiques et au dressage nécessaire à la maîtrise de l’interaction haptique. HAPNESS s’appuiera sur la conception d’un dispositif basé sur un harnais munis d’actionneurs vibratoires, de leur commande implémentée sur une tablette tactile et de capteurs permettant le suivi du comportement du chien pendant sa mission. L’évaluation aura lieu sur un scenario opérationnel de levée de doute et étudiera l’efficacité de ce type de communication lorsque les ordres sont délivrés par le maître et par un autre maître-chien.

L'objectif du projet REWARD est d'étudier et d'analyser une nouvelle méthode de reconstruction des paramètres élastiques d'un milieu à partir de la donnée de champs de déplacements internes, et d'étendre cette méthode à d'autres applications. Au lieu d'écrire le problème inverse comme une inversion d'un opérateur non linéaire, la clef de la méthode est d'écrire les coefficients à reconstruire comme solutions d'un système linéaire via une "formulation faible renversée". Nous avons déjà analysé cette méthode, démontré la stabilité du problème inverse dans le cas de l'élastographie quasi-statique, et l'avons appliquée avec succès sur des données réelles issues d'expériences d'élastographie quasistatique par ultrasons. Nous allons quantifier la stabilité de cette inversion dans le cas général, étudier des modèles de milieux aléatoires et de milieux visco-élastiques. De plus, nous allons étendre l'étude du problème discrétisé et tester la méthode sur des jeux de données obtenus avec des outils d'imagerie médicale utilisés en clinique.

L'objectif principal du projet est d'étudier une récente version supérieure de la connexité rationnelle pour les variétés Fano, la simple connexité rationnelle, et ses conséquences sur l'arithmétique des points rationnels. Cette notion est liée à la connexité rationnelle des espaces de modules de courbes rationnelles. La motivation principale de ce travail vient du rôle central des variétés de Fano dans le contexte de la classification birationnelle des variétés algébriques. La simple connexité rationnelle est une généralisation de la connexité rationnelle, où les courbes rationnelles sont remplacées par des surfaces. Cette condition est un analogue algébro-géométrique de la connexité simple en topologie et a des conséquences sur la structure des fibrations de Fano sur des surfaces. Afin de comprendre quelles variétés de Fano sont rationnellement simplement connexes, nous nous concentrons sur plusieurs aspects, au-delà de la géométrie des espaces de modules des courbes rationnelles sur les variétés de Fano : la positivité du deuxième caractère de Chern, l'existence de surfaces "twisting" et la géométrie des points rationnels.

Les techniques spectroscopiques basées sur les interactions laser-matière permettent de sonder les degrés de liberté vibrationnels et magnétiques dans les solides en détectant les quasi-particules quantiques associées, à savoir les phonons et les magnons respectivement. Ces méthodes reposent sur l'interaction inélastique d'un laser avec l’échantillon étudié, caractérisée spectralement par des bandes stock et anti-stock latérales entourant la longueur d'onde centrale de la source. Les techniques actuelles sont basées sur l'illumination laser avec des ondes continues ou des impulsions femtosecondes. Les lasers femtosecondes les plus avancés disponibles dans le commerce délivrent des impulsions à des fréquences fixes autour de 100 MHz et jusqu'à 1 GHz. D'autre part, les fréquences caractéristiques de phonons et de magnons s’étendent de quelques dizaines de GHz jusqu'au THz. Au vu de l’écart entre ces fréquences, la spectroscopie dans ce contexte reste limitée à la diffusion Brillouin dans le domaine temporel, également appelée diffusion Brillouin cohérente, donc dans un régime systématique hors résonance. L'objectif principal du projet GigaSpin est de développer un instrument mettant en œuvre une nouvelle approche de la spectroscopie qui repose sur une excitation optique résonnante accordable, où la cadence du laser peut être continuellement modifiée pour correspondre aux fréquences propres magnoniques ou phononiques du matériau étudié. La mise en œuvre et l’exploration des capacités étendues de cette nouvelle méthode seront démontrés en explorant les propriétés magnétiques et acoustiques d'un ensemble choisi de matériaux spécifiques.

L’utilisation des technologies NEMS comme capteurs ou horloges dans les systèmes embarqués est aujourd'hui limitée par la stabilité à long terme de ces cellules du fait de leur sensibilité à différentes sources de bruits et de fluctuations. D’une part, des efforts sont aujourd'hui déployés, à l’échelle du résonateur pour améliorer les designs de structures afin de limiter leurs dérives. D'autre part, des travaux récents sur les oscillateurs indiquent que, pour un résonateur donné, il serait possible de tirer parti des non-linéarités intrinsèques de la cellule NEMS pour identifier des points de fonctionnement insensibles à certaines dérives. Le but de ce projet est d’étudier ce phénomène afin d’identifier des cas favorables à l’amélioration des oscillateurs utilisés dans les horloges et les capteurs résonnants. Après une étude théorique approfondissant la spécificité de certaines structures MEMS et NEMS, on cherchera à identifier des points de fonctionnement optimaux puis à vérifier expérimentalement ces simulations. L’établissement de cartes de sensibilité aux fluctuations et aux bruits de différentes origines devra ensuite poser le socle d’une démarche globale de co-design mêlant conception de la cellule résonnante et optimisation de l'ensemble du système électronique. Cette méthode sera appliquée à la conception et à la fabrication d'un système NEMS dont la structure interne sera optimisée en même temps que les conditions d'opération de la cellule dans un oscillateur électronique. Cette démarche globale a pour but, au-delà de la preuve d'existence de ces points de fonctionnement optimaux, d'alléger les contraintes pesant sur chacune des deux phases de conception prises séparément. Dans une perspective plus fondamentale, elle permettra d’identifier les sources principales de bruit limitant les performances de ces oscillateurs voire d’identifier de nouvelles sources de bruit à l’échelle micro- ou nanométrique.

Une des leçons enseignées par la pandémie de Covid-19 est le besoin de systèmes de détection d'agents pathogènes rapides, mobiles et à bas coût pour enrayer leur propagation. Actuellement, les méthodes existantes ne sont pas adaptées à une utilisation systématique dans des zones de transit rapide et à haut risque de transmission. Dans ce contexte, l’objectif de ce projet est de développer un système portable innovant, qui permet la détection directe, multiplexe, sans marquage et en temps réel d'agents pathogènes par analyse de l'haleine ou de la salive. Dans ce projet, le système que nous proposons repose sur des biocapteurs basés sur la Résonance de Plasmons de Surface par imagerie (SPRi) dont la résolution spatiale a été augmentée à un niveau inédit afin de détecter des objets biologiques individuels tout en restant à un coût très faible. Pour ce faire, trois types de sondes (anticorps, récepteurs ACE2 optimisés, et peptides mimant les récepteurs ACE2) seront conçus et utilisés. Différentes stratégies de chimie de surface seront explorées pour une immobilisation efficace des sondes sur la puce. D'autres développements instrumentaux seront menés pour i) la partie optique vers des prismes plasmoniques à bas coût; ii) la partie fluidique pour l'échantillonnage; et iii) le traitement des données. En phase finale, le système sera appliqué à la détection d'agents pathogènes. Un tel dispositif aura un intérêt bien au-delà de la pandémie actuelle en extrapolant non seulement cette technologie à la détection d'autres virus ou bactéries, mais également en anticipant d'autres épidémies/pandémies de bétacoronavirus comme les trois déjà vécues.

L'électronique de spin offre de nombreux avantages pour la détection magnétique : sensibilité, petite taille et intégrabilité CMOS. Elle est donc déjà industrialisée pour de nombreuses applications, dont l'automobile, les téléphones portables... Dans le projet STORM, l'objectif principal sera de développer une nouvelle génération de capteurs spintroniques intelligents basés sur la TMR en utilisant des couches magnétiques reconfigurables. Cette reconfiguration sera obtenue par l'action de torques induits par le couplage spin-orbite de matériaux appropriés, permettant la manipulation de l'aimantation dans des empilements de capteurs conçus spécifiquement pour cela. Il en résultera une nouvelle classe de capteurs magnétiques intelligents, qui pourront être adressables et adaptables tout au long de leur durée de vie, ce qui permettra de supprimer la dérive d’offset, de réduire le bruit, d'ajuster la gamme, de fonctionner en boucle fermée... Le consortium comprend deux partenaires universitaires et une PME avec des expertises complémentaires allant des principes fondamentaux de la spin-orbitronique à la conception et aux tests de capteurs en vue de leur commercialisation.

Cartographier les propriétés thermiques et mécaniques à l'échelle nanométrique et de manière non-destructive représente un défi considérable, qui n'est relevé par aucune technique existante. Dans ce projet, nous proposons une méthode d'évaluation des propriétés mécaniques et thermiques des nanofils qui est rapide, non-destructive et qui peut être utilisée pour une évaluation rapide et statistique avant l'intégration de nanofils dans un dispositif. Ce projet exploitera le couplage électro-mécanique à l'intérieur d'un microscope électronique à balayage pour cartographier les propriétés thermiques et mécaniques des nanofils. Les objectifs sont (1) de comprendre et de contrôler l'interaction entre le faisceau d'électrons et le nanofil, (2) de déterminer les propriétés thermiques et mécaniques globales difficilement accessibles et (3) de cartographier la conduction thermique et l'amortissement mécanique avec une résolution à l'échelle nanométrique. Notre concept repose sur deux piliers. Premièrement, notre capacité à détecter et à piloter les vibrations mécaniques des nanofils à l'aide d'un faisceau d'électrons focalisé avec une sensibilité au mouvement de l'ordre du femtomètre. Deuxièmement, la démonstration récente de l'extension du théorème de fluctuation-dissipation en sondant la dissipation locale de micro poutres enrobées, à l'aide d'un laser via le pilotage de leurs modes mécaniques. Enfin, ceci est un projet de recherche fondamentale avec un potentiel à long terme pour devenir un outil de nano-imagerie générique impactant les laboratoires de nanotechnologie et les industries, où les outils d'imagerie non-destructive dédiés aux nanomatériaux manquent encore.

La microscopie de fluorescence super-résolue offre un accès inédit à l'échelle nanométrique avec la sensibilité ultime de la molécule individuelle. L’approche plein champ s’appuie sur le contrôle temporel des émetteurs fluorescents, activés séquentiellement pour pouvoir isoler leurs tâches de diffraction et les localiser individuellement. Ce projet propose un nouveau concept de microscopie super-résolue plein champ s’affranchissant de la caméra et permettant d’associer les avantages uniques de l’observation simultanée en champ large avec les performances spectrales et temporelles inégalées d’une détection avec un mono-détecteur. Ce concept est basé sur une localisation des molécules par un codage temporel. L’échantillon est illuminé par un éclairage structuré dynamique qui permet d’associer une fréquence à chaque position dans l’échantillon. La preuve de principe a été réalisée sur des billes de 40 nm localisées à l’échelle de quelques nanomètres. La résolution théorique obtenue est presque 2 fois meilleure que celle issue d’un ajustement de la tache de diffraction. Ce concept ouvre de nouvelles possibilités de localisation multidimensionnelles plus robustes aux aberrations optiques permettant de pénétrer plus en profondeur dans les échantillons, de multiplexage spectral permettant le suivi simultané d’un plus grand nombre de types d’émetteurs, et de mesures de temps de vie de fluorescence offrant l’accès à l’environnement local d’une molécule individuelle. Grâce à l'expertise transdisciplinaire du consortium, les différentes configurations de TimeLoc à haut potentiel de valorisation seront appliquées à l'imagerie cellulaire où l'information spectrale, la tomographie en profondeur et l’accès à l’environnement local individuel représentent autant de verrous à dépasser. Les nouvelles performances de TimeLoc permettent également d'explorer en imagerie super-résolue de nouveaux processus en cellules vivantes. TimeLoc sera également appliqué en science des matériaux pour obtenir une cartographie nanométrique de la densité locale des modes électromagnétiques. Ceci représente une information majeure pour des nombreuses applications telles que les critaux photoniques, les cellules photovoltaiques ou les composants plasmoniques.

Le projet WASPE vise à concevoir et à fabriquer un nouveau type d’instrument adapté à la spectroscopie de plasmas. De nouveaux types de traitements plasma sont en effet envisagés dans l’industrie afin de réduire les rejets de composés organiques volatiles (COV) dans l’atmosphère, mais pour les optimiser il est aussi nécessaire de mieux comprendre les processus réactionnels à l’œuvre dans ce type de procédé. WASPE propose une cellule plasma d’un nouveau type adaptée à l’analyse de la composition chimique du plasma en utilisant la spectroscopie térahertz (THz). Cette spectroscopie rotationnelle permet en principe d’identifier avec une grande sensibilité et sélectivité les espèces chimiques composant un gaz. Les avantages de cette spectroscopie sont particulièrement intéressants dans le cas d’un plasma pouvant contenir de nombreuses espèces plus ou moins réactives : molécules, radicaux et ions. Pour maximiser la sensibilité de détection, il est toutefois nécessaire d’optimiser le recouvrement entre l’onde THz et le plasma. Un guide d’onde THz à faibles pertes est nécessaire mais dans le contexte d’une cellule plasma, il ne peut s’agir d’un guide d’onde métallique. La cellule sera basée sur l’utilisation d’un nouveau type de guide d’onde diélectrique en rupture avec les approches classiques, celui-ci sera placé dans un résonateur Fabry-Pérot THz également constitué de miroirs diélectriques. Ce nouveau type de cellule sera ensuite utilisé afin de mieux comprendre les processus chimiques complexes à l’œuvre dans le plasma. Le projet englobe un large spectre depuis la conception électromagnétique, la fabrication, la caractérisation THz jusqu’à l’utilisation pour la spectroscopie de la cellule plasma afin de mieux comprendre les processus. Le consortium (IEMN, XLIM, LPCA, ISMO) rassemble les connaissances et le savoir-faire nécessaires pour atteindre les objectifs scientifiques et la faisabilité du projet est supportée par des résultats préliminaires.

–ENCORE– vise à développer des méthodes non-destructives, quantitatives, rapides et économiques pour répondre au besoin insatisfait de mesure de contraintes résiduelles multiaxiales (?R). Le projet se concentre sur la mesure dans les tôles planes et les tubes produits par l’industrie sidérurgique et utilisés dans de nombreuses industries. Ces méthodes, multi-physiques, exploitent deux effets engendrés par les ?R : i) l’effet acousto-élastique sur la propagation longue distance d’ondes élastiques guidées (OG), ii) l’effet magnéto-élastique à proximité d'un capteur courants de Foucault (CF). L’image globale de ?R sera obtenue par inversion tomographique des variations de vitesse de propagation de modes guidés affectés par les ?R, sélectionnés pour leur meilleure sensibilité. Dans une 1ère méthode, les OG sont émises et détectées sélectivement par des traducteurs électro-magnéto-acoustiques (EMAT) sans contact, dont les comportements de source et de détecteur sont par ailleurs affectés par effet magnéto-élastique local, lui-même à inverser, un EMAT pouvant être utilisé comme un capteur CF. Dans une 2de, des patchs magnétostrictifs sont utilisés pour l’émission et la réception des OG, insensibles aux effets magnéto-élastiques locaux dans la pièce. Le consortium d’–ENCORE– est formé d’entités dont les compétences complémentaires s’étendent des développements fondamentaux aux mises en œuvre industrielles que couvre le projet : le CEA LIST (coordinateur), le CETIM, le laboratoire GeePs de CentraleSupélec et les entreprises sidérurgiques Industeel (groupe ArcelorMittal) et Vallourec.

L’utilisation de semi-conducteurs organiques dans les dispositifs électroniques offre d’intéressantes perspectives, notamment en termes d’importantes réductions de poids et de coût de fabrication. Néanmoins, ces matériaux présentent plusieurs inconvénients liés notamment à la non-reproductibilité de la synthèse et à la difficulté de purification, mais surtout à la toxicité des solvants organiques utilisés. Ils soulèvent d’autres problématiques d’ordre écologique, pas seulement pour les polymères semiconducteurs eux-mêmes mais aussi à cause des matériaux utilisés en tant que support, non recyclables, non biodégradables ou bien de sources non renouvelables (plastique ou verre). Le projet SCOPE s’inscrit dans une nouvelle perspective durable orientée vers l’élaboration d’un procédé respectueux de l’environnement pour la synthèse de nouvelles molécules semi-conductrices, les polyimines ou polyazométhine en utilisant une réaction simple par condensation d’un dialdéhyde et d’une diamine dans un solvant vert à température ambiante. Le seul sous-produit formé est l’eau. Parmi les substrats utilisés, 3 d’entre eux sont des bio-monomères. Plusieurs dopants seront considérés pour moduler la conductivité des polymères synthétisés. Tous les polymères seront caractérisés pour en déterminer les propriétés structurales, optoélectroniques, électriques et électrochimiques, et établir une corrélation structure/propriétés. Des mesures combinant la spectroscopie UV/Visible/proche-infrarouge et la voltamétrie cyclique, permettront de déterminer expérimentalement la largeur de la bande interdite (gap Eg), ainsi que les positions des niveaux énergétiques HOMO (highest occupied molecular orbital) et LUMO (lowest unoccupied molecular orbital). Les résultats permettront de sélectionner les meilleurs polymères qui seront greffés (tels quels ou après dopage) sur de la pâte à papier via un lien covalent. Le choix s’est porté sur l’utilisation de la pâte à papier car c’est un éco-matériaux issu de ressources renouvelables et biodégradables. Les fibres de pâte à papier sont tout d’abord oxydées dans l’eau avant d’être couplées au plolymère semi-conducteur par amidation dans l’eau sans utilisation de coupleurs peptidiques. L’influence du taux de greffage et de la position de l’étape de dopage, avant ou après le couplage polymère/pâte à papier, sur la valeur finale de la conductivité du matériau seront étudiés. Les matériaux présentant une conductivité intéressante seront finement caractérisés, en termes de résistance mécanique et de stabilité thermique, dans un souci de durabilité, et du point de vue optoélectronique avec la détermination de leur gap optique. Des feuilles de papier seront préparées avec ces différents matériaux avant une caractérisation complète de leur propriétés physiques (conductivité, résistance à la rupture, allongement…). Ces feuilles serviront de supports à des capteurs chimiques imprimés, qui seront réalisés selon un design adapté, avant d’être testés comme preuve de concept.

Les solvants eutectiques profonds naturels (NaDES) sont des solvants verts permettant d’extraire de manière sélective et efficace des molécules d'intérêt des plantes ou encore des algues. Ces solvants peuvent eux-mêmes être composés de produits et coproduits de la bioraffinerie de biomasses. Le projet DES4Skin propose d'utiliser les NaDES comme excipient de base de produits cosmétiques complexes. Un consortium composé de 4 laboratoires, NMNS and SIMBA (Université de Tours), IGPS (Université Paris-Saclay) and URCOM (Université Le Havre Normandie), évaluera le potentiel de NaDES conformes à la réglementation cosmétique européenne en termes de propriétés physico-chimiques, rhéologiques, sensorielles mais aussi d’efficacité et de tolérance. Ces développements s’intègrent dans la transition actuelle de l’industrie cosmétique vers la naturalité et le développement durable. Toutes les connaissances et compétences développées au cours de ce projet pourront être transférées dans le domaine de la dermatologie.

Le traitement de l'eau est aujourd'hui une pierre angulaire du développement durable, car le traitement des eaux polluées permet de répondre à la demande mondiale croissante sans épuiser davantage les ressources limitées en eau. La pérennité des technologies de filtration membranaire dans le traitement de l'eau, tant sur le plan technique qu’économique, est un atout indéniable qui justifie l'engouement international pour cette technologie. La membrane est au cœur du processus de filtration permettant une élimination sélective et efficace des produits indésirables tels que les bactéries ou les virus dans les effluents contaminés. Cependant, la plupart des solvants utilisés dans la fabrication des membranes sont hautement toxiques et leur utilisation industrielle est strictement réglementée. Une fois fabriqués, les matériaux membranaires sont confrontés aux problèmes d'encrassement pendant l'opération de filtration, ce qui réduit la durée de vie de la membrane. L'économie actuelle suit le modèle « prendre-faire-consommer et éliminer », qui suppose des ressources infinies, créant une accumulation ininterrompue de membranes de filtration en fin de vie. L'objectif global de POMENVI est de développer une nouvelle génération de membranes de filtration en polyimide durables et poreuses avec un contrôle accru du cycle de vie, respectueux de l'environnement et avec des performances au moins comparables aux membranes actuelles. Nous avons défini les objectifs spécifiques suivants : produire du polyimide à base de biomasse ; élaborer une stratégie de production de membranes à base d'eau ; doter les membranes d'une capacité d'autoprotection pour faire face au problème d'encrassement et ainsi prolonger la durée de vie des membranes ; anticiper la fin de vie des membranes en introduisant dans la structure des polymères et/ou matériaux une stratégie de gestion de la fin de vie de la membrane.

La Commission européenne a proposé un plan visant à rendre notre système agricole plus durable et plus sûr. Dans ce contexte, les objectifs de WALLDERIVE sont d'identifier de nouveaux oligosaccharides issus de la dégradation de la paroi cellulaire végétale capables de protéger les plantes et de développer un processus industriel de production de ces derniers. Ce projet pluridisciplinaire réunit des spécialistes en glycobiologie (P1), en enzymologie (P2), en phytopathologie et génétique (P3) et un expert en production pilote de biomolécules (P4). Il exploitera la grande diversité des oligosaccharides produits lors de deux maladies majeures en Europe : la septoriose du blé (causé par Zymoseptoria tritici) et la pourriture grise chez la tomate (causée par Botrytis cinerea). La stratégie originale de WALLDERIVE réside dans la capacité des partenaires à analyser la diversité des oligosaccharides produits in planta et à identifier parmi eux, ceux capables d’activer les défenses des plantes grâce à des approches de génétique (comparaison de plantes résistantes et sensibles au pathogène étudié) et des modèles mathématiques. Afin de produire ces oligosaccharides d’intérêt, une approche systématique sera utilisée. Nous mimerons in vitro le processus de dégradation de la paroi qui a lieu au cours de l’infection, en utilisant notamment des substrats biosourcés spécifiques et en combinant plusieurs activités enzymatiques fongiques. Des essais biologiques seront mis en place en serre et en champ pour valider les activités élicitrices des oligosaccharides. Les résultats devraient i/ générer un répertoire d'enzymes fongiques utiles pour la déconstruction de la biomasse et ii/ proposer une production à l'échelle pilote de molécules bioactives stimulant les mécanismes de défense basale contre des agents pathogènes responsables des principales maladies en Europe. In fine, WALLDERIVE conduira au développement d'un ou de plusieurs produit(s) phytopharmaceutique(s) de biocontrôle.

La digestion anaérobie (DA) est un processus de dégradation de la matière organique effectué par un réseau complexe de micro-organismes qui produit du biogaz riche en méthane, qui peut être converti en énergie. La performance de ce procédé dépend de la structure de la communauté microbienne et des interactions entre les espèces, qui elles-mêmes évoluent en fonction des conditions opératoires des digesteurs. Actuellement, le contrôle de la stabilité du procédé de DA repose sur le suivi d'indicateurs physicochimiques. Cependant, ceux-ci ne permettent pas une identification précise de l'origine des perturbations, car ils ne peuvent pas décrire en détail la dynamique biologique des digesteurs. Cela représente une réelle difficulté pour les opérateurs car les digesteurs peuvent dysfonctionner pour de nombreuses raisons. La communauté microbienne dans les digesteurs étant très sensible aux altérations des conditions opérationnelles, notre hypothèse de recherche est que la surveillance de la communauté microbienne peut être utilisée comme une méthode plus efficace que les indicateurs physico-chimiques classiques pour évaluer le fonctionnement des digesteurs. L’utilisation de techniques à haut débit comme le métabarcoding 16S ou la métabolomique pourrait être un outil très puissant pour réaliser cette surveillance. Cependant, jusqu'à récemment, l'utilisation de ces techniques était limitée à certaines études de laboratoire, car elles étaient coûteuses, chronophages et car les résultats n'étaient pas faciles à utiliser à des fins opérationnelles. Les évolutions méthodologiques permettent désormais des approches plus abordables et plus rapides, capables de saisir les évolutions microbiennes et moléculaires des digesteurs anaérobies dans l’objectif de développer des outils de diagnostic rapide. Le projet Methadiag s’inscrit dans ce cadre et comprendra trois objectifs principaux: (i) Dans un premier temps, nous élaborerons des protocoles analytiques spécifiques qui permettraient de mettre en oeuvre les techniques à haut débit précédemment citées directement sur des échantillons issus d’exploitations industrielles (tâche 1a) (ii) Dans un second temps, nous évaluerons dans quelle mesure les digesteurs anaérobies sont comparables au niveau microbien et moléculaire et des outils de diagnostic communs peuvent être établis (tâche 1b) (iii) Enfin, à l’aide d’une combinaison des données obtenues à partir de digesteurs industriels et d’expériences complémentaires en laboratoire, nous identifierons un ensemble de biomarqueurs microbiens et moléculaires pour surveiller le fonctionnement des digesteurs grâce aux outils de diagnostic rapide développés (tâche 2). Des résultats sont attendus à la fois sur le plan académique et opérationnel. Sur le plan académique, les principales innovations seront 1) le développement de méthodes analytiques pour permettre la manipulation sur site pour réaliser du métabarcoding 16S et des analyses métabolomiques, 2) l'amélioration de la compréhension générale du fonctionnement des digesteurs anaérobies à l’échelle industrielle, et 3) la conception de pipelines d'analyse statistique de données haut-débit pour la découverte de bioindicateurs qui pourraient être utilisés à des fins de diagnostic prédictif. D'un point de vue opérationnel, les apports attendus du projet sont 1) une liste de bioindicateurs précoces de dysfonctionnement qui pourront être utilisés pour évaluer la stabilité des digesteurs anaérobies, et 2) une interface utilisateur graphique conviviale pour visualiser et interpréter le bon fonctionnement des digesteurs anaérobies. D’une manière générale l’originalité du projet réside dans la conception et la mise en place d'outils transférables pour un diagnostic rapide du bon fonctionnement des digesteurs anaérobies. Les résultats permettront une meilleure surveillance des digesteurs anaérobies dans l’objectif d'accroitre l'efficacité du procédé de la DA et d’obtenir un niveau de durabilité plus élevé.

Selon le plan d'action pour une nouvelle économie circulaire de la Commission européenne, la circularité est un besoin essentiel d'une transformation en profondeur de l'industrie pour tendre vers la neutralité climatique et la compétitivité à long terme. Elle peut permettre des économies substantielles de matériaux tout au long des chaînes de valeur et des processus de production, générer de la valeur ajoutée et ouvrir des opportunités économiques. Ce projet, parfaitement en phase avec les principes de l'économie circulaire, propose une utilisation alternative des sous-produits issus de l'industrie agroalimentaire, tels que le raisin, l'artichaut, la carotte et le café, qui seraient pour la plupart simplement éliminés. L'objectif principal est de produire des matériaux à haute valeur ajoutée à partir de ces sous-produits : des composés actifs et des nanocelluloses. Deux utilisations principales de ces nouveaux matériaux seront étudiées, le bio-enrobage des fruits et l'incorporation sur un film biodégradable. En effet, des études menées par l'équipe FZEA ont montré que les fruits enrobés de nanoparticules chargées en principes actifs se conservent mieux que ceux enrobés de nanoparticules vides. Parmi les principales applications de la nanocellulose, il faut souligner le renforcement des films. L'acide polylactique (PLA) est un polymère biodégradable dérivé de sources renouvelables et disponible dans le commerce. Néanmoins, certains inconvénients des films PLA empêchent sa pleine acceptabilité sur le marché (fragilité, faible ductilité, propriétés insatisfaisantes de barrière à la vapeur d'eau/oxygène). L'ajout des nanocelluloses produites dans ce projet sera testé comme renfort dans les matrices PLA pour améliorer leurs propriétés. L'ambition de ce projet est de combiner les compétences des équipes bilatérales dans des domaines très complémentaires : FZEA-Embrapa, prétraitement de sous-produits de l'industrie agroalimentaire et production de nanocelluloses faiblement purifiées ; SayFood, production de films nano-chargés (pour application médicale, cosmétique ou alimentaire), étude des propriétés barrières/structure des films; LGPM : expertise sur la mesure et la modélisation du transfert d'eau à travers les bioproduits. Les objectifs spécifiques de cette étude sont : i) l'extraction de composés actifs extraits de sous-produits et leur encapsulation dans des particules à base de chitosan ; ii) la production et la caractérisation de nanocelluloses avec différents degrés de lignines obtenues à partir de sous-produits fibreux/résidus d'extraction par hydrolyse enzymatique et traitements mécaniques ; iii) l'application de particules chargées et de nanocelluloses pour des revêtements et la fonctionnalisation et le renforcement de films PLA, respectivement et iv) la modélisation prédictive et l'évaluation du cycle de vie comme outils de conception. La pertinence de cette étude repose sur l'importance i) de maîtriser les méthodes de traitement des sous-produits et ii) de mieux comprendre les interactions des matériaux étudiés pour améliorer ses applications technologiques.

Le développement de produits chimiques et matériaux biosourcés est l'un des enjeux de la chimie durable. La société doit aujourd’hui se préparer à remplacer les molécules dérivées du pétrole par de nouvelles molécules biosourcées, fonctionnelles et disponibles en grandes quantités. Les détergents, et les amphiphiles en général, sont l'une des grandes priorités. Dans ce contexte, MOWGLY étudie de nouveaux amphiphiles, des glycolipides biosourcés (issus de la fermentation de la biomasse), afin de développer de nouvelles membranes fonctionnelles. La connaissance fondamentale des biomembranes est cruciale pour développer des objets colloïdaux isotropes (vésicules, vésicules multilamellaires) ou des matériaux mous anisotropes (couches supportées 2D) nécessaires au développement de matériaux pour la délivrance de médicaments, de vaccins ou de capteurs. MOWGLY étudie les membranes composées à la fois d'amphiphiles microbiens (sophorolipides, rhamnolipides, glucolipides) seuls et leur interactions avec des phospholipides, mimant des membranes procaryotes et eucaryotes. MOWGLY étudie les propriétés physiques (rigidité, température de fusion, phase), la structure (épaisseur, asymétrie, rugosité, ségrégation de phases) et la sensibilité aux stimuli (pH, ion) des membranes en utilisant trois approches complémentaires, qui seront comparées quantitativement : en suspension (par SAXS, spin-écho neutron, microscopie, micropipette), en surface (par balance de Langmuir Blodgett, AFM, AFM haute vitesse) et in silico (par dynamique moléculaire). L'influence de plusieurs paramètres, notamment le pH (4, 7, 9), le type d'ion (mono-, divalent) et le milieu (eau, tampons), sur les propriétés des membranes sera étudiée afin d'évaluer leur sensibilité aux stimuli. Dans ce faire, MOWGLY réunit des experts en physicochimie, science des lipides, biophysique ainsi que des scientifiques de lignes de faisceaux des installations à grande échelle les plus performantes au monde, l'ILL et l'ESRF.

Les peptides de synthèse ribosomique modifiés de façon post-traductionnelle, ou RiPPs, montrent une énorme diversité de structures et de fonctions. La plupart sont produits par des bactéries et impliqués dans des interactions coopératives ou antagonistes entre elles, ou des interactions avec leur environnement. Nous avons identifié une nouvelle classe de RiPPs présente dans de nombreuses espèces de bactéries, majoritairement environnementales, mais aussi chez certains pathogènes majeurs. Ces opérons contiennent tous les gènes d’un précurseur de RiPP et d'enzymes de modification de familles peu caractérisées. Ces RiPPs montrent des caractéristiques originales. Leurs précurseurs appartiennent à plusieurs familles nouvelles, caractérisées par des motifs conservés riches en Cys et une grande variabilité de tailles. Nos premiers résultats indiquent que ces classes de RiPPs représentent une stratégie nouvelle très répandue de défense contre le cuivre et d'autres stress qui affectent la protéostasie, ce qui représente un nouveau type de fonction pour des RiPPs. Le cuivre est un métal essentiel mais toxique, très utilisé comme agent antibactérien et qui intervient aussi à l’interface hôte-pathogène. Notre objectif est de caractériser les fonctions, les structures et la biogenèse de ces RiPPs par une approche intégrant des techniques de bactériologie, de biochimie et de biophysique. Nous caractériserons leurs fonctions dans des bactéries modèles, la bactérie environnementale Caulobacter crescentus et la bactérie pathogène Bordetella pertussis, en générant divers mutants qui seront analysés par différents tests phénotypiques. Nous purifierons ces RiPPs et analyserons leurs interactions avec le Cu par des approches spectroscopiques. Nous déterminerons les structures et les modifications post-traductionnelles de ces RiPPs par des approches ‘top-down’ et ‘bottom-up’ de spectrométrie de masse, et par diverses méthodes de résonance magnétique nucléaire. Nous étudierons les caractéristiques spécifiques de leur biogenèse. Nous reconstituerons ces systèmes in vitro pour déterminer l’activité des enzymes. Nous déterminerons aussi le mode de reconnaissance entre les précurseurs de ces RiPPs et les complexes enzymatiques qui catalysent leurs modifications. Ces travaux permettront de décrire une nouvelle classe de RiPPs impliqués dans l’adaptation bactérienne à des stress spécifiques et notamment au cuivre, et qui montrent plusieurs caractéristiques originales.

Le mépliement des protéines est une menace constante pour la santé cellulaire et est lié à des pathologies. Il a été récemment démontré que les protéines nucléaires mépliées s’accumulent réversiblement dans le nucléole lors de stress. Cette voie protective impliquant le nucléole maintient l'homéostasie des protéines. Le nucléole est un exemple typique de biocondensat formé par séparation de phases de ses constituants. Il a été rapporté que les modifications protéiques régulent la formation et les propriétés des biocondensats. Je propose d'étudier comment la N-?-acétylation et l’?-acétylation des lysines régulent la capacité du nucléole à stocker de manière réversible les protéines mépliées. Le projet combinera des approches de protéomique, d’imagerie cellulaire dynamique, d’outils d'optogénétique et de la reconstitution in vitro pour comprendre l'influence de l’acétylation des protéines sur l'homéostasie des protéines nucléaires, une question fondamentale et d’intérêt thérapeutique.

Les modifications post-traductionnelles (PTM) sont répandues dans toutes les formes de vie, où elles sont essentielles à divers aspects de la physiologie cellulaire. Notre projet se concentre sur une PTM nouvellement caractérisée et spécifique aux Corynebacteriales, un ordre bactérien qui inclut de nombreux pathogènes humains, tels que les agents de la tuberculose, de la lèpre, de la diphtérie, ainsi que des pathogènes émergents responsables de maladies opportunistes (Mycobacterium abscessus, Corynebacterium jeikeium....). L'enveloppe de ce groupe de bactéries est constituée d'un exosquelette atypique composé d'un réseau complexe de peptidoglycane et d'arabinogalactane lié de manière covalente à une membrane externe spécifique et unique contenant de l'acide mycolique (mycomembrane). Récemment, il a été démontré sans ambiguïté que plusieurs protéines mycomembranaires sont modifiées de manière covalente par des acides mycoliques (AM) dans l'organisme modèle Corynebacterium glutamicum par un mécanisme dépendant de la mycoloyltransférase MytC. Cette PTM représente le premier exemple d'O-acylation de protéines chez les procaryotes et aussi le premier exemple de modification de protéines par des acides mycoliques ("mycoloylation"). Elle soulève plusieurs questions fondamentales sur le repliement, l'insertion et l'adressage des protéines membranaires modifiées post-traductionnellement dans ce groupe de bactéries diderm, ayant un fort impact sur le plan médical. Les objectifs spécifiques de notre projet sont de comprendre le rôle et l'occurrence de la mycoloylation des protéines et d'élucider les mécanismes moléculaires impliqués. Ce projet est basé sur des approches et des compétences très complémentaires telles que la génétique bactérienne, la biochimie, la biologie structurale, la chémobiologie et la chimie analytique, solidement établies dans trois groupes fortement reconnus internationalement et situés à l'Université de Lille et à l'Université de Paris Saclay.

Le cytosquelette d’actine contrôle la forme et la motilité cellulaires. Une myriade de protéines interagissant avec l’actine régissent la polymérisation de l’actine globulaire en filaments. Des petites molécules naturelles et synthétiques sont utilisées par les biologistes pour étudier le rôle du cytosquelette d’actine dans divers processus biologiques. Par ailleurs, des technologies avancées impliquant des composés photo-activables permettent un contrôle précis dans le temps et dans l’espace des processus biologiques par la lumière. Dans ce contexte, notre projet interdisciplinaire vise à développer une boîte à outils d’inhibiteurs chimiques photo-activables ciblant la nucléation, l’élongation et le branchement des filaments, ainsi que leur contractilité par les myosines, permettant de déchiffrer les relations complexes entre le remodelage dynamique des réseaux d’actine et la migration cellulaire. Trois équipes impliquant des chimistes de synthèse, des biochimistes et des biologistes cellulaires participeront à cet objectif global, avec trois tâches essentielles: (1) la conception et la synthèse d’outils chimiques activables par la lumière; 2) mise au point du contrôle de la dynamique de l’actine par ces composés in vitro et leur utilisation dans le contrôle des réseaux d'actine reconstitués; (3) la caractérisation de la dynamique du lamellipode dans les cellules traitées et le contrôle de la migration cellulaire. Le contrôle orthogonal de la dynamique de l’actine par la lumière, dans le temps et l’espace, par des composés photo-activables sensibles à différentes longueurs d’onde, permettra de mimer l’activité des voies de signalisation qui contrôlent la migration cellulaire.

Les modifications post-transcriptionnelles des ARN de transfert (ARNt) sont essentielles pour la fidélité de la traduction génétique et leur régulation est critique pour l’adaptation et la survie cellulaire, notamment en condition de stress. Nous nous focaliserons sur la sulfuration de l?uridine en position 34 des ARNt, catalysée par une enzyme de type MnmA (appelée MnmA chez les bactéries et TRMU dans les mitochondries eucaryotes), qui est cruciale pour la croissance cellulaire. Notre hypothèse est que, comme nous l’avons montré pour MnmA de la bactérie Escherichia coli, ces enzymes utilisent toutes un centre [4Fe-4S], qui est nécessaire à la catalyse. Notre projet combinera des études mécanistiques et structurales sur ces protéines purifiées avec des études génétiques et cellulaires utilisant deux modèles cellulaires complémentaires, E. coli et la lignée cellulaire humaine HeLa. Nous surexprimerons et purifierons TRMU humaine pour vérifier qu’elle possède un centre [Fe-S] essentiel à sa fonction. Nous étudierons précisément le mécanisme de transfert de soufre dans la réaction de sulfuration de U34-ARNt ainsi que dans l’étape précédente entre un persulfure et le centre [4Fe-4S], en utilisant les protéines purifiées et des techniques in vitro (cristallographie, spectroscopie, tests d’activité). L’absence du gène mnmA chez E. coli conduit à différents phénotypes dont une grande sensibilité au stress oxydant. Nous utiliserons des approches transcriptomique, protéomique et génétique pour comparer les souches sauvage et ?mnmA afin de comprendre les bases moléculaires de ces phénotypes. Finalement, nous nous interrogerons sur la fonction du centre [Fe-S] de TRMU in vivo chez l’homme et sur l’implication de la sulfuration dépendante d’un centre [Fe-S] de U34-ARNt dans certaines maladies génétiques mitochondriales.

L’ostéoporose est une maladie métabolique qui touche environ 200 million de personnes dans le monde et qui correspondant à une diminution de la densité osseuse et à une altération de l’architecture de l’os. La cathéspine K humaine (Cat K), protéase multifonctionnelle, est la principale protéase dégradant l’os. Elle possède, entre autres, une puissante et unique activité collagénase vis-à-vis des collagènes de type I et II, composants majeurs de la matrice osseuse et du cartilage. Des études ont montré que l’activité collagénase est fortement liée à la formation d’un complexe multimérique entre la Cat K et le sulfate de chondroïtine de type A (CS-A). Les sulfates de chondroïtine (CS) sont des hétéropolysaccharides polyanioniques appartenant à la famille des glycosaminoglycanes (GAGs). Ils sont constitués d’une répétition d’acide D-glucuronique (D-GlcA) et de 2-acétamido-2-désoxy-D-galactosamine (D-GalN) et contiennent en moyenne un groupement sulfate par unité disaccharidique. MODULATE est basé sur l'hypothèse que toute perturbation de la formation du complexe entre le Cat K et le CS-A pourrait constituer une option thérapeutique précieuse dans le traitement des maladies liées à la dégradation du collagène, en particulier l'ostéoporose. MODULATE est un projet multidisciplinaire axé sur la synthèse et l’étude de nouveaux oligosaccharides de sulfate de chondroïtine (CS) multivalents comme outils innovants pour mieux comprendre l'interaction des CS avec la cathepsine K humaine. Le projet est basé sur : 1) la conception et la synthèse d’une librairie d'oligosaccharides synthétiques de CS bien définis structurellement et présentant différents degrés de sulfatation qui seront ancrés sur diverses plateformes 2) l'analyse structurelle des glycoconjugués macromoléculaires en utilisant des méthodes innovantes de spectroscopie de masse et 3) l'étude de leur mode d'interaction et leur capacité à moduler spécifiquement l'activité collagénase de la cathepsine K.

Pseudomonas aeruginosa (PA) est un des principaux pathogènes opportunistes humains. Il infecte les patients immunodéprimés, les malades atteints de mucoviscidose et est à l’origine de nombreuses infections nosocomiales dans le monde entier. PA provoque des infections aiguës et chroniques. Le choix entre ces deux modes d'infection dépend de la capacité de PA à passer d'un mode de vie planctonique (nageant librement) à un mode de vie sédentaire (vivant dans une communauté appelée biofilm). Chez PA, la transition entre ces deux modes de vie est finement régulée par des réseaux de régulation complexes impliquant plusieurs systèmes de régulation à deux composants. Cette proposition est centrée sur le réseau de transduction du signal GacS qui contrôle la formation de biofilm et l'expression des gènes de virulence. Dans ce réseau, deux senseurs kinases trans-membranaires, GacS et RetS, agissent de façon antagoniste via une série de mécanismes biochimiques impliquant des interactions multi-modulaires des deux côtés de la membrane. Le but du projet est de réaliser une caractérisation fonctionnelle et moléculaire de ce système de régulation et identifier des petites molécules pouvant interférer avec ce réseau. Nous utiliserons des approches interdisciplinaires, comprenant la génétique, la microbiologie, la biochimie, la biologie structurale et la microscopie cellulaire. Déchiffrer les déterminants moléculaires responsables de la voie de signalisation GacS-RetS et identifier les molécules inhibitrices de ce réseau contribuera au développement de nouvelles molécules antibactériennes qui permettront de contrôler la pathogénicité de PA.

La terminaison de la transcription gouvernée par la protéine moteur ATP/ARN-dépendante Rho (TTRD) est un mécanisme de régulation génique essentiel chez de nombreuses bactéries. La TTRD est une cible thérapeutique/prophylactique attractive car elle n’existe que chez les bactéries. Toutefois, notre compréhension de la TTRD est très influencée par le paradigme Escherichia coli (Ec) alors qu’il existe des incompatibilités notables chez des espèces divergentes comme Mycobacterium tuberculosis (Mtb), l'agent de la tuberculose. Par exemple, les domaines d’interactions entre Rho, ARN polymérase et cofacteurs identifiés chez Ec ne sont pas conservés chez Mtb. De plus, Mtb-Rho est réfractaire à la bicyclomycine, le seul inhibiteur de Rho connu, et contient un long domaine atypique qui pourrait moduler sa sélectivité et le ciblage ARN. Dans le projet MYCRHO, nous combinerons une stratégie inédite d’exploration enzymatique de Mtb-Rho à l'échelle génomique avec des approches structurales, microbiologiques et protéomiques de pointe pour construire un modèle exhaustif de la TTRD chez Mtb. Nous utiliserons un nouveau procédé de biochimie combinatoire, H-SELEX, ainsi que la protéomique par spectrométrie de masse pour définir l'interactome fonctionnel et le répertoire de substrats de Mtb-Rho. Puis, nous utiliserons la RMN et la cryoEM pour caractériser l'organisation et les transitions structurales adoptées par le complexe de transcription mycobactérien pendant la TTRD. Enfin, nous développerons les premiers essais in vitro et in vivo complètement spécifiques de la TTRD chez Mtb pour tester et valider les spécificités moléculaires, structurales et fonctionnelles que nous aurons découvert. Grâce à ce travail multidisciplinaire, nous offrirons un nouveau paradigme pour la TTRD chez un agent pathogène, facilitant ainsi le développement futur de médicaments et éclairant les forces évolutives contraignant ce mécanisme de régulation essentiel chez les bactéries.

FluFOLD vise à concevoir et synthétiser des foldamères peptidomimétiques fluorés qui sont sous-explorés en chimie organique et inexploités en chimie médicinale. Les effets de l'incorporation rationnelle d'acides aminés fluorés spécifiques et originaux dans des foldamères seront évalués pour leur capacité à : i. imiter la structuration des hélices ?/3-10 et polyproline 2 (PP2), des brins et des feuillets ?; ii. augmenter leur stabilité vis-à-vis de la protéolyse; iii. interagir avec les protéines amyloïdes pour inhiber leur agrégation pathologique; iv. favoriser la perméabilité des biomembranes et de la barrière hémato-encéphalique. Le projet combinera des expertises en chimie organique, médicinale, modélisation, biophysiques et tests biologiques pour obtenir des informations fiables sur les exigences moléculaires et structurales pour acquérir des activités d’anti-agrégation en solution en présence ou en absence de lipides ou de modèles de membranes, et pour traverser les biomembranes. Comme preuve de concept, nous ciblerons les protéines amyloïdes A?1-42, ?-synucléine et hIAPP, impliquées dans la maladie d'Alzheimer, de Parkinson et le diabète de type 2 respectivement. Cette étude constituera le premier exemple de prise en compte de l'intérêt des différents mimes des conformations canoniques (hélice 3-10/?, brin ?/feuillet ?, PP2) sur les activités anti-agrégantes et sur la perméabilité membranaire. Le ciblage des structures en feuillets ? des protéines amyloïdes a été essentiellement rapporté comme constituants principaux des agrégats pathologiques. Notre conception rationnelle de mimes de structures secondaires spécifiques, basée sur des acides aminés fluorés et sur des séquences d'acides aminés spécifiques de chaque protéine amyloïde contribuera à une meilleure connaissance du rôle des structures de protéines amyloïdes en feuillets ? et aussi en hélices ?/3-10 et PP2, qui n'ont été signalées que récemment comme des intermédiaires clés dans la cascade amyloïde.

La résistance à l'ivermectine (IVM), l’antiparasitaire à large spectre le plus utilisé aujourd'hui, est répandue chez les parasites au point de compromettre le succès de la lutte contre les parasites humains et animaux. Nous avons identifié le récepteur nucléaire orphelin NHR-8, connu comme acteur clé de l'homéostasie du cholestérol, comme un facteur important du développement de la résistance à l'IVM chez le nématode modèle Caenorhabditis elegans, et chez Haemonchus contortus, un parasite pathogène des animaux d’élevage. Bien qu'il soit au carrefour de voies métaboliques importantes, très peu de choses sont connues sur NHR-8. L'objectif de DePAR est de comprendre comment NHR-8 intervient dans la résistance aux médicaments chez les nématodes, en disséquant son mécanisme d'action. Nous allons identifier ses partenaires fonctionnels et ses gènes cibles, et les connections entre ses fonctions de détoxification des médicaments et le métabolisme des lipides chez C. elegans (WP1). Un défi important sera de résoudre la structure de NHR-8, d'identifier ses ligands naturels (WP2) et de développer des molécules inhibitrices basées sur la technologie PROTAC, afin de sensibiliser les nématodes aux médicaments (WP3). Nous rechercherons aussi la conservation des voies métaboliques médiées par NHR-8 chez les nématodes parasites d’intérêt clinique. DePAR rassemblera des compétences sur la résistance aux médicaments anthelminthiques (P1, INRAE INTHERES), la biologie structurale des récepteurs nucléaires (P2, CNRS CBS), et les approches in silico pour le criblage virtuel (P3, CEA I2BC). En intégrant des données de physiologie, de structure, avec la conception et la synthèse de molécules originales ciblant spécifiquement NHR-8, le projet participera à une meilleure compréhension de la biologie des nématodes, et ces informations permettront le développement d'une approche thérapeutique innovante pour surmonter la résistance aux médicaments antiparasitaires.

Le vieillissement, la longévité, et les maladies métaboliques sont des questions majeures de santé publique. Ils résultent de processus biologiques complexes survenant au niveau moléculaire, cellulaire, tissulaire et des organes. Ils engendrent ainsi un dérèglement de certaines fonctions physiologiques résultant en une augmentation de la vulnérabilité aux maladies et la mort. Il est admis que la durée de vie est déterminée génétiquement et modulé par l’environnement. Récemment, chez la Drosophile, nous avons identifié un nouveau snoRNA (jouvence)(jou). Sa mutation réduit la durée de vie. Sa surexpression l’augmente et protège contre les lésions neurodégénératives. Les mutants présentent aussi une perturbation du cholestérol et du corps gras (obésité), indiquant une dérégulation du métabolisme des lipides. Jou est requis dans l’épithélium de l’intestin révélant un nouvel axe intestin-cerveau. Ainsi, nous faisons l’hypothèse que les lésions neurodégénératives sont une conséquence des altérations chroniques du métabolisme des lipides survenant au niveau de l’intestin. Le premier objectif est d’effectuer la caractérisation génétique et moléculaire du locus jouvence. Le deuxième objectif concerne l’étude du mécanisme moléculaire de jouvence, et sa fonction dans l’intestin. Nous utiliserons, entre-autres, des approches omics comme la génomique, la transcriptomique, le translatome (TRAP, and Ribosome Profiling), la protéomique, et des approches biochimiques (pseudouridylation). Le troisième objectif est de caractériser les lésions neurodégénératives et leurs relations avec les paramètres/dérèglements métaboliques. Nous quantifierons le nombre et la surface des lésions, la nature de ces lésions (histologie, immunohistologie, lipidomique sur le cerveau). Nous caractériserons également les paramètres métaboliques (lipidomique) sur les mouches entières, afin de faire le lien entre l’expression de jou dans l’intestin et les lésions neurodégénératives chez les mouches âgées.

Le Virus Respiratoire Syncytial (VRS) est le principal agent responsable de bronchiolites chez les très jeunes enfants. Ce virus est également reconnu comme pathogène majeur des personnes âgées et immunodéprimées, responsable d’infections respiratoires aigües (pneumonies). Malgré l’impact de ces infections en santé humaine et leur répercussion économique, liée notamment à l’hospitalisation de jeunes enfants, aucun vaccin ou traitement efficace n’est actuellement disponible contre ce virus. La plupart des stratégies antivirales visent à inhiber l’entrée du virus dans la cellule cible, en bloquant la protéine de fusion. Le développement d’inhibiteurs ciblant les activités enzymatiques de la polymérase virale L est la seconde stratégie privilégiée. Toutefois l’émergence de mutations d’échappement lors du développement de ces traitements met en évidence la nécessité d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. L’activité de la polymérase virale repose sur de nombreuses interactions protéine-protéine (PPIs) entre quatre protéines virales : la polymérase L, son cofacteur la phosphoprotéine P, la nucléoprotéine N, et le facteur de transcription M2-1. Ces interactions, qui ne présentent pas d’équivalent cellulaire et sont hautement conservées, représentent autant de cibles d’intérêt pour le développement de nouvelles stratégies antivirales. En particulier, le recrutement de la protéine M2-1 au sein du complexe polymérase, nécessaire à la transcription des ARNm viraux, dépend de l’interaction P/M2-1. Cette interaction, dont la structure cristallographique a récemment été obtenue, repose sur la fixation d’une courte séquence de P structurée en hélice alpha sur M2-1. L’interaction M2-1/P, hautement spécifique et de faible affinité représente une cible originale pour le développement d’une nouvelle classe antiviraux. Notamment, les données préliminaires des partenaires de ce projet ont permis de montrer que des peptides agrafés dérivés de P étaient capables d’inhiber l’interaction M2-1/P et de bloquer la réplication du VRS en culture cellulaire. Partant de ces résultats et de la structure cristallographique disponible de ce complexe, le présent projet vise à identifier et optimiser par des approches itératives i/ des peptides agrafés mimant P, ainsi que ii/ des molécules issues d’un criblage d’une chimiothèque d’inhibiteurs spécifiques d’interactions protéine-protéine, inhibant l’interaction P/M2-1. Le projet RSV-RAPstop repose sur la collaboration de biologistes, bio-informaticiens, biophysiciens et chimistes présentant une expertise sur le VRS et le développement et la caractérisation d’inhibiteurs. Grâce à des approches complémentaires et rationnelles basées sur l'analyse et la conception de structures in silico, la synthèse de nouveaux composés, la caractérisation structurale et biophysique de la liaison à M2-1 ainsi que des criblages in vitro et biologiques, ce projet vise au développement d'une nouvelle classe d'inhibiteurs mimant la protéine P et actifs in vivo dans un modèle murin.

Les structures alternatives d’acides nucléiques recouvrent l’ensemble des structures de l’ADN qui diffèrent de la double hélice dite de Watson & Crick (ou duplexe). Ces structures sont actuellement au cœur d’un intense effort de recherche qui vise à comprendre où, quand et comment elles se forment au sein de nos cellules. Du fait des rôles de plus en plus importants qui leur sont attribués dans des systèmes de régulation génomique complexes, ces structures deviennent des enjeux majeurs pour la génétique et des cibles privilégiées pour des approches chimiothérapeutiques innovantes. Dans ce contexte, les quadruples hélices d’ADN (ou quadruplexes) occupent une place centrale depuis plus de 20 ans. Dans un contraste saisissant, l’étude des jonctions d’ADN, notamment celles à trois voies (ou TWJs pour Three-Way DNA Junctions), n’est qu’émergente. Pourtant, l’implication de ces structures dans des maladies génétiques dites ‘à séquences répétées’ (ou REDs pour Repeat Expansion Diseases), telles que les maladies d’Huntington et de Steinert, n’est plus à démontrer. Malgré cela, à ce jour, aucun effort n’a été produit pour étudier l’existence et la dynamique des TWJs dans notre génome, à l’exception notable d’une étude publiée très récemment (2021) par le consortium du présent projet. Ainsi, nous nous proposons ici de poursuivre ce premier effort de recherche et de déployer l’ensemble des outils de chémobiologie les plus récents et performants pour décrypter la biologie cellulaire des TWJs et sonder leur réel potentiel thérapeutique. Notre effort sera résolument multidisciplinaire (chimie organique et théorique, biophysique et biochimie, biologie moléculaire et structurale ; disciplines personnalisées par les différents partenaires de ce projet), applicatif et translationnel, car nous nous emploierons à rendre accessibles à tous non seulement les outils moléculaires mais aussi l’ensemble des techniques et protocoles qui seront développés dans le cadre de ce projet.

Des dérégulations de l’homéostasie du zinc sont associées à de nombreuses maladies et les mettre en évidence par une méthode d’imagerie non-invasive permettrait le diagnostic précoce de certaines d’entre elles. Le projet ZINC-ESPIONAGE vise à développer de nouveaux agents de contrastes bioinspirés pour détecter le zinc par IRM. Les agents de contrastes proposés associent un complexe de gadolinium (actif en IRM) à un peptide doigt de zinc pour la reconnaissance du métal. La conception originale du système autorise de nombreuses variations chimiques pour optimiser cette réponse en jouant de manière quasi-indépendante sur les trois paramètres clés qui la gouvernent. La preuve de concept de la détection in vivo sera apportée en comparant des souris saines et diabétiques. Le projet s’appuie sur un consortium de chimistes de synthèse, physicochimistes, biologistes et radiochimistes regroupant toutes les compétences nécessaires à l’obtention de ces agents de contrastes IRM répondant au zinc.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) forment la plus grande famille de récepteurs membranaires capables de lier de multiples ligands. Ils sont impliqués dans de nombreux processus biologiques et constituent, de ce fait, des cibles pharmacologiques majeures avec des applications potentielles dans des sphères cliniques variées. Les RCPG transmettent des signaux multiples en se couplant à différents partenaires intracellulaires (protéines G, GRKs, arrestines). De plus, cette multiplicité fonctionnelle est modulée par l'environnement, notamment par les lipides membranaires et les protéines accessoires qui agissent comme des modulateurs allostériques endogènes des récepteurs. Cependant, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le contrôle allostérique de la transmission du signal par l’environnement cellulaire restent à définir. L'hypothèse en cours stipule que les RCPG seraient capables d’adopter un continuum d’états conformationnels différents ayant chacun des propriétés fonctionnelles particulières. La distribution de ces différents états pourrait être régulée, de manière allostérique, par l’environnement du récepteur, entraînant une modulation de la signalisation et, in fine, de la réponse biologique. Dans ce contexte, notre projet vise à étayer ce modèle par une analyse de la sélectivité de signalisation des RCPG et de sa modulation allostérique par la membrane et les protéines accessoires en utilisant le récepteur GHSR de la ghréline comme modèle. En plus d’être une cible thérapeutique majeure, ce récepteur est particulièrement bien adapté à ce type d'analyse. En effet, il s’agit d’un RCPG au profil pharmacologique complexe capable d’activer de multiples voies de signalisation qui, à leur tour, régulent de nombreuses fonctions physiologiques (prise alimentaire, homéostase lipidique, sécrétion d'insuline, circuit de la récompense…). Par ailleurs, la régulation allostérique par les lipides de la membrane et par une protéine accessoire, MRAP2, est au cœur de la signalisation ghrélinergique. Pour mener à bien ce projet, nous avons réuni un consortium d’équipes avec des compétences reconnues en chimie médicinale, pharmacologie moléculaire et cellulaire, biochimie des protéines membranaires, biophysique et modélisation moléculaire dans le but de décrire la distribution des différents états dans le paysage conformationnel du GHSR et définir le profil pharmacologique qui y est associé (Tâche 1) puis, sur cette base, élucider comment cette diversité conformationnelle et fonctionnelle est régulée par les lipides membranaires (Tâche 2) et la protéine accessoire MRAP2 (Tâche 3). Chacune de ces tâches s'appuiera sur les outils que nous avons d’ores et déjà développés - récepteurs purifiés dans des nanodisques lipidiques, lignées cellulaires recombinantes - et sur une approche transdisciplinaire intégrée associant la modélisation moléculaire, la biophysique (fluorescence en molécule unique, RMN en solution, spectrométrie de masse par échange hydrogène-deutérium) et la pharmacologie cellulaire. Notre expertise, l’accès à des systèmes modèles originaux mais néanmoins robustes, l’utilisation combinée de méthodes computationnelles et expérimentales de pointe dans le domaine, ainsi qu’une série de résultats préliminaires venant étayer la stratégie proposée, garantissent la faisabilité du projet. Au final, DYNALAND devrait fournir une description détaillée des bases moléculaires responsables de la sélectivité fonctionnelle des RCPG et de son contrôle allostérique par l'environnement cellulaire, d’une part, et ouvrir la voie à la conception d’une nouvelle génération de composés à visée thérapeutique avec moins d'effets secondaires indésirables en raison d'une sélectivité fonctionnelle accrue, d’autre part. Enfin, notre projet nous permettra également d’élaborer une stratégie multidisciplinaire intégrée qui pourra s’appliquer à d'autres systèmes pharmacologiques d’intérêt.

Le séquençage d'ARN à haut débit (RNA-seq) est un outil unique pour la découverte de biomarqueurs médicaux et de cibles pharmaceutiques. Cependant, alors que près d'un million de banques RNA-seq humaines sont publiquement disponibles, ce trésor d'information médicale ne peut réaliser son plein potentiel car il est impossible d'interroger directement cette ressource pour mesurer l'expression d'un ARN d'intérêt. Pusieurs projets bioinformatiques ont abordé cette question, mais ils reposent sur des ARN de référence normaux qui ne capturent pas toute la diversité des transcrits pathologiques. De nouvelles structures de données sans référence utilisant des k-mers permettent d'interroger de grandes bases de séquneces, mais elles n'autorisent pas les requêtes quantitatives. Notre objectif ici est de développer de nouvelles structures d'indexation capables de gérer des requêtes quantitatives sans référence dans des dizaines de milliers de banques RNA-seq tout en optimisant la consommation disque et mémoire. A cette fin, nous nous appuierons sur notre système d'indexation Reindeer. Nous apporterons des innovations importante permettant de réduire l'empreinte disque et mémoire de l'outil, et nous l'étendrons aux séquences de type "long-read". De plus, nous implémenterons dans la nouvelle version de Reindeer des outils statistiques permettant de cribler les index pour y découvrir des ARN significativement associés à des caractères qualitatifs ou quantitatifs liés au phénotype des échantillons. Ceci nous permettra de découvrir des ARN associés à des caractéristiques cliniques ou cellulaires, et in fine produire de nouveaux modèles de diagnostic/pronostic. Nous créerons deux premiers index d'environ 10.000 échantillons à partir des bases de données "Short Read Archive" et GTEX. A l'aide de ces index, nous proposons une série d'applications visant à mieux comprendre les déterminants du vieillissement et de la senescence cellulaire, deux processus liés et impliqués dans un grand nombre de pathologies. Nous générerons les premièrs modèles modèles prédictifs de vieillissement et senescence utilisant des ARN non répertoriés tels que les rétrotransposons, les lncRNA et les variants d'épissage. L'architecture distribuée de notre système, combinée à des serveurs web permettant des interrogations publiques permettra une large communauté d'évaluer d'évaluer nos outils, ouvrant la voie à une large gamme d'applications. Notre consortium est composé de bioinformaticiens de quatre institutions, dotés d'une solide expérience en informatique, structure de données de texte, analyse de séquences ARN à haut débit et transcriptomique en santé.

InSync est un projet de recherche à l'interface des mathématiques et de la biologie expérimentale et computationnelle, dont l'objectif principal est de déchiffrer les mécanismes intercellulaires responsables de la synchronisation des horloges circadiennes cellulaires, contribuant ainsi à la robustesse du système circadien au niveau de l'organisme, même en présence de conditions extérieures défavorables (alimentation irrégulière, travail de nuit, exposition à des chimiques nocifs). Des travaux expérimentaux récents montrent que des oscillations circadiennes cohérentes sont préservées dans les organes périphériques indépendamment de l'horloge centrale dans le cerveau. Comme l’a montré l’un des partenaires, les horloges périphériques exhibent également des interactions bidirectionnelles avec le cycle de division cellulaire, essentielles pour l'homéostasie des organes. Rebondissant sur ces avancées, InSync propose d’utiliser des hépatocytes pour étudier les modes de communication intercellulaires à plusieurs échelles: de l’étude des phases et amplitudes de l'horloge d’une cellule à la synchronisation des horloges dans une population de cellules. En combinant des expertises en biologie circadienne, en modélisation mathématique et dans le développement d'outils informatiques, InSync apporte deux contributions originales: (i) la production de sphéroïdes d’hépatocytes pour approcher l'environnement physiologique 3D des cellules du foie et évaluer des voies de signalisation paracrines candidates; (ii) le développement de modèles dynamiques de couplage local et de populations cellulaires pour fournir une vision multi-échelle d'un réseau d'horloges périphériques couplées. En recréant un environnement fiable pour étudier la physiologie du foie et ses pathologies, le projet InSync aborde la coordination temporelle des cellules à l'échelle des tissus et des organes, afin de mettre en œuvre des stratégies préventives ou thérapeutiques visant à renforcer les rythmes circadiens.

La fonction reproductive chez la femelle est dépendante d’une production massive de cellules germinales spécialisées, les “ovocytes”. Chez la femme, comme chez la plupart des espèces de mammifères, le stock d'ovocytes s'établit en période périnatale et ne cesse de diminuer tout au long de la vie, entraînant son épuisement à la ménopause et l'arrêt de la fonction reproductive. Les ovocytes sont entourés de couches de cellules somatiques de la granulosa pour former des follicules ovariens. Différentes populations de follicules co-existent dans l’ovaire: les follicules primordiaux, quiescents, qui constituent le stock de follicules disponibles pour la reproduction, et les follicules en croissance. Régulièrement et jusqu’à épuisement, des follicules primordiaux sont recrutés dans le pool de follicules en croissance, selon une dynamique étroitement régulée aboutissant soit à leur maturation finale pour l’ovulation, soit à leur dégénérescence par un processus physiologique. L’ovulation requiert une coordination fine entre le recrutement d’un nombre adéquat de follicules primordiaux et la maturation d’un nombre suffisant de follicules. L'épuisement accéléré des follicules primordiaux est une cause d'insuffisance ovarienne prématurée. L’altération de la croissance folliculaire conduit également à des troubles de la fertilité. Contrôler la distribution des populations de follicules primordiaux et de follicules en croissance, par le recrutement et la maturation des follicules est un enjeu crucial pour la fertilité, qui est actuellement au cœur des technologies de procréation assistée. L'objectif d'OVOPAUSE est d’établir 1/dans quelle mesure les follicules primordiaux et les follicules en croissance établissent un dialogue contrôlé, notamment via des signaux hormonaux et des facteurs de croissance pour assurer l’ovulation tout au long de la vie reproductive; 2/ de quantifier les dynamiques et les interactions non linéaires mises en jeu au sein de ces populations de follicules ; 3/ de suivre la déplétion du stock de cellules germinales avec l’âge, que ce soit avant la puberté ou au cours de la vie reproductive. La distribution de la population de follicules sera déterminée à l'aide d'approches d'imagerie innovantes et d'analyses basées sur l'intelligence artificielle, à différents âges et stades de la vie reproductive chez la souris et le poisson médaka, deux modèles animaux pertinents en biologie de la reproduction. Ces modèles nous permettront de faire des analyses dans un contexte physiologique et, après manipulation, dans un contexte où le dialogue inter-folliculaire est perturbé. En utilisant des modèles de dynamique des populations, nous construirons un cadre de modélisation intégratif pour formuler et étudier le rôle des régulations sur la dynamique des follicules. Nous avons l'intention de reproduire fidèlement la distribution en taille et en maturation des follicules, de manière quantitative et dynamique. Les procédures d'estimation statistique dévoileront les régulations sous-tendant la gestion de la population de follicules tout au long de la vie reproductive. Une étude approfondie de sensibilité des paramètres nous permettra de proposer des leviers d'action potentiels sur la gestion de la réserve ovarienne. Nous étudierons en particulier des scénarios de préservation du stock de follicules ovariens, d’importance cruciale en oncofertilité, ou de l’excès de follicules en croissances rencontré dans le syndrome des ovaires polykystiques.

L'un des défis majeurs de la biologie est de comprendre comment le comportement à l'échelle des populations et des écosystèmes émerge des processus biochimiques se déroulant au sein de chaque cellule individuelle. Les processus intracellulaires sont intrinsèquement stochastiques et induisent une variabilité entre cellules dans les populations microbiennes isogéniques. La dynamique émergente des populations cellulaires est donc difficile à prévoir avec les outils de modélisation existants car elle dépend de l'interaction complexe entre cellules individuelles et les processus de population tels que sélection ou croissance. Dans ce projet, nous développerons des méthodes mathématiques pour analyser et simuler des modèles où la cinétique chimique stochastique intracellulaire, régie par l'équation maîtresse chimique, est couplée aux processus de population. Concrètement, nous utiliserons des approximations de diffusion combinées à des méthodes d'inférence de paramètres afin de garantir que les modèles de systèmes réels puissent être calibrés à partir de données expérimentales. En outre, nous nous intéresserons à la résolution de problèmes de contrôle optimal et nous utiliserons ces résultats pour déterminer comment les cellules doivent être stimulées pour garantir l'émergence des dynamiques de communauté microbienne souhaitées. Pour démontrer l'applicabilité de nos méthodes, nous étudierons un système de recombinaison artificielle inductible par la lumière pour partitionner une population de levures en deux sous-populations de cellules. Concrètement, nous étudierons un système dans lequel les cellules de levure arrêtent leur croissance lors de la recombinaison. Le système permet d'utiliser la lumière pour réguler la composition de la population de façon dynamique. En outre, nous développerons un modèle multi-échelle d'un système inductible par la lumière de production de protéines toxiques d'intérêt biotechnologique qui nuisent à la croissance cellulaire. Nous contrôlerons la population de telle sorte que la croissance et la production de protéines soient équilibrées de manière optimale dans le but de maximiser la quantité totale de protéines produites par la population.

La simulation en conditions réelles des plasmas froids hors-équilibres partiellement magnétisées par des approches lagrangiennes, bien qu'utilisant de puissantes techniques de particules dans la cellule (PIC) complétées par des méthodes efficaces de calcul haute performance, nécessite des ressources informatiques considérables pour de fortes densités de plasma. Ceci s'explique pour deux raisons principales. Premièrement, les conditions de stabilité qui contraignent les paramètres numériques à résoudre les petites échelles d'espace et de temps. Ces paramètres numériques sont la taille de la maille de la grille utilisée pour calculer le champ électrique et le pas de temps entre deux calculs consécutifs. Deuxièmement, les méthodes PIC reposent sur un échantillonnage de la fonction de distribution par des particules numériques dont le mouvement est intégré dans le temps dans le champ électrique auto-cohérent. L'algorithme PIC reste proche de la physique et offre une efficacité incomparable par rapport aux méthodes eulériennes, discrétisant la fonction de distribution sur un maillage. Il est largement utilisé avec succès pour la discrétisation de modèles cinétiques dans le domaine des plasmas depuis plus de 40 ans. Néanmoins, pour ménager les ressources de calcul, le nombre de particules numériques est limité par rapport à celui des particules physiques. Inhérents à cet échantillonnage "grossier", les algorithmes PIC produisent des approximations numériques sujettes à des fluctuations statistiques qui disparaissent lentement avec le nombre moyen de particules par cellule. Le maillage accessible sur les machines de calcul haute performance typiques peut compter 10^9 cellules, ce qui rapproche la taille du maillage de l'échelle de la physique, mais le nombre moyen de particules numériques dans chaque cellule doit être limité, afin d'atténuer l'empreinte mémoire ainsi que le temps de calcul. Une percée est donc nécessaire pour réduire les ressources de calcul de plusieurs ordres de grandeur et rendre possible l'utilisation de la méthode PIC explicite pour les grandes échelles et/ou densités pour les calculs 3D. C'est la question abordée dans le cadre du projet MATURATION, qui vise à introduire une nouvelle classe d'algorithmes PIC avec une efficacité de calcul sans précédent, en analysant et en améliorant, en parallélisant et en optimisant ainsi qu'en évaluant, dans le contexte exigeant des plasmas froids hors-équilibres partiellement magnétisés par des calculs 2D à grande échelle et 3D, une méthode récemment proposée dans la littérature, basée sur une combinaison de techniques de grille clairsemée et d'algorithme PIC.

Les cavités optiques ont été étudiées et utilisées dans de nombreux contextes. Des cavités miniaturisées peuvent être trouvées dans les diodes laser et des cavités de plusieurs km de long dans les expériences sur les ondes gravitationnelles. Elles sont également apparues comme étant des outils fondamentaux pour contrôler l'interaction lumière-matière à un niveau sans précédent dans le cadre de l’électro-dynamique quantique en cavité (cQED). La conception de nouvelles cavités reste un domaine de recherche actif, principalement pour améliorer les interactions lumière-matière linéaires ou non linéaires. Au niveau d'un seul (ou de quelques) émetteurs, l'interaction lumière-matière peut être grandement améliorée avec des cavités optiques à fort facteur de qualité (Q) et à petit volume de mode (V), avec plusieurs applications telles que les nano-lasers, l’optique non linéaire à faible puissance, la détection ultra-sensible de molécules biologiques, la cryptographie ou le calcul quantiques... L’intensité de ces effets évolue généralement comme le rapport Q/V, où le facteur de qualité effectif (Q) est le plus faible de ceux de la cavité et de l'émetteur. Deux principales approches ont émergé pour maximiser les effets de cavité: l'approche plasmonique où V peut être extrêmement petit, mais aux dépens de Q à cause des pertes dans les métaux, et l'approche diélectrique où V est limité par diffraction à une fraction de ?^3 mais avec des valeurs de Q très élevées. La réalisation d'une cavité optique combinant à la fois un volume de mode fortement sub-longueur d'onde et un facteur de qualité élevé est actuellement un challenge ouvert de la photonique qui donnerait accès à de nouveaux régimes d'interaction lumière-matière et ouvrirait la porte à une nouvelle physique. C’est le premier objectif de DELICACY. Dans le cadre de la cQED, les nano-cavités montrent tout leur potentiel lorsqu'elles sont couplées à un nano-émetteur quantique individuel. Le couplage déterministe d'un nano-émetteur à une cavité est généralement une tâche difficile, qui est parfois résolue par essais et erreurs, nécessitant la fabrication d'un grand nombre de dispositifs. Ici, nous abordons ce défi par une approche déterministe : la géométrie de la cavité est conçue dès le départ pour être la plus flexible possible pour un couplage efficace à l'émetteur. Dans ce but, l'architecture de la cavité sera basée sur une cavité fibrée flexible Fabry Perot (FFP). Pour atteindre le volume de mode sub-diffraction, une nano-antenne purement diélectrique qui agit comme un «concentrateur» de champ sera intégrée au centre de la cavité. Le deuxième objectif du projet DELICACY est de coupler efficacement un nano-émetteur unique à cette cavité flexible innovante, combinant un facteur de qualité élevé et un volume de mode profondément sub-diffraction. Parmi le vaste choix d'émetteurs quantiques possibles, des atomes froids aux défauts à l'état solide, les boites quantiques de graphène (GQD), synthétisés via l'approche bottom-up, apparaissent comme un nouvel acteur qui combine une forte brillance, un fonctionnement à température ambiante, ainsi qu'un grand potentiel en termes de contrôle des propriétés intrinsèques et d'adaptabilité vers une application ciblée, grâce à la flexibilité de la synthèse chimique. Pour illustrer la puissance de ce système innovant, nous proposons de démontrer la réalisation d'une source de photons uniques accordable efficace et à température ambiante, d'effectuer une spectroscopie d'absorption très sensible sur molécule unique et d'atteindre le régime de couplage fort. Pour ces objectifs, DELICACY réunit des spécialistes complémentaires en synthèse chimique (CEA-NIMBE), photo-physique des nano-objets (LUMIN) et micro-cavités et cQED avec nano-émetteurs (LPENS).

Des expériences récentes basées sur des atomes alcalins (monovalents) piégés dans des ensembles de micro-pièges optiques, contrôlés individuellement, et excités dans des niveaux de Rydberg, ont montré la pertinence de cette approche pour manipuler l’information quantique. Notre équipe, pionnière dans l’étude d’excitation de Rydberg d’atomes divalents avec l’ytterbium, a très récemment réussi la manipulation optique d’atomes de Rydberg via l’électron de cœur restant, une technique appelée Excitation de Cœur Ionique (ICE), en s’affranchissant du problème de l’auto-ionisation, une limitation majeure de cette technique prometteuse. Le coordinateur s’appuiera sur ce succès pour créer et diriger une nouvelle équipe dédiée à la manipulation d’information quantique avec l’atome d’ytterbium. Pour ce faire, il reprendra le dispositif existant, dédié à l’étude de gaz de Rydberg gelés d’ytterbium issus d’un piège magnéto-optique. Grâce à son expertise dans la conduite d’expériences basées sur des atomes ultra-froids, il fera évoluer ce dispositif pour rejoindre les meilleurs standards relatifs aux plateformes basées sur des atomes piégés dans des micro-pièges optiques. En s’appuyant à la fois sur son expérience acquise dans la physique des atomes de Rydberg, ainsi que sur une collaboration déjà fructueuse avec les membres de son équipe actuelle qui ont une expertise reconnue dans ce domaine, il conduira des expériences démontrant la maturité des perspective enthousiasmantes données par les atomes alcalino-terreux. Parmi celles-ci, l’ICE fournira un outil original et puissant pour réaliser des expériences novatrices dans les domaines de la simulation quantique et du développement d'ordinateurs quantiques.

Nous proposons d'exploiter les propriétés remarquables des états de Rydberg pour faire avancer l'état de l'art des horloges atomiques optiques et des capteurs de champs électromagnétiques. La polarisabilité exceptionnelle des états de Rydberg sera utilisée pour mesurer précisément des champs micro-ondes. Cette méthode sera appliquée à la mesure du rayonnement du corps noir dans les horloges à réseau optique, et à l'imagerie électromagnétique de haute résolution dans une matrice d'atomes uniques, ces deux capteurs quantiques nécessitant des sensibilités similaires. Dans un deuxième temps nous explorerons des méthodes pour obtenir des mesures résolues en fréquence : dans la matrice d'atomes unique, chaque atome en adressera une fréquence différente, et dans les horloges nous viserons des transitions sensibles dans le domaine THz, proche du pic d'émission du rayonnement du corps noir. Enfin, nous exploiterons l'expérience théorique et expérimentale acquise dans ce projet pour définir des perspectives d'utilisation d'états intriqués afin de surpasser la limite quantique standard des capteurs quantiques. Pour atteindre ces objectifs, le consortium regroupe trois partenaires reconnus pour leur expertise en atomes de Rydberg, en capteurs quantiques à l'état de l'art et en manipulation d’états intriqués entre des atomes uniques.

L’optomécanique quantique est un domaine en pleine expansion qui risque de bouleverser dans les prochaines années les technologies quantiques. Des développements récents pourraient répondre à un certain nombre de défis concernant la métrologie. En utilisant des aspects fondamentaux de la mécanique quantique, des systèmes nano-optomécaniques permettraient de définir des standards métrologiques pour la mesure de quantités thermodynamiques. Le projet LaRaQrOfT propose un concept novateur basé sur un système optomécanique pouvant travailler à la fois à basse température, proche du régime quantique, et jusqu’à température ambiante. L’observation du bruit quantique permet une calibration absolue du senseur grâce à la comparaison directe des fluctuations thermiques avec les fluctuations quantiques du résonateur reliées à la constante de Plank. De plus, un tel dispositif a la capacité d’être miniaturisable et peut être plongé dans une grande variété de gaz d’échange ou liquides, sans compromettre la mesure. Tous ces aspects répondent à des enjeux métrologique et technologique avec un nouveau capteur à la fois auto-calibré, facilement thermalisable et intégré. Le Projet LaRaQrOfT rassemble des acteurs français majeurs en optomécanique, en nanofabrication et en métrologie de température. Le groupe Optomécanique et Mesures Quantiques du LKB est l’une des équipes pionnières dans le domaine de l’optomécanique et a largement étudié les effets thermiques et les mesures par corrélations indispensables à la réalisation d’un tel senseur de température. La micro-fabrication se fera au C2N qui possède la maîtrise des gravures de cristaux photoniques et phononiques grâce à une salle blanche à l'état de l'art pour les nanotechnologies. Enfin le CNAM et le LNE ont une expertise unique en France dans le domaine de la métrologie de température et assureront la validation métrologique et la traçabilité des ces nouveaux capteurs par rapport à l’Échelle Internationale de Température.

Les technologies quantiques utilisent des ressources non-classiques comme la superposition et l’intrication pour obtenir un avantage quantique. On a compris récemment qu’il est également possible de tirer un avantage computationnel de structures causales fondamentalement quantiques. Cette "indétermination causale" s'avère être une nouvelle ressource, ouvrant une perspective inédite en information quantique. Toutefois, malgré certains progrès théoriques et expérimentaux, les implications concrètes de ces recherches pour le calcul quantique ne sont pas encore suffisamment bien comprises. Dans ce projet, nous développerons la compréhension de l’indétermination causale afin de l’établir fermement en tant que nouvelle ressource non-classique, au même titre que la superposition et l’intrication. Pour cela, nous suivrons trois voies. 1) Nous travaillerons sur les théories probabilistes généralisées, afin de mieux comprendre l’indétermination causale en la plaçant dans une classe plus large de modèles. Cette analyse clarifiera le caractère physique des processus causalement indéterminés, ainsi que le rôle précis des ressources non-classiques. 2) Au-delà du cadre désormais standard du "quantum switch", nous étudierons des modèles plus concrets du calcul causalement indéterminé. Cela nous permettra d’explorer de manière systématique les applications de l’indétermination causale et de mieux saisir son potentiel. 3) Nous utiliserons enfin le "calcul ZX" pour tirer profit du caractère non-classique de l’indétermination causale au niveau de la compilation. Ici, le langage ZX permettra d’aller plus vite vers la programmation des calculs causalement indéfinis, permettant d’optimiser l’utilisation de cette nouvelle ressource. Ces trois volets œuvrent pour un même objectif ultime, qui consiste à formuler les bons arguments dans le bon langage afin de donner à l’indétermination causale toute sa place parmi les principaux paradigmes conceptuels et empiriques de l’information quantique.

Des réseaux énergétiques aux systèmes spatiaux, les systèmes autonomes complexes sont devenus omniprésents dans notre société. De tels systèmes opèrent fréquemment dans des circonstances incertaines et dynamiques, donc le développement de méthodologies de plus en plus élaborées pour le contrôle de cette classe de systèmes devient primordial. En particulier, afin d’atténuer au cours du processus de décision l’effet de perturbations incertaines, dangereuses et potentiellement catastrophiques, il faut développer des modèles de dynamiques stochastiques précis et les intégrer de manière fiable dans les processus de contrôle. Par ailleurs, afin de trouver un équilibre optimal entre la robustesse par rapport aux incertitudes mentionnées ci-dessus et la performance, il faut optimiser efficacement et en temps réel certains coûts complexes dans l'espace des contrôles, i.e., strategies, qui est de dimension infinie. Ces conditions très exigeantes demandent le développement de nouveaux outils pour la modélisation et le contrôle optimal des systèmes stochastiques. Dans ce projet, je développerai et combinerai des approches d'apprentissage basées sur la théorie du contrôle avec des nouvelles techniques de contrôle optimal stochastique adverse au risque. Cela permettra le développement d'algorithmes fiables et adaptables pour le déploiement efficace et à l'abri des incertitudes de systèmes autonomes dans des environnements incertains complexes. Ce projet s'organise en trois étapes (dénommées WP): proposer des modèles de dynamiques stochastiques fiables basés sur des nouvelles méthodes d'apprentissage (WP1), apporter une résolution efficace des problèmes de contrôle optimal stochastique averse au risque (WP2), et exploiter ces achèvements scientifiques pour résoudre des problèmes ambitieux liés à des applications en robotique spatiale et en énergie (WP3).

Les systèmes informatisés sont omniprésents et l'identification de leurs défauts est cruciale dès les premières phases de développement, quand de nombreux aspects, comme les environnements d'exécution, n'ont pas encore été fixés. La vérification doit alors se faire sur des systèmes sous-spécifiés et, de façon contradictoire, apporter des réponses aussi informatives que possible. Dans ce projet, nous développons des techniques de vérification pour ces systèmes, en prenant en compte ce besoin d'explicabilité, par l'optimisation de ressources telles que l'énergie ou la mémoire, et la synthèse de contraintes sur les aspects sous-spécifiés, garantissant le bon fonctionnement du système. Au delà des formalismes classiques, nous considérons leurs extensions simultanées dans trois directions: des coûts pour les ressources, des paramètres pour les caractéristiques inconnues, et des jeux pour représenter tous les comportements du systèmes sous-spécifié. Le problème principal des formalismes très expressifs que nous voulons étudier et promouvoir, est que les problèmes de vérification et de synthèse associés sont très complexes, au sens algorithmique du terme, ce qui se traduit par une utilisation du processeur et de la mémoire rédhibitoires en pratique. Les problèmes de décision liés sont aussi le plus souvent indécidables. Pour attaquer ce problème, nous suivons deux approches complémentaires. D'une part, et c'est la voie la plus souvent explorée pour ce type de situations, nous identifions deux sous-classes du formalisme général qui modélisent bien certaines applications ciblées et pour lesquelles nous pensons pouvoir obtenir de meilleurs résultats théoriques et pratiques D'autre part, nous proposons le développement d'algorithmes spécifiques fonctionnant sur le formalisme général mais aux résultats fournissant des résultats approchés accompagnés de garanties formelles sur l'approximation réalisée.

Le projet GOSPEL vise à enrichir la définition de Gospel, un langage de spécification pour OCaml; à développer un écosystème d'outils basés sur Gospel; et à effectuer un certain nombre d'études de cas permettant d'éprouver expérimentalement l'utilisabilité de Gospel. Gospel permet d'annoter du code OCaml avec une spécification qui décrit comment ce code est utilisé et quel service il rend. Cette spécification est ensuite utilisée par divers outils pour engendrer de la documentation, effectuer des tests automatisés, et vérifier la correction fonctionnelle de ce code. Gospel vise à devenir un standard de fait, que les programmeurs peuvent apprendre aisément, et que les outils peuvent adopter comme base commune. Nous choisissons OCaml parce qu'il offre une combinaison unique de simplicité, de pouvoir expressif, d'efficacité, et de stabilité à long terme, et parce qu'il est utilisé dans le monde universitaire et dans l'industrie pour développer des logiciels complexes et critiques. Comparé à des langages de plus bas niveau, OCaml supprime plusieurs sources potentielles de comportement aberrant, ce qui facilite la vérification de programmes, mais propose également des moyens puissants pour assembler un programme à partir de composants élémentaires, ce qui rend la spécification plus difficile. Nous souhaitons démontrer que Gospel permet de détecter des erreurs auxquelles le système de types d'OCaml est insensible, d'où une sûreté accrue pour un surcoût limité. Nos principaux objectifs sont de: 1. Développer le langage Gospel, de façon à accroître son pouvoir expressif, tout en préservant sa simplicité. 2. Développer l'écosystème des outils fondés sur Gospel, dont le typeur de Gospel, l'IDE Merlin, et des outils de documentation, de test, et de vérification. 3. Éprouver Gospel et en démontrer l'intérêt via des études de cas, allant de bibliothèques simples jusqu'à des composants logiciels complexes tirés d'applications industrielles critiques.

La composition minérale et isotopique, et la distribution spatiale 3D des constituants des astéroïdes sont des paramètres clés pour comprendre les processus physico-chimiques opérant dans le disque protoplanétaire et/ou dans les corps parents tout au long de l'histoire du système solaire. Les missions de retour d'échantillons Hayabusa2/JAXA et OSIRIS-REx/NASA ont ciblé deux objets géocroiseurs petits et sombres : Ryugu de type C et Bennu de type B (R&B). L'objectif principal de ce projet est de faire progresser de manière significative les connaissances et la compréhension de l'origine et de l'évolution de R&B et de leurs corps parents, en étudiant leurs échantillons retournés en laboratoire. Ceci sera réalisé en combinant : i/ certaines des techniques analytiques in-situ les plus avancées sur des grains de R&B sélectionnés, pour révéler leur structure et leur composition minérale et isotopique ; ii/ une approche multi-échelle qui relie les mesures en laboratoire nm-µm aux observations d'astéroïdes à distance ; iii/ des analyses/expériences sur des météorites, des IDP et des analogues pour soutenir l'interprétation des données de R&B. Une séquence multi-analytique sera utilisée, des techniques les moins destructives (par ex. la spectroscopie) aux plus destructives (par ex. NanoSIMS ou TEM), dans le but principal de maximiser les résultats scientifiques et de minimiser la perte d'échantillons. Le consortium rassemble des scientifiques de quatre laboratoires (IAS, UMET, IMPMC, IPAG) aux profils différents (astro- et cosmo-chimistes, astrophysiciens, astronomes, géologues, physiciens). Ils ont déjà participé à l'étude d'échantillons de Stardust (NASA) et Hayabusa (JAXA), font maintenant partie de quatre équipes d'analyse préliminaire d'Hayabusa2 et ont une expérience passée de collaboration fructueuse. Nos analyses permettront d'élucider la formation de R&B, leur héritage protoplanétaire et évolution post-accrétion, en particulier l'altération aqueuse et de surface.

Les 13 années (2004-2017) d'exploration du système saturnien par la mission Cassini-Huygens ont révélé que la chimie atmosphérique de Titan est de loin la plus complexe du système solaire. Dans la haute atmosphère, les spectromètres de masse de Cassini ont détecté la présence d'ions positifs et négatifs atteignant des milliers d'unités de masse atomique qui ont été interprétés comme des hydrocarbures aromatiques polycycliques potentiellement azotés. Il a été démontré par la suite que ces macromolécules proviennent de la photochimie initiée par l'impact du rayonnement solaire sur N2 et CH4, les deux principaux constituants atmosphériques, et qu'elles sont les précurseurs de la brume organique observée à plus basse altitude. Dans la basse atmosphère, des nuages de glace ont été observés par les instruments de télédétection infrarouge de Cassini. Ils résultent de la condensation sur les particules de brume des nombreux composés organiques (hydrocarbures et nitriles) formés dans la haute atmosphère, produisant des glaces typiquement observées aux hautes latitudes polaires hivernales. Finalement, la brume photochimique et les nuages tombent sous forme de neige vers la surface, où ils contribuent au régolithe de Titan ou s'imprègnent dans les centaines de lacs et mers polaires. Malgré ces découvertes étonnantes, de nombreuses questions sur la chimie atmosphérique de Titan restent encore non-résolues. L'origine des espèces oxygénées en phase gazeuse détectées dans cette atmosphère réductrice fait l'objet d'un débat et l'on ignore dans quelle mesure l'oxygène est incorporé dans des molécules complexes. Les propriétés optiques (et donc la composition chimique) de la brume photochimique de Titan ne sont pas entièrement comprises. L'interaction des nitriles avec les aérosols et les processus photochimiques dans la phase solide doivent encore être explorés. Les processus de formation des nuages, leur évolution chimique et leur impact sur la phase gazeuse ne sont toujours pas clairs. TITARAD vise à construire une image pionnière de la formation des aérosols sur Titan, cohérente sur le plan expérimental, théorique et observationnel. Il permettra de comprendre comment les ions magnétosphériques et les rayons cosmiques (GCR) modifient la composition chimique et les propriétés optiques de la brume photochimique et des nuages, et si la pulvérisation de leur surface peut avoir un impact sur la phase gazeuse, des sujets qui n'ont pas été étudiés jusqu'à présent. Nous comblerons ce manque de connaissances grâce à (i) de nouveaux montages expérimentaux et de grandes infrastructures de recherche, (ii) des modèles photochimiques-microphysiques de pointe et (iii) un code de transfert radiatif 3D développé dans le cadre du projet ANR RaD3-net financé en 2021. Nous fournirons des éléments clés qui permettront de répondre aux objectifs suivants : 1) Quelle est la dose nécessaire pour que l'irradiation par les ions O+ ait un impact sur la complexité moléculaire de matériaux organiques riches en azote ? Quelle est la composition élémentaire des embryons d'aérosols dans la haute atmosphère de Titan ? 2) De nouvelles bandes spectroscopiques apparaissent-elles lors de l'irradiation par des particules de glaces organiques pures et co-condensées ? Quelles sont la composition des nuages stratosphériques de Titan ? Les GCR jouent-ils un rôle dans leur processus de formation ? 3) Des espèces sont-elles libérées en phase gazeuse lors de l'irradiation par des particules de glaces organiques pures et co-condensées ? La pulvérisation de la surface des nuages stratosphériques de Titan a-t-elle un impact sur la phase gazeuse ? 4) Quels sont les flux massiques de composés chimiques d’intérêt prébiotique déposés à la surface ? La réponse à ces questions pourrait conduire à des réinterprétations fondamentales du système atmosphérique de Titan dans son ensemble, avec des conséquences pour les futures explorations in situ, notamment la mission Dragonfly de la NAS

Avec un coût équivalent à 20 % de la consommation électrique mondiale, et des fluides frigorigènes fortement réglementés, l’industrie du froid doit faire face à plusieurs enjeux de développement durable tout en assurant son rôle fondamental pour divers secteurs (alimentaire, climatisation…). L’usage de coulis de matériaux à changement de phase (MCP) en réfrigération secondaire est une solution pour réduire la part des frigorigènes et améliorer les performances énergétiques. Ces suspensions de MCP peuvent en effet stocker et véhiculer de grandes quantités de froid par chaleur latente, un atout pour le dimensionnement et le rendement des installations. Les hydrates de CO2 sont des MCP à fort potentiel : ils possèdent la meilleure chaleur latente parmi tous les MCP en réfrigération et sont stables sur une grande plage de température ; ils peuvent être formés par injection de gaz, évitant les procédés par raclage énergétiquement pénalisant ; enfin ce sont des matériaux verts car constitués d’eau et de CO2. Un système de réfrigération secondaire repose sur 3 étapes principales : génération, transport et utilisation (restitution du froid). Ainsi, les coulis doivent répondre à différentes contraintes liées à ces étapes pour assurer une bonne continuité du procédé. En particulier, le contrôle de la cinétique de cristallisation des hydrates et des conditions d’écoulement des coulis, avec une distribution en taille de cristaux (DTC) adaptée, constitue toujours un verrou majeur. En associant trois laboratoires reconnus internationalement dans des domaines complémentaires, Hydrates/Réfrigération (FRISE), Mécanique des fluides (IMFT) et Génie des procédés (LGPM), et en s’appuyant sur différentes approches expérimentales (système pilote à coulis d’hydrates, rhéologie de suspensions synthétiques cohésives, tubes à flux thermique contrôlé) et de modélisation (bilan massique/thermique, bilan de population, modèles rhéologiques, modèle de simulation dynamique globale), l'objectif global du projet COOLHYD est de proposer une approche fondamentale et systématique pour répondre aux enjeux de cinétique, de rhéologie et de continuité impliquées dans l'application de réfrigération à base de coulis d'hydrate de CO2. On s’intéressera en particulier à : comprendre l'impact des conditions de génération des coulis sur les propriétés critiques pour le procédé (DTC, fraction solide en suspension, régimes d’écoulement) ; développer des modèles reliant ces propriétés critiques aux propriétés rhéologiques (pour le transport des coulis) et thermique (pour leur utilisation) ; optimiser la performance énergétique de l'ensemble du procédé, en fonction de l'architecture du dispositif et des variables de contrôle liées aux conditions de génération, de transport et d’utilisation, afin de fournir des recommandations pour concevoir un système de réfrigération secondaire efficace.

Les objectifs du projet FIDELIO visent à optimiser la conception et l’utilisation de matériaux mésoporeux dans le cadre d’applications pour la production et le stockage d’énergie. Le confinement à l’échelle nanoscopique d’un liquide a pour effet de modifier ses propriétés (densité locale, mobilité et la solubilité de gaz), mais aussi de décaler les températures et pressions de transitions de phases. Nous nous intéresserons plus particulièrement aux cas de surfaces hydrophobes permettant la conversion d’énergie mécanique et interfaciale observée sous haute pression lors des phénomènes d’intrusion/extrusion de liquides tels que l’eau ou des solutions aqueuses. Nous proposons d’étudier les propriétés du liquide ainsi confiné afin de définir les meilleures conditions de dissolution de gaz conduisant à la formation et la stabilisation d’hydrates, dont la nucléation serait favorisée par des effets interfaciaux ajustables; les transitions de phase des hydrates seront explorées dans une large gamme de température et de pression. A chaque étape, de nouvelles méthodes et montages expérimentaux seront développés. Le projet FIDELIO devrait fournir de nouvelles pistes facilitant stockage et séparation de gaz dans un diagramme de phase P-T facilement accessible. Dans ce contexte, il sera nécessaire de mener une réflexion sur le cycle de vie des matériaux sélectionnés.