DePAR — Etude du rôle du récepteur nucléaire NHR-8 chez les nématodes parasites, pour vaincre la résistance aux anti infectieux

La résistance à l'ivermectine (IVM), l’antiparasitaire à large spectre le plus utilisé aujourd'hui, est répandue chez les parasites au point de compromettre le succès de la lutte contre les parasites humains et animaux. Nous avons identifié le récepteur nucléaire orphelin NHR-8, connu comme acteur clé de l'homéostasie du cholestérol, comme un facteur important du développement de la résistance à l'IVM chez le nématode modèle Caenorhabditis elegans, et chez Haemonchus contortus, un parasite pathogène des animaux d’élevage. Bien qu'il soit au carrefour de voies métaboliques importantes, très peu de choses sont connues sur NHR-8. L'objectif de DePAR est de comprendre comment NHR-8 intervient dans la résistance aux médicaments chez les nématodes, en disséquant son mécanisme d'action. Nous allons identifier ses partenaires fonctionnels et ses gènes cibles, et les connections entre ses fonctions de détoxification des médicaments et le métabolisme des lipides chez C. elegans (WP1). Un défi important sera de résoudre la structure de NHR-8, d'identifier ses ligands naturels (WP2) et de développer des molécules inhibitrices basées sur la technologie PROTAC, afin de sensibiliser les nématodes aux médicaments (WP3). Nous rechercherons aussi la conservation des voies métaboliques médiées par NHR-8 chez les nématodes parasites d’intérêt clinique. DePAR rassemblera des compétences sur la résistance aux médicaments anthelminthiques (P1, INRAE INTHERES), la biologie structurale des récepteurs nucléaires (P2, CNRS CBS), et les approches in silico pour le criblage virtuel (P3, CEA I2BC). En intégrant des données de physiologie, de structure, avec la conception et la synthèse de molécules originales ciblant spécifiquement NHR-8, le projet participera à une meilleure compréhension de la biologie des nématodes, et ces informations permettront le développement d'une approche thérapeutique innovante pour surmonter la résistance aux médicaments antiparasitaires.