Aging-jou — Analyse de la relation entre le nouveau snoRNA-jouvence dans l’intestin, le métabolisme, les lésions neurodégénératives et la longévité

Le vieillissement, la longévité, et les maladies métaboliques sont des questions majeures de santé publique. Ils résultent de processus biologiques complexes survenant au niveau moléculaire, cellulaire, tissulaire et des organes. Ils engendrent ainsi un dérèglement de certaines fonctions physiologiques résultant en une augmentation de la vulnérabilité aux maladies et la mort. Il est admis que la durée de vie est déterminée génétiquement et modulé par l’environnement. Récemment, chez la Drosophile, nous avons identifié un nouveau snoRNA (jouvence)(jou). Sa mutation réduit la durée de vie. Sa surexpression l’augmente et protège contre les lésions neurodégénératives. Les mutants présentent aussi une perturbation du cholestérol et du corps gras (obésité), indiquant une dérégulation du métabolisme des lipides. Jou est requis dans l’épithélium de l’intestin révélant un nouvel axe intestin-cerveau. Ainsi, nous faisons l’hypothèse que les lésions neurodégénératives sont une conséquence des altérations chroniques du métabolisme des lipides survenant au niveau de l’intestin. Le premier objectif est d’effectuer la caractérisation génétique et moléculaire du locus jouvence. Le deuxième objectif concerne l’étude du mécanisme moléculaire de jouvence, et sa fonction dans l’intestin. Nous utiliserons, entre-autres, des approches omics comme la génomique, la transcriptomique, le translatome (TRAP, and Ribosome Profiling), la protéomique, et des approches biochimiques (pseudouridylation). Le troisième objectif est de caractériser les lésions neurodégénératives et leurs relations avec les paramètres/dérèglements métaboliques. Nous quantifierons le nombre et la surface des lésions, la nature de ces lésions (histologie, immunohistologie, lipidomique sur le cerveau). Nous caractériserons également les paramètres métaboliques (lipidomique) sur les mouches entières, afin de faire le lien entre l’expression de jou dans l’intestin et les lésions neurodégénératives chez les mouches âgées.