Projets

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est causée par une haploinsuffisance du gène NF1 codant la neurofibromine, un régulateur négatif des protéines RAS. La NF1 se caractérise par un large éventail de symptômes, notamment une hyperpigmentation cutanée, ainsi que des tumeurs bénignes des gaines des nerfs périphériques, appelées neurofibromes (résultant de la prolifération des cellules de Schwann). L'un des obstacles au progrès dans le traitement de la NF1 est son importante expressivité variable. Le type de variant pathogène de NF1 ne permet pas de prédire l'évolution clinique de la maladie. Par une étude d'association génome entier, nous avons récemment identifié des gènes modificateurs candidats, pour les anomalies de la pigmentation et les neurofibromes. Notre objectif est d'effectuer des validations fonctionnelles de ces gènes modificateurs candidats : 1. Dans un système in vitro de différenciation d’hiPSCs de patients NF1, en mélanocytes, nous ciblerons individuellement les gènes modificateurs candidats des lésions pigmentaires. Nous utiliserons ensuite diverses approches pour valider leurs effets fonctionnels. 2. Dans un test de compétition in vitro avec des cellules de Schwann humaines immortalisées, nous évaluerons l'impact fonctionnel de l’inactivation des gènes candidats modificateurs du développement des neurofibromes. Ce criblage permettra de réduire la liste des gènes candidats, pour ensuite les tester dans système in vitro de différenciation (depuis des hiPSCs NF1-déficientes vers des cellules de la crête neurale et des cellules de Schwann). Nous étudierons comment le ciblage des gènes modificateurs candidats par CRISPR/Cas9, à différents stades de la différenciation, influence l'identité des cellules de la crête neurale et la différenciation des cellules de Schwann. Ces résultats pourraient apporter un nouvel éclairage sur la pathogenèse de la NF1 et contribuer au développement d’une prise en charge stratifiée dans la NF1.

Le syndrome de Coffin-Lowry (SCL) est une maladie génétique rare caractérisée par une déficience intellectuelle. À ce jour, il n'existe aucun traitement préventif ou curatif pour ce syndrome. Le CLS est causé par des mutations du gène Rsk2 qui code la protéine kinase RSK2. RSK2 agit à la fin de la voie de signalisation ERK/MAPK et régule également cette voie via une rétroaction négative. Dans notre équipe, nous avons commencé à caractériser le rôle de RSK2 dans le développement cérébral au cours de la période postnatale. En utilisant un modèle murin du SCL (souris rsk2-KO), nous avons mis en évidence une microcéphalie secondaire transitoire, apparaissant dès l’âge de 14 jours (P14), associée à des défauts cellulaires dans le développement de l’hippocampe et du cervelet. Nous avons également identifié un retard transitoire du développement sensorimoteur et des altérations cognitives. Nos résultats ont également révélé que l'absence de RSK2 conduit à une sur-activation de la voie ERK/MAPK dès P14. Ainsi, l’absence de RSK2 modifie la chronologie de certains processus développementaux, ce qui pourrait expliquer le retard de développement cérébral et les déficits cognitifs associés. Dans ce nouveau projet, nous approfondirons l’identification des mécanismes cellulaires et moléculaires altérés au sein de l’hippocampe et du cervelet chez la souris modèle au cours de la période postnatale. D’un point de vue translationnel, nous développerons et étudierons des modèles organoïdes cérébraux portant des mutations spécifiques de Rsk2 (mutations non sens et faux sens) et qui chez les patients, conduisent, soit à une altération de l’activité kinase de RSK2, soit à la perte de RSK2. Cette approche nous permettra de déterminer les altérations cellulaires et moléculaires liées à ces types de mutations, qui se mettent en place au cours du développement cérébral. Enfin, chez les souris juvéniles modèle du SCL, nous développerons, pour la première fois, une approche thérapeutique administrée au plus tôt pendant la période postnatale, afin de remédier à la sur-activation d'ERK. Sur la base de la littérature sur les stratégies thérapeutiques utilisées dans les RASopathies, nous utiliserons des inhibiteurs connus pour réduire la régulation de P-ERK pendant la période postnatale précoce. Une stratégie thérapeutique complémentaire consistera à exposer les souris modèles à des conditions environnementales enrichies, ce qui devrait permettre de corriger le développement et le fonctionnement de l'hippocampe ainsi que du cervelet et, en conséquence, de prévenir ou de compenser la genèse des déficits sensori-moteurs, comportementaux et cognitifs. En parallèle, nous évaluerons le potentiel translationnel de notre approche pharmaceutique à l’aide de nos modèles organoïdes.

L'électrochimiothérapie est fréquemment utilisée dans les tumeurs primaires ou métastatiques. Cependant, les taux de réponse clinique restent améliorables. S. Bekeschus (INP, Greifswald, Germany) and C Brenner (CNRS, Villejuif, France) ont identifié que le glutathion (GSH) permet la mort des cellules cancéreuses induite par l'électroporation à des taux élevés et inattendus in vitro. Notre stratégie vise à élucider les mécanismes et la pertinence translationnelle des résultats. Il s'agit notamment de tester sept lignées cellulaires malignes et une lignée cellulaire non maligne, la cinétique et les mécanismes de la mort cellulaire, le rôle de l'auto-amplification des ROS et les profils immunogènes et immunosuppresseurs des cellules électroporées au GSH. Outre les tests effectués sur des cultures 2D et des sphéroïdes tumoraux 3D, des tumeurs 3D vascularisées et génératrices de matrice seront testées dans le modèle TUM-CAM in ovo. En outre, un modèle de souris syngénique exprimant de façon stable la luciférase permettra l'imagerie par bioluminescence in vivo. Le modèle permet de disséquer le rôle du système immunitaire dans la réduction tumorale médiée par l'électroporation du GSH en déchiffrant l'infiltration leucocytaire intratumorale et l'état d'activation cellulaire dans les ganglions lymphatiques (modèle récemment mis en place avec succès dans le laboratoire de S. Bekeschus, subvention de la Stiftung Tumorforschung Kopf-Hals). L'utilisation du GSH, injecté par voie intratumorale, constituerait une approche pratiquement sans effets secondaires, avec des implications révolutionnaires pour les thérapies d'électroporation oncologiques. Bénéficiant d'une forte complémentarité et opérant dans des centres internationaux de recherche en oncologie de premier plan, notre consortium pourra être en mesure de proposer de nouveaux mécanismes d'action fondamentaux du GSH-PEF et des protocoles à faibles effets secondaires qui pourraient rapidement être transférés en clinique.

Les patients critiques sont exposés à de nombreux facteurs (antibiotiques, choc, dysfonction intestinale) entraînant perte de diversité du microbiote intestinal et prolifération de bactéries multirésistantes comme les Enterobacterales. Ceci est associé à une immunité innée altérée et un risque accru d'infection secondaire. Une approche potentielle consiste à moduler cet "axe intestin-poumon" par les fibres alimentaires et production associée d'acides gras à chaîne courte (SCFA) permettant d’enrichir le microbiote/métabolome, de restaurer l'immunité et d'améliorer les pronostics. Dans un modèle préclinique, les SCFA ont rétabli la réponse immunitaire contre l’infection pulmonaire à Pseudomonas aeruginosa chez des souris colonisées par Enterobacterales multirésistantes (MRE). Des données préliminaires suggèrent qu'un régime riche en fibres a les mêmes effets. Ces résultats soulignent le potentiel des fibres alimentaires à améliorer le pronostic des infections secondaires en modulant microbiote, métabolome et réponse immunitaire. Cependant, l’utilisation et choix des fibres entérales en soins critiques ne sont actuellement pas guidés par leur potentiel modulateur du microbiote. Cette proposition vise à identifier les fibres alimentaires permettant d’atténuer l'impact de la colonisation MRE sur les infections secondaires en soins critiques. Dans une approche translationnelle, nous caractériserons les microbiotes intestinaux de patients de soins critiques colonisés par MRE qui développent des infections secondaires. Ces microbiotes seront transférés à des modèles de microfermentation et sur souris gnotobiotiques pour cribler les fibres sur les interactions fibres-microbiote. Enfin, la modélisation mathématique intégrera données cliniques et expérimentales, créant des jumeaux numériques pour simuler les pronostics patients en fonction des fibres. Cette approche orientera les essais cliniques visant à tester les fibres pour améliorer le pronostic des patients critiques.

Le rejet chronique est la principale cause de perte tardive des greffons rénaux et représente un défi majeur en transplantation rénale chez l’homme. Des études récentes menées chez la souris par l’équipe du Pr Lakkis (Pittsburgh, USA) ont révélé le rôle clé de l’immunité innée myéloïde dans la promotion du rejet de greffe, via l’expression de récepteurs immunorégulateurs myéloïdes tels que Signal Regulatory Protein alpha (SIRPa) et les Paired Immunoglobulin-like Receptors (PIRs). Cependant, ces mécanismes n’ont pas été explorés dans la réponse allo-immune humaine à ce jour. Le projet MIAMI-KiT vise à élucider le rôle de l’immunité innée myéloïde et des récepteurs immunomodulateurs, en particulier SIRPa et Leukocyte Immunoglobulin-Like Receptors (LILRs), homologues chez l’homme des PIRs murins, dans les mécanismes d’allo-reconnaissance et de rejet en transplantation rénale chez l’homme. Il s’articulera autour de deux axes: 1. Une caractérisation approfondie de la réponse immunitaire myéloïde au cours de la transplantation rénale, en utilisant en particulier la cytométrie en flux multi-paramétrique, le séquençage en cellules uniques et l’immunofluorescence multiplex. 2. Des études fonctionnelles visant à identifier les mécanismes moléculaires de l’alloreconnaissance innée myéloïde, via le développement de modèles in vitro et l’immunomodulation de la fonction des monocytes. Le projet s’appuiera sur des échantillons issus de la cohorte de patients transplantés du CHU Bicêtre et exploitera les technologies innovantes disponibles sur le site. En abordant le rôle encore peu exploré de l’immunité innée myéloïde en transplantation rénale, ce projet apportera un éclairage inédit à l’immunologie de la transplantation humaine. Les résultats attendus permettront une meilleure stratification du risque allo-immun et ouvriront la voie à de nouvelles approches thérapeutiques ciblées, visant à moduler l’immunité innée pour prévenir le rejet et améliorer la survie rénale à long terme.

L’hypophosphatémie liée à l’X (XLH), est une maladie métabolique génétique rare qui affecte principalement les os. Il s’agit de la forme la plus fréquente de rachitisme héréditaire (1 cas sur 20 000 naissances). Elle est due à une mutation du gène PHEX, qui entraine une accumulation d’inhibiteurs de la minéralisation des os et une augmentation du taux circulant de FGF23, hormone de régulation rénale de la phosphatémie. Chez les personnes XLH, la voie de signalisation du FGF23 est anormalement activée, provoquant une altération de la production de vitamine D et la perte de grandes quantités de phosphate dans les urines, induisant l’hypophosphatémie. XLH impacte considérablement la qualité de vie des patients en raison de manifestations précoces sévères et des complications squelettiques progressives. La prise en charge conventionnelle, basée sur des apports quotidiens de phosphate et de vitamine D active, ne suffit pas à corriger les défauts squelettiques et est souvent associée à des effets secondaires néphrotoxiques. Bien que la thérapie par burosumab un anticorps monoclonal anti-FGF23 ait démontré son efficacité chez le plus jeunes patients, son administration à vie, son coût élevé et le risque de formation d’anticorps anti-médicament soulignent la nécessité de stratégies thérapeutiques alternatives. Le projet AAV-TrHyp explore une approche innovante de thérapie génique utilisant un vecteur viral adéno-associé (AAV) ciblant le foie pour corriger la XLH en bloquant l’excès de FGF23. Contrairement aux thérapies conventionnelles ciblant les cellules osseuses ou rénales, cette stratégie exploite la capacité du foie à synthétiser des protéines pour produire un inhibiteur compétitif du FGF23 (cFGF23), modulant ainsi les voies de signalisation osseuse et inversant les manifestations de la maladie. Les études de preuve de concept menées sur des souris Hyp-Duk, un modèle murin de la XLH, ont démontré la faisabilité et le potentiel thérapeutique de la thérapie génique AAV-cFGF23, avec une amélioration significative de la minéralisation osseuse. Le projet vise maintenant à poser les bases de la transition vers une application clinique à travers deux objectifs principaux : (1) Démontrer l’innocuité et l’efficacité à long terme dans le modèle murin, tout en explorant les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’efficacité de la thérapie génique, (2) réaliser une étude d’efficacité chez des primates non humains. Tout en approfondissant les connaissances sur la signalisation du FGF23 et l’efficacité de la thérapie génique, AAV-TrHyp pourrait offrir un traitement curatif de la XLH, représentant ainsi une alternative révolutionnaire aux thérapies actuelles à vie

L'exposition de jeunes tissus sains à la radiothérapie, aux chimiothérapies et aux nouveaux traitements ciblés augmente le risque de diverses maladies chroniques, en fonction de la dose, de l'âge à l'administration et des protocoles de traitement. Les cancers secondaires et l'ototoxicité font partie des effets tardifs les plus fréquents survenant après les traitements du CC. La susceptibilité génétique constitutionnelle joue, par elle-même et par interaction avec les traitements du CC, un rôle important dans l'apparition de complications de santé. L'identification de variants génétiques à risque spécifiques repose sur une puissance statistique suffisante qui ne peut être obtenue que par le biais de cohortes importantes utilisant des méthodologies rigoureuses afin de réduire le risque de résultats erronés. Nous proposons de créer une base de données biologique et épidémiologique franco-suisse transnationale d'une taille suffisante et avec un large éventail de suivi, afin de permettre des recherches sur le rôle de la susceptibilité génétique dans le risque et la gravité des complications du traitement subies par les survivants de cancers infantiles, qui ne sont pas possibles au niveau national. Ainsi, la cohorte Française des Survivants d'un Cancer de l'Enfant (FCCSS), qui comprend 7 670 patients, et l'étude suisse sur les survivants du cancer infantile (SCCSS), qui comprend plus de 12 000 patients, offrent une occasion unique d'obtenir la masse critique nécessaire pour les analyses d'association génotype-phénotype sur les résultats de santé pertinents. Ce projet permettra de combler les lacunes dans notre compréhension de la susceptibilité génétique à la toxicité induite par le traitement du cancer du sein, de fournir une cohorte de réplication avec des résultats spécifiques et d'améliorer la classification des risques et l'adaptation des traitements pour les patients. Nos objectifs spécifiques sont les suivants : · Étudier le rôle de variantes génétiques germinales spécifiques dans le risque de deuxième néoplasme (SN) chez les patients atteints d'un cancer infantile. · Construire des scores de risque polygénique (PRS) et évaluer l'influence des variants de risque génétique déjà publiés pour la population générale sur les cancers secondaires survenant après un traitement du cancer infantile. Cela sera fait pour les cancers secondaires, tous types confondus, survenant à l'adolescence et au début de l'âge adulte, mais aussi pour des néoplasmes spécifiques, comme les méningiomes secondaires, les sarcomes, les cancers de la thyroïde et du sein survenant à l'âge adulte et à la fin de l'âge adulte. · Identifier les variantes génétiques germinales pour les complications non cancéreuses après un cancer infantile en se concentrant sur la perte auditive en tant que complication persistante importante pour tous les types de cancer ensemble et par types de tumeurs malignes majeures. Nous étendrons les analyses à d'autres complications de santé dans le cadre de futurs efforts (par exemple, les maladies cardiovasculaires, les complications pulmonaires et autres). · Construire des scores de risque polygénique (PRS) et évaluer les PRS déjà proposés pour la population générale et les PRS précédemment publiés pour l'ototoxicité après un traitement contre un cancer infantile. Tester des ensembles de gènes candidats dans différentes voies métaboliques telles que la réparation de l'ADN, le métabolisme des folates, l'apoptose, la croissance cellulaire, le métabolisme des médicaments et d'autres cibles impliquées dans des complications de santé spécifiques. · · Étudier les effets d'interaction entre les variants génétiques et différents traitements du cancer chez l'enfant (par exemple, les anthracyclines, les composés du platine, les stéroïdes) dans le risque de ces complications de traitement.

Le projet est consacré à une maladie rare liée aux allèles pathogènes du gène FAM20A. Le syndrome Email-Rein (ERS) comporte des défauts minéraux de l’émail dentaire et une minéralisation ectopique associée à l’hypertrophie des tissus mous, créant un handicap buccal extrême relativement aux symptômes extra-oraux. Il n’y a pas d’option thérapeutique, sauf une chirurgie orale mutilante chez l’adulte. Les mécanismes ERS sont indéfinis et les biomarqueurs manquent. Les partenaires 1 et 2 gèrent une cohorte représentative de patients ERS, sa biobanque annotée et le modèle animal. Leurs données suggèrent que la progression de l’ERS est due au sécrétome pathogène des cellules ERS, (amélogénine et vésicules extracellulaires - VEs). Sur la base de ce concept, des interventions initiées en 2023 et dont les résultats seront étudiés, paraissent efficaces. Le WorkPackage (WP1) analysera les profils anatomiques, les cellules et les minéraux ERS. Cela permettra d’établir une histoire naturelle de la maladie, de la clinique jusqu’au nanomètre, in vivo et in vitro. Dans le WP2, les VEs seront purifiées à partir de cellules malades et témoins, caractérisées et leurs fonctions, étudiées in vitro et in vivo par leur injection intraveineuse chez des souris témoins. Les compétences spécifiques aux VEs sont apportées par le partenaire 3. Le projet démontrera la progression globale de la malformation ERS et de la minéralisation ectopique et la rapportera à la composition en protéines et ARN (y compris miARN) et au rôle des VEs. Nous devrions obtenir des profils VEs différents entre cellules saines et ERS, à l’origine de marqueurs dans les fluides corporels ou d’agents thérapeutiques futurs. Pendant les 4 ans et tout le long des WP1 et 2, la gestion des patients ERS sera conçue et validée dans le WP3. Au final, les ruptures de concept, les bioressources et les connaissances obtenues ouvriront la voie de guidelines (PHRC, international) via un consortium agrégé avec l’avancement du projet.

L'envenimation par les morsures de serpent est considérée comme une maladie négligée dans les pays tropicaux et subtropicaux dont l'incidence et la gravité sont élevées. Les venins de serpents Bothrops provoquent des lésions tissulaires locales et des manifestations systémiques à l’origine de troubles de la coagulation et des syndromes hémorragiques. D’autres serpents Bothrops sp., comme B. lanceolatus endémique en Martinique et B. caribbaeus endémique à Sainte-Lucie (40 km au sud de la Martinique) ont des venins ayant un profil biologique thrombotique et à l’origine de complications thrombotiques. La composition des venins (métalloprotéinases, sérine-protéinases, phospholipases A2, toxines de type lectine C, disintégrines et L-aminoacides oxydases) ne diffère pas significativement entre les différents Bothrops sp., mais des variations ontogénétiques (âge) et de sexe pourraient expliquer les profils biologiques contrastés. Certains antivenins présentent des capacités de neutralisation croisée contre des venins de composition différente. Ces antivenins préparés à partir de mélange immunisant qui ne contiennent pas de venins de B. lanceolatus ou de B. caribbaeus pourraient neutraliser les toxines de ces deux Bothrops. Notre objectif est d'évaluer l'efficacité des antivenins SAB® (Brésil), Antivipmyn Tri® (Mexique), PoliVal-ICP® (Costa Rica) contre les venins de B. lanceolatus et de B. caribbaeus en comparaison avec Bothrofav® (UK), l’antivenin de référence pour B. lanceolatus. La composition des venins sera déterminée en tenant compte de leur âge et de leur sexe. Nous évaluerons la capacité de ces antivenins à neutraliser les toxines du venin de B. lanceolatus et de B. caribbaeus. Un essai clinique randomisé, visant à démontrer l'innocuité et l'efficacité des antivenins, sera réalisé. Notre étude définira une nouvelle stratégie thérapeutique pour les envenimations par B. lanceolatus et B. caribbaeus, basée sur un choix plus large d'antivenins.

La schizophrénie (SCZ), qui atteint 1% de la population, se caractérise par des symptômes négatifs (isolement), positifs (hallucinations), et cognitifs (perte de mémoire). Les traitements ciblent les systèmes dopaminergiques et sérotoninergiques mais présentent des effets secondaires. Il est urgent de trouver de nouveaux traitements, et si possible de longue durée (plusieurs jours ou semaines), pour éviter l’arrêt du traitement par le patient. L'utilisation d'anticorps (immunothérapie) malgré son coût, et le mode d'administration s'avère intéressante dans le cas de la SCZ, étant donnée la longue durée d'action des anticorps thérapeutiques. D’autre part, un dysfonctionnement du système glutamatergique est reconnu dans la SCZ avec une hyper-activité des synapses glutamate. Cibler les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR) offre la possibilité d'atténuer la plupart des symptômes de la SCZ. Ce projet a pour objectif de développer des anticorps simple chaîne de camélidés (nanobody) dirigés contre le récepteur mGluR3 comme outils thérapeutiques pour la SCZ. Un lien fort existe entre la SCZ et mGluR3 qui est fortement présent dans les régions impliquées dans cette maladie. Cependant, l’absence de ligand spécifique de mGluR3 limite son étude dans la SCZ. L’objectif de ce projet ANR est de clarifier le rôle de mGluR3 dans la SCZ. Nous avons récemment identifié le nanobody 5B7, qui a une haute affinité (nM) et qui active mGluR3. Les objectifs spécifiques sont 1) d’utiliser les nanobodies mGluR3 déjà disponibles comme outils pour quantifier son expression par FRET dans les régions du cerveau impliquées dans la SCZ et d’optimiser le format de 5B7 (Partenaire 1, P#1, IGF Montpellier) pour une meilleure pénétration dans le cerveau (P#2, CEA-Saclay). Les nanobodies prometteurs seront évalués dans des modèles de la SCZ (P#1), ainsi que leur biodistribution, leur pharmaco-dynamique et -cinétique (P#2), et l’immunogénicicité du meilleur candidat sera optimisée (P#2).

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est la maladie auto-immune la plus fréquente, touchant entre 0,3 et 1% de la population mondiale. Cette maladie évolue par poussées en raison d'une inflammation de la membrane synoviale des articulations, entraînant une destruction articulaire et des douleurs. La PR n’est pas une maladie curable et il est nécessaire de développer de nouveaux traitements. Les macrophages jouent un rôle important dans la pathogenèse de la PR, car les macrophages activés contribuent considérablement à l'inflammation et à la destruction des articulations. Ce projet propose de développer une thérapie innovante en combinant la délivrance ciblée du méthotrexate (MTX) par un vecteur (nanotubes de carbone, NTC) avec l’élimination sélective des cellules inflammatoires dans les articulations arthritiques, dont les macrophages activés, entraînant ainsi une réduction drastique de l'inflammation et des autres symptômes de la PR. Ce traitement repose sur une thérapie photothermique déclenchée par la lumière proche infrarouge, par génération de chaleur localisée dans les cellules inflammatoires des articulations arthritiques via la phagocytose d'un agent photothermique (NTC), ce qui entraînera la mort spécifique de ces cellules. Les NTC seront recouverts de la membrane cellulaire de macrophages pour cibler spécifiquement et s'accumuler dans la synoviale enflammée où ils seront internalisés dans les cellules inflammatoires phagocytaires. Une irradiation lumineuse locale induira l'élimination thermique sélective de ces cellules. L’utilisation de NTC comme vecteur du MTX permettra d’atteindre de fortes concentrations du médicament dans les articulations enflammées, réduisant ainsi ses effets secondaires. Notre stratégie thérapeutique biomimétique pourrait être appliquée au traitement d'autres maladies inflammatoires et auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, syndrome de Sjögren et maladie de Behcet) où les macrophages activés contribuent de manière évidente.

La glomérulonéphrite à croissants (GNC) est une maladie rénale auto-immune rare et sévère, caractérisée par une prolifération anormale des cellules glomérulaires, conduisant à une destruction rapide des unités de filtration du rein. Il n'existe aujourd'hui aucun traitement ciblé validé du rein pour cette pathologie, le traitement standard reposant uniquement sur une immunosuppression agressive. Nous avons développé DTR8, une protéine thérapeutique innovante antagoniste de l’HB-EGF, le facteur de croissance clé dans la formation des lésions glomérulaires. DTR8 inhibe fortement la prolifération des cellules glomérulaires in vitro, et une étude pilote chez le porc a montré une protection significative des glomérules rénaux. Ces résultats soutiennent le potentiel de DTR8 comme première thérapie ciblée sur le rein contre la GNC. L’objectif de ce projet est de consolider un dossier préclinique non réglementaire complet pour ouvrir la voie au développement industriel de DTR8. Notre approche repose sur quatre volets innovants et complémentaires : 1. Étude du devenir du médicament (ADME) à différentes échelles biologiques, de l’organisme vivant entier, au tissu, à la cellule et à l’organite, grâce à une approche de marquage multimodal en deux étapes (fluorescence, tritiation, biotine, sonde de marquage photoactivable). Cette stratégie permettra de suivre la distribution de DTR8 et de démontrer son engagement avec la cible HB-EGF, en réponse aux attentes de l’industrie pour une meilleure caractérisation des protéines thérapeutiques. 2. Développement d’un modèle murin humanisé de GNC à ANCA, la forme clinique la plus fréquente, permettant d’évaluer l’efficacité thérapeutique de DTR8 et d’établir une relation dose-réponse dans un contexte pertinent. 3. Analyse d’interactions DTR8/HB-EGF sur tissus humains, via l’étude de biopsies rénales de patients atteints de GNC, afin de confirmer l’engagement de la cible dans les tissus malades et de caractériser son expression selon la gravité clinique. 4. Évaluation du profil de toxicité, en recherchant une éventuelle accumulation de DTR8 dans des tissus non cibles, liée ou non à la présence d’HB-EGF, et en analysant les effets « on- et off-target » par des études histopathologiques et l’identification de marqueurs de toxicité spécifiques. La mise au point d’une méthode de marquage multimodale innovante des protéines thérapeutiques, appliquée à la démonstration de l’engagement de la cible HB-EGF par DTR8 dans des modèles cellulaires, animaux et humain, ainsi que la corrélation entre cet engagement et l’efficacité thérapeutique, constitueront des étapes clés vers le développement clinique de DTR8 comme une option thérapeutique transformative pour les patients atteints de GNC.

Les AntiSense Oligonucleotides (ASOs) sont des molécules thérapeutiques prometteuses pour traiter des maladies génétiques. Malgré leur potentiel, des défis subsistent. Un premier criblage CRISPR réalisé par le consortium a permis d'identifier des protéines régulatrices de l'efficacité des ASOs. Le consortium a ainsi identifié WDR91, protéine de maturation endosomale (Menchon et al., en revue). Le consortium a également identifié plusieurs autres candidats par des études protéomiques (Gaci et al, en préparation). Le projet Promote-ASO a pour objectifs de valider, puis caractériser des protéines candidates identifiées par un second crible CRISPR plus robuste et qui a utilisé un ASO moins toxique (permettant de diminuer les artefacts). Compte tenu de nos données préliminaires qui ont identifié des candidats spécifiques aux lignées cellulaires et au contexte, nous nous concentrerons sur l'identification de candidats communs à diverses modalités de traitement (TSB, SSO et GM) mais aussi à divers systèmes cellulaires (des lignées cellulaires génériques, aux lignées cellulaires musculaires comme les cellules DMD (Duchenne Muscular Dystrophy) et aux lignées cellulaires cancéreuses). Le consortium prévoit d'utiliser des modèles cellulaires variés et de mesurer des résultats tels que la survie cellulaire et l'expression génique, tout en cherchant à améliorer l'index thérapeutique des ASOs dans des modèles animaux. Le projet se décompose en trois tâches : 1. Validation des protéines candidates : Identification de protéines communes à divers systèmes cellulaires et modalités de traitement. 2. Validation dans différents systèmes : Expériences de perte et de gain de fonction pour confirmer l'impact des candidats identifiés sur l'efficacité des ASOs in vitro, puis in vivo. 3. Caractérisation des mécanismes d'action : Étude des interactions des ASOs avec les protéines candidates et suivi de leur dynamique intracellulaire.

Le projet PETREL répond au besoin de thérapies alternatives pour combattre les infections pulmonaires à Pseudomonas aeruginosa (PA) chez les patients souffrant de maladies pulmonaires chroniques ou en unité de soins intensifs. PA est une bactérie multirésistante aux antibiotiques et responsable de taux de mortalité élevés, même avec un traitement approprié. Les stratégies antibiotiques actuelles échouent souvent, d'où la nécessité de traitements personnalisés en aérosol minimisant les effets secondaires systémiques et protégeant les poumons contre la PA. PETREL vise à développer une nouvelle forme de biothérapie en utilisant un produit biothérapeutique vivant (LBP), PC103, une souche bactérienne adaptée aux voies respiratoires, le poumon étant sa niche humaine chez les personnes en bonne santé. Le PC103 s'est révélé prometteur dans les modèles murins précliniques pour prévenir les infections pulmonaires à PA. Deux méthodes d'administration du LBP, la nébulisation et l’aérosolisation de poudre sèche, seront évaluées avec pour objectif à la fois d’optimiser la délivrance pulmonaire de la souche bactérienne d’intérêt tout en conservant ses propriétés thérapeutiques. Des verrous technologiques sont à lever, notamment en raison du caractère anaérobie strict du LBP. Il implique un consortium de partenaires : Biose Industrie pour la production à grande échelle ; des équipes de recherche spécialisées dans la microbiologie pulmonaire (INSERM UMR1078), la thérapie par les bioaérosols (INSERM UMR1100) et les techniques de séchage par atomisation (Institut Galien CNRS8612). Ensemble, ils visent à développer un système d'administration stable et efficace pour le PC103 et à évaluer son potentiel contre l'infection pulmonaire à PA dans des formulations liquides et de poudre sèche. Les données précliniques sont encourageantes, avec la possibilité de futurs essais cliniques, ce qui positionne ce projet comme une innovation majeure dans le domaine des biothérapies respiratoires.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie dégénérative musculaire mortelle qui affecte les jeunes garçons et ne dispose d'aucune solution médicale. Le traitement de la DMD par thérapie génique, qui consiste à remplacer la dystrophine mutée par une dystrophine fonctionnelle, en cours de développement depuis de nombreuses années, donne des résultats insatisfaisants. L'une des raisons de cette inefficacité est que le muscle dégénéré subit des modifications qui ne peuvent pas être inversées par le remplacement de la dystrophine. Cependant, la modification la plus critique reste encore inconnue. Récemment, nous avons détecté des perturbations du métabolisme lipidique et du lysosome, un organite cellulaire qui régule le métabolisme, dans le muscle dystrophique. Nous avons également constaté que, dans le modèle murin de la DMD, un traitement avec un médicament destiné à corriger les lésions lysosomales a considérablement amélioré les résultats du remplacement de la dystrophine. Ce résultat indique que les lésions lysosomales sont une complication critique et sous-estimée dans le muscle squelettique atteint de DMD. De plus, et de manière très importante, nous avons trouvé des perturbations métaboliques et lysosomales similaires dans de nombreuses autres maladies dégénératives musculaires. Par conséquent, l'objectif de cette proposition est d’étudier en profondeur la pathologie lysosomale dans le muscle malade et, sur cette base, de développer une thérapie améliorée. Dans la première partie de cette étude, nous proposons d'utiliser des modèles murins pour ces maladies ainsi qu’une méthode récemment développée pour la purification du lysosome à partir du muscle malade. Cela nous aidera à mieux comprendre les perturbations lysosomales. Dans la deuxième partie de l’étude, nous testerons la combinaison de la correction lysosomale et de la thérapie génique dans trois modèles de maladies : DMD, XLMTM et LGMDR2, afin d'obtenir un meilleur bénéfice de la thérapie gé

La sécrétion biliaire facilite la digestion des graisses alimentaires et l’élimination des substances toxiques endogènes et exogènes. Cette fonction essentielle est assurée par le foie et est initiée au niveau de la membrane canaliculaire des hépatocytes, impliquant des protéines transmembranaires comme le transporteur ABCB4 qui permet la sécrétion de phospholipides dans la bile. Des variations génétiques de ce transporteur sont associées à plusieurs maladies cholestatiques rares dont la plus sévère est la cholestase intrahépatique familiale progressive de type 3 (PFIC3). En absence de traitement efficace pour les formes graves de ces maladies, la seule option pour les patients reste le plus souvent la transplantation hépatique. Face à ce besoin médical non satisfait, nous avons déjà identifié plusieurs familles de molécules capables de restaurer le trafic intracellulaire de variants d’ABCB4 anormalement retenus dans le cytoplasme des hépatocytes. Malgré l’efficacité importante de ces molécules à restaurer le trafic intracellulaire des variants déficients, ces molécules présentaient également un fort caractère inhibiteur de l’activité de sécrétion de phospholipides du transporteur, constituant alors un obstacle à leur utilisation en clinique. Sur la base de ces travaux, nous désirons optimiser chimiquement les molécules identifiés précédemment pour accroitre leur ratio correction/inhibition et en faire de meilleurs candidats médicaments. De nouvelles molécules appartenant à différentes familles chimiques seront tout d’abord synthétisées. Puis leur efficacité à restaurer le ciblage canaliculaire de variants déficients d’ABCB4 sera évaluée in vitro, en utilisant des modèles cellulaires exprimant ces variants, reproduisant ainsi la situation pathologique. En parallèle, des analyses structurales de dynamique moléculaire et de docking in silico permettront de comprendre l’interaction potentielle de ces petites molécules avec ABCB4 et ainsi de caractériser leurs relations structure-activité (SAR en anglais, pour Structure-Activity Relationships). Ces approches de synthèse chimique, chimie computationnelle et analyses in vitro se feront de manière itérative dans le but d’identifier les molécules présentant les meilleures caractéristiques, et ainsi de potentiels candidats médicaments. Enfin, la (ou les) meilleure(s) molécule(s) sera/seront testée(s) dans un modèle animal (souris) qui mime la situation pathologique, modèle en cours de développement au sein de nos laboratoires. Nos résultats seront ensuite valorisés par le biais de publications scientifiques, de présentations lors de conférences et auprès du grand public et, le cas échéant, par le dépôt d’un brevet (en amont de toute divulgation extérieure). Ce projet de recherche s’inscrit dans une stratégie translationnelle dite de « bedside-to-bench-to-bedside » visant à identifier des petites molécules d’intérêt thérapeutique en tant qu’alternative à la transplantation hépatique pour les patients atteints de maladies cholestatiques rares et sévères liées à des déficits du transporteur ABCB4. La réussite de ce projet collaboratif et itératif sera renforcée par l’expertise croisée des partenaires impliqués en approches in vitro et in vivo, synthèse chimique et chimie computationnelle. L'impact de cette recherche devrait être multiple, faisant progresser les connaissances scientifiques et technologiques grâce à de nouveaux outils expérimentaux et à de nouvelles molécules, tout en favorisant le développement de pharmacothérapies moins coûteuses que la transplantation hépatique. Ces développements devraient générer des avantages économiques et sociétaux significatifs, notamment en améliorant la qualité de vie des patients.

Les patients souffrant de troubles hémorragiques modérés ou mineurs sont rarement éligibles à un traitement prophylactique, malgré l'idée que des saignements mineurs fréquents ont un impact majeur sur leur qualité de vie, tant sur le plan mental que physique. C'est particulièrement vrai pour les femmes et les jeunes filles, qui peuvent avoir des saignements menstruels excessifs. Nous avons développé une plateforme thérapeutique innovante à base de nanobodies qui utilise la capacité de l'albumine à rester dans la circulation via la voie de recyclage FcRn. En utilisant des nanobodies bispécifiques, nous pouvons construire un pont moléculaire entre la protéine cible et l'albumine, ce qui permet à cette protéine cible d'entrer dans la voie de recyclage du FcRn. Par conséquent, sa demi-vie sera prolongée et les niveaux plasmatiques seront augmentés. Cette stratégie est particulièrement utile pour les patients présentant un déficit faible/modéré en protéines plasmatiques, car une injection sous-cutanée unique/deux fois par mois du nanobody bispécifique permettra une augmentation marquée et durable des concentrations plasmatiques de la protéine déficiente Une étude de preuve de concept a déjà été réalisée, démontrant que l'augmentation des niveaux de facteur von Willebrand par cette approche dans un modèle de souris pour la maladie de von Willebrand de type 1 corrige la tendance hémorragique chez ces souris. Dans cette étude, nous nous concentrerons sur d'autres troubles de la coagulation, notamment l'hémophilie A, l'hémophilie B et la maladie de Stuart/le déficit en facteur X.

La cardiopathie ischémique est l'une des principales causes de décès dans le monde. Elle se manifeste cliniquement par un infarctus du myocarde et une cardiomyopathie ischémique. Une reperfusion cardiaque rapide est essentielle pour minimiser les lésions au cœur. Cependant, cette dernière entraîne également l'apparition de lésions responsables de la progression de l'infarctus (jusqu'à 50 % de sa taille finale). La taille de l'infarctus est directement corrélée à la mortalité des patients. Limiter sa progression améliore la survie et le bien-être des patients. Il n'existe toujours pas de thérapie efficace pour prévenir la progression de l'infarctus lors de la reperfusion. La connexine-43 (Cx43) est la protéine responsable de la propagation des signaux de mort cellulaire pendant la reperfusion. La Cx43 joue un rôle direct dans la détermination de la taille finale de l'infarctus. Ainsi, la Cx43 est une cible thérapeutique de choix pour réduire la taille de l'infarctus. Nous avons développé et caractérisé un nouveau peptide mimétique de la Cx43 (Cx43MP) qui ralentit la communication intercellulaire sans altérer la propagation du potentiel d'action. Pour minimiser les effets toxiques et maximiser l'index thérapeutique de notre Cx43MP, il est essentiel de l'associer à un système de délivrance capable de cibler spécifiquement les cardiomyocytes. À cette fin, nous proposons de l'associer à un peptide d’adressage cardiaque (SCHoP1) que nous avons précédemment conçu. Nous avons démontré que SCHoP1 a une capacité à transduire et à délivrer des molécules thérapeutiques spécifiquement aux cardiomyocytes. Nous supposons que la combinaison de ces deux peptides permettra de créer une nouvelle molécule thérapeutique ciblant spécifiquement la Cx43 des cardiomyocytes. Cette molécule limitera la progression de la taille de l'infarctus lorsqu'elle sera administrée au début de la reperfusion après une ischémie cardiaque. Le projet combine des outils spécifiques et complémentaires pour : 1. Évaluer la capacité in vitro de SChoP1-Cx43MP à transduire les cardiomyocytes, à réduire la communication intercellulaire et à entraver la propagation de l'apoptose/nécrose sans provoquer d'arythmies, tout en déchiffrant les mécanismes moléculaires sous-jacents ; 2. Évaluer l'efficacité de SChoP1-Cx43MP dans un modèle ex vivo d'ischémie/reperfusion cardiaque (I/R), en particulier pour cibler les cardiomyocytes ventriculaires, à réduire la taille de la zone infarcie et à prévenir des épisodes d'arythmie ; 3. Examiner la pharmacocinétique et la biodistribution de SChoP1-Cx43MP in vivo dans un modèle I/R, en mettant l'accent sur l’étude de la fonction cardiaque et la réduction de la taille de l'infarctus. Ce projet permettra de mieux comprendre la régulation fonctionnelle de la communication intercellulaire médiée par la Cx43 au cours de l'état physiopathologique de l'I/R. Il améliorera notre compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la taille de l'infarctus et permettra le développement de nouvelles thérapies cardioprotectrices pour limiter la taille de l'infarctus au moment de la reperfusion cardiaque.

La voie d'administration intranasale (IN) offre un grand potentiel pour permettre à une substance active (SA) d’accéder directement, spécifiquement et à dose thérapeutique efficace au système nerveux central (SNC) à condition que sa formulation et le dispositif d’administration le permettent. Le groupe Formulation du CERMN a développé une expertise scientifique dans la conception de formulations nanocomposites destinées à la voie IN pour le traitement de la maladie d’Alzheimer (MA). Celles-ci sont composées d’un gel thermosensible mucoadhésif et ont été développées pour permettre la libération prolongée de SA via des liposomes. Ce savoir-faire a été appliqué avec succès à plusieurs SA innovantes ou repositionnées et l’intérêt de ces formulations a déjà été objectivé sur modèle murin. Or, l'anatomie humaine du labyrinthe nasal est complexe et très différente du modèle rongeur. Afin de transposer cette expertise au plus près d’une utilisation chez l’Homme et d’anticiper de futures études cliniques, un consortium impliquant des compétences complémentaires et reconnues en France et en Europe propose le projet FormiNose. L’objectif de ce projet est non seulement de développer une formulation nanocomposite destinée à la voie IN pour une SA repositionnée pour le traitement de la maladie d’Alzheimer et de le faire en y intégrant une démarche qualité par la conception (QbD). En définissant l’espace de conception de formulation, ce consortium souhaite anticiper l’adéquation de la formulation avec la faisabilité de son administration IN chez l’Homme par un dispositif de pulvérisation permettant un dépôt et une rémanence de la formulation dans la zone d’intérêt. La preuve de concept sera obtenue in vitro sur un dispositif (cast) reproduisant la cavité intranasale humaine et par une détermination de la capacité de la SA pléïotrope formulée à franchir l'épithélium olfactif.

Depuis plus de 70 ans, les sels de Lithium sont le traitement de référence du trouble bipolaire. Pour autant, les mécanismes d’action du lithium restent inexpliqués à ce jour. L’imagerie RMN (IRM) du Lithium-7 (7Li) est la seule méthode non-invasive d’imagerie du lithium que ce soit chez le patient bipolaire ou le modèle animal. C’est pourquoi nous avons pour objectif de développer l’IRM du 7Li sur le nouvel imageur clinique à 11,7T de NeuroSpin (CEA, Université Paris-Saclay) et d’exploiter cette opportunité unique au Monde pour étudier chez le macaque la pharmacocinétique cérébrale du lithium et ses propriétés biophysiques. Nous nous intéresserons en particulier aux cinétiques de transport du Lithium à travers la barrière hémato-encéphalique, à la stabilité/reproductibilité de sa biodistribution cérébrale et à ces propriétés neuroprotectrices évaluées à travers une étude multimodale en IRM.

L’imagerie de la rétine au niveau cellulaire est cruciale au diagnostic précoce des maladies rétiniennes et neurovasculaires. Cependant, les systèmes d'optique adaptative (OA) actuels, qui corrigent les aberrations oculaires, sont rarement utilisés en clinique, en raison de leur manque de robustesse, leur encombrement et de leurs coûts élevés. Le projet GOHRRIA vise à surmonter ces limites en développant un nouvel imageur haute résolution basé sur une OA par ondes guidées (GWAO) pour s'affranchir des composants optiques encombrants et mobiles. Il exploite les composants à fibre optique, déjà utilisés dans les modules d’imagerie des systèmes de pointe comme l'AO-OCT (tomographie par cohérence optique), pour développer une OA fibrée. Son design compact, compatible à une miniaturisation sur circuits photoniques intégrés (PICs), rapproche l’imagerie rétinienne haute résolution du milieu clinique. GOHRRIA introduit une technique interférométrique multiplexée basée sur des fibres optiques —appelée recombinaison cohérente— pour corriger les aberrations oculaires. En utilisant des modulateurs électro-optiques à haute cadence (GHz), cette approche permet aussi de corriger les aberrations de champ dues à la courbure de l’œil. Contrairement aux OA classiques, pour lesquels la région corrigée est limitée au patch isoplanétique, le design novateur de GOHRRIA offre une imagerie à haute résolution (échelle cellulaire) sur l’ensemble du champ rétinien, quelle que soit l’excentricité. Le projet GOHRRIA couvrira la conception de l'imageur rétinien assisté par GWAO et validera sa preuve de concept sur un panel de 10 à 20 sujets. En appliquant cette méthode pour la première fois à l’imagerie rétinienne, GOHRRIA pourrait apporter des perspectives inédites sur la correction des aberrations oculaires et ouvrir la voie à la miniaturisation des systèmes d'imagerie sur PIC.

Les implants sont largement utilisés en chirurgie orthopédique et dentaire. Malgré une utilisation en routine clinique, les échecs implantaires, qui peuvent avoir des conséquences dramatiques, restent difficiles à anticiper. Le succès chirurgical dépend de l'évolution de la stabilité de l'implant, qui est déterminée par les propriétés biomécaniques de l'interface os-implant, un paramètre difficilement mesurable en clinique. L'échographie quantitative (QUS) s'est récemment avérée représenter une modalité intéressante, qui a déjà été validée in vivo. Cependant, la technique reste immature. Les principaux verrous qu'UltraImplant se propose de lever sont les suivants : i) la conception de transducteurs multiéléments adaptés à la configuration, ii) le couplage de différents montages expérimentaux pour extraire des informations complémentaires sur l’interface os-implant (BII), iii) la gestion du modèle direct pour la géométrie complexe de la BII, iv) la minimisation du coût du calcul direct et v) l’implémentation d’une stratégie d'inversion appropriée en vue de développer un système d'aide à la décision en temps réel pour les futures applications cliniques. L'objectif d'UltraImplant est de comprendre la dépendance des propriétés biomécaniques du BII en fonction de l'environnement de l'implant en couplant expérimentations et modélisation dans le cadre d’une approche multi-physique. UltraImplant se concentrera en particulier sur la caractérisation ultrasonore de l'évolution des propriétés du tissu osseux autour de l'implant au cours du processus de remodelage à l'aide de transducteurs multiéléments de pointe. Notre approche consiste à coupler des expériences multimodales avec de la simulation numérique afin de comprendre les paramètres déterminants des phénomènes d'ostéointégration. Ces développements permettront de concevoir des transducteurs multiéléments pouvant être utilisés pour de applications cliniques telles que les chirurgies implantaires orale et orthopédique.

Les tomates comptent parmi les cultures légumières les plus importantes pour la production et le commerce mondiaux. Avec une demande qui devrait augmenter de 60 % d'ici à 2050, le changement climatique constitue un défi majeur pour l'augmentation des rendements. Pour y faire face, les scientifiques et les sélectionneurs de plantes doivent se préparer en identifiant les facteurs génomiques qui contribuent à la tolérance au stress et en comprenant les mécanismes qui aident les plantes à prospérer dans des conditions défavorables. À cet égard, le projet P-Heat vise à élucider le mode d'action moléculaire des facteurs de choc thermique (HSF), qui jouent un rôle dans les réponses au stress à court et à long terme. Ce projet de pointe combinera la biochimie, la transcriptomique, l'épigénomique et la génétique pour explorer comment la régulation basée sur la chromatine dirigée par les facteurs HSF influence la réponse au stress thermique et la thermomémoire.

La recombinaison méiotique est centrale à l’hérédité, l’évolution et l’amélioration génétique des espèces. Elle est utilisée par les sélectionneurs pour créer de nouvelles variétés élites performantes, à faible impact environnemental et adaptées à des environnements changeants. Cependant, cette amélioration est contrainte par le faible nombre et la répartition distale des crossovers (CO : échanges réciproques d’ADN entre chromosomes). Un obstacle important à surmonter correspond à la capacité de réaliser des COs dans des régions où ceux-ci ne se forment pas naturellement ou rarement (par exemple, régions péricentromériques, introgressions interspécifiques). Chez de nombreuses espèces végétales et animales, il a été observé que la présence de chromosomes accessoires et/ou surnuméraires entraînait une augmentation des CO, y compris au niveau des péricentromères. Ces différentes études suggèrent collectivement l'existence d'un mécanisme commun et fundamental qu’il reste à élucider. Les connaissances les plus approfondies sur ce phénomène (dénommé ici comme ‘3xRec’) sont issues des travaux de l’investigateur principal de ce projet, qui a utilisé des allotriploïdes de B. napus (colza) comme modèle. Au vu des connaissances actuelles sur ce phénomène (notamment issues de précédents projets ANRs: ‘CROC’ et ‘Stirrer’), nous proposons (i) d'investiguer plus finement les mécanismes sous-jacents à ‘3xRec’; (ii) de determiner si il est possible d'augmenter encore plus ses effets; (iii) ou encore d’identifier de potentiels autres avantages liés à ce phénomène. Plus précisément, nous déterminerons si les mêmes effets que ceux observés chez des allotriploïdes de Brassica existent chez les lignées trisomiques d'Arabidopsis thaliana, qui portent trois copies d'un chromosome donné au lieu des deux habituelles, indiquant l’existence d’un mécanisme commun et partagé entre espèces végétales. Nous analyserons ensuite la dynamique de progression de la recombinaison à travers les différentes phases de la méiose mâle afin de tester l'hypothèse selon laquelle des chromosomes supplémentaires induisent des modifications de la dynamique de formation des précurseurs de recombinaison et des COs chez ces deux espèces. Nous établirons également la contribution des différentes classes de CO (I ou II) à ‘3xRec’. Deuxièmement, nous explorerons la possibilité d'améliorer les bénéfices apportées par ce phénomène en inactivant respectivement des gènes méiotiques ou épigénétiques impliqués dans la répression des CO ou modifiant leur distribution. Troisièmement, nous étudierons le potentiel de ‘3xRec’ pour réduire la taille d'une grande introgression et provenant d’une espèce distante chez le colza. Cette introgression porte un gène de resistance à un maladie importante du colza mais aussi d’autres allèles défavoraborables, empêchant son utilisation en selection. Au final, ce projet constituera une véritable avancée dans l’identification, chez des espèces végétales diploïdes et polyploïdes, de nouvelles méthodes innovantes permettant de relocaliser ou d'augmenter la formation de CO dans des régions qui n’en présentent normallement pas, telles que dans les régions péricentromériques ou dans les introgressions provenant d’espèces distantes.

Les insectes utilisent des composés spécifiques pour communiquer leur statut reproductif et attirer le sexe opposé pour l'accouplement. Cependant, à l'exception de quelques taxons (diptères et lépidoptères), la communication sexuelle des insectes reste mal connue. Le bourdon terrestre (Bombus terrestris) est un pollinisateur clé des climats tempérés. Les mâles produisent une phéromone pour marquer les objets de leurs itinéraires de vol, ce qui attire à la fois les mâles et les reines vierges. Si de nombreux composés provenant de la glande labiale du mâle ont été identifiés, d'autres restent encore inconnus. Les reines vierges produisent une phéromone sexuelle qu’elles distribuent activement sur leur cuticule. Certaines glandes épidermiques contribuent à cette phéromone, mais les composés sont encore inconnus. Ainsi, seule une partie des composés pertinents est connue et nous ne savons pas lesquels sont responsables de l'attraction sexuelle, comment ils sont détectés par les mâles et les reines vierges, ni comment le traitement neuronal dans le cerveau des bourdons donne lieu au comportement sexuel. Le projet Bumble-Date vise à élucider la manière dont les bourdons utilisent les phéromones sexuelles pour se reproduire. Tout d'abord, nous effectuerons une analyse chimique complète des phéromones de mâles et de reines vierges (WP1). Ensuite, en couplant séparation chimique et enregistrements électrophysiologiques des antennes de ces insectes (GC-EAD), nous identifierons les composés les plus fortement détectés par les sexués par rapport aux ouvrières (WP2). Ensuite, en utilisant nos connaissances sur la neuroanatomie du cerveau des bourdons, acquises grâce à des marquages immunohistochimiques, de l’imagerie confocale et des reconstructions 3D (WP3), nous réaliserons des enregistrements en imagerie calcique in vivo chez les mâles, les reines mais aussi les ouvrières comme référence. Nous étudierons ainsi l’activité neurale induite par les phéromones putatives de mâles et de reines dans le lobe antennaire – le principal centre olfactif du cerveau de l'insecte (WP4). Parallèlement, nous réaliserons des expériences comportementales (notamment des expériences d'attraction et de copulation) afin de démontrer le rôle des extraits, ainsi que de leurs composants clés, sur le comportement sexuel des bourdons (WP5). Ce projet permettra une compréhension approfondie de la communication par phéromones sexuelles chez une espèce pollinisatrice clé.

Les légumineuses interagissent avec les bactéries rhizobia pour former des organes racinaires symbiotiques, les nodules, où le N2 atmosphérique est fixé au profit des plantes. Les légumineuses sont donc importantes pour les pratiques agroécologiques et pour réduire l’utilisation d’engrais chimiques et les pollutions associées. D’énormes progrès ont été réalisés dans la compréhension du développement des nodules, mettant en évidence le rôle clé des hormones cytokinines via les facteurs de transcription RRB3 et NIN. Récemment, un allèle nin mutant spécifique a permis de définir une région « enhancer » distante essentielle à l'organogenèse des nodules. Cela implique que cet enhancer est recruté via une boucle de chromatine essentielle à la régulation de l’expression de NIN. L’étude de la dynamique de ces régions de contact enhancer-promoteur à l'échelle du génome a été largement négligée, bien que des études évolutives ait montré que l'émergence de la capacité de nodulation symbiotique chez un ancêtre commun à toutes les plantes fixatrices d'azote était liée à la réorganisation de réseaux de régulation déjà existants. Dans ce contexte, le projet EnhanceNod vise de manière innovante à explorer les régulations chromatiniennes 3D des contacts enhancer-promoteur dans le contexte de l'initiation des nodules symbiotiques de Medicago truncatula, afin de comprendre comment ces réorganisations de l'ADN impactent l'expression des gènes de nodulation précoce avec une variable temporelle 4D, et à partir de là, d’identifier de nouveaux effecteurs cis et trans régulant les gènes précoces de nodulation symbiotique. Il est à noter que l'identification de ces nouveaux facteurs pourrait être essentielle pour transférer des propriétés de nodulation symbiotique à des plantes non-légumineuses, un objectif clé de la recherche sur la symbiose comme alternative biotechnologique à l'utilisation d’engrais azotés.

Basé sur une longue collaboration franco-allemande, le projet AcetylPlast vise à élucider les rôles de l'acétylation N-terminale (NTA) et en lysine (KAT) des plastes. Le consortium a identifié une famille d'enzymes GNAT (Gcn5-related N-acetyltransferase) des plastes avec double activité NTA et KAT. GNAT2 agit comme régulateur de photosynthèse: la réponse aux changements de lumière du Lys-acétylome, mais pas celle du NTA, permet aux plantes de s'adapter aux fluctuations environnementales. Malgré cela, la nécessité d'un système de modification N-terminale compartimenté chez les plantes est ignorée. Nos données suggèrent que certaines GNAT se situent dans les biocondensats des plastes, y créent des points chauds de modification des protéines, et contribuent à la biogenèse et la dégradation des plastes lors de la sénescence. AcetylPlast étudiera comment la double activité des GNAT régule le développement et la photosynthèse des plastes. Une attention sera portée sur l'impact de l'acétylation de cibles clés comme la RuBisCO ou le facteur de tolérance au froid CP29A. Nous examinerons le rôle de l'acétylation des protéines dans les réponses environnementales et les processus de séparation de phase, en étudiant comment l'acétylation constitue un processus compartimenté. Les trois principaux objectifs du projet sont de : 1) caractériser les GNAT des plastes dans la biogenèse et la sénescence des plastes, 2) élucider les modifications N-terminales dans la maturation de RuBisCO et la fixation du CO2, et 3) explorer les rôles de GNAT et HDAC dans la formation et la dynamique du biocondensat des plastes lors de l'acclimatation des plantes. Des analyses de séparation de phase in vitro et in vivo avec microscopie à super-résolution et protéomique avancée seront utilisées. Le projet AcetylPlast améliorera la compréhension des mécanismes d'acclimatation des plantes et contribuera à l'amélioration de la productivité des plantes et de l'efficacité de la fixation du CO2.

Les champignons mycorhiziens à arbuscules (CMA) établissent des relations symbiotiques avec les racines des plantes et jouent un rôle clé dans l’acquisition de nutriments, fournissant à leur hôte du phosphore et de l'azote du sol en échange de photosynthétats. Les CMA recrutent via leur sphère d'influence dans le sol nommée hyphosphère, des communautés microbiennes associées au mycélium extra-racinaire (MER) dont les bactéries associées à l’hyphosphère (BAH) jouent un rôle mal connu. En rupture avec les études actuelles, qui portent sur un inventaire de ces souches bactériennes de et leur étude individuellement, le projet HyphAMaize vise à identifier les fonctions métaboliques clés des communautés de BAH qui stimulent l’apport de nutriments au maïs par les CMA. Le projet HyphAMaize explore de manière interdisciplinaire les interactions synergiques entre les CMA et les BAH pour améliorer la productivité du maïs dans des systèmes agricoles à bas niveaux d’intrants. En tant qu'alternative durable à l'agriculture conventionnelle, cette recherche de pointe vise à réduire la dépendance aux engrais chimiques en exploitant les synergies entre organismes constituant le microbiote des sols comme levier pour la transition agroécologique. Pour ce faire, HyphAMaize est structuré en quatre volets expérimentaux (VE). Le VE1 explore la diversité métabolique des HAB dans un panel de sols et de pratiques culturales variés par des analyses de la structure (metabarcoding) et des fonctions (métagénomique et métatranscriptomique) du microbiome hyphosphérique permettant l’identification de fonctions centrales des BAH renforçant l’efficacité symbiotique entre CMA et maïs. Pour ce faire, nous utiliserons des mini-maïs cultivés dans des systèmes à deux compartiments permettant de distinguer la rhizosphère de l’hyphosphère. Le VE2 consiste à isoler des BAH à partir de sols non fertilisés en utilisant des mini-maïs inoculés avec des spores Rhizophagus irregularis (CMA). Des cribles fonctionnels permettront d'identifier les BAH présentant des caractéristiques métaboliques (fixation N2, solubilisation P, chélation Fe) et écologiques (colonisation du MER, stimulation de la germination des spores et de la croissance des hyphes de CMA) pouvant améliorer la capacité des CMA à acquérir des minéraux du sol. Le génome des BAH sera alors séquencé et annoté, et les voies métaboliques identifiées. Le VE3 vise à développer un modèle métabolique à l'échelle de l'holobionte intégrant le maïs, les CMA et les BAH qui servira d’outil d’aide à la décision pour constituer des communautés synthétiques (SynCom) fonctionnelles de BAH efficaces pour promouvoir la croissance du maïs en conditions de culture à bas intrants. L’analyse d’un modèle métabolique métagénomique permettra également d‘identifier des taxa clé de voûte à inclure dans les SynCom en plus des BAH issues des cribles du VE2. Le VE4 vise à cribler des SynComs en condition de serre, en comparaison de bioinoculants commerciaux de notre partenaire industriel, avant de réaliser des essais au champ pour évaluer leur impact sur les performances du maïs en conditions agroécologiques. Ces expériences bénéficieront de l’utilisation d’un maïs mutant ayant perdu la capacité à mycorhizer comme contrôle, afin de vérifier que l’effet bénéfique des BAH dépend d’une symbiose établie entre le maïs et le CMA. HyphAMaize réunit des experts en microbiologie, biologie/physiologie végétale, génomique, biologie des systèmes et modélisation mathématique pour créer des SynComs multifonctionnelles qui permettent de poser des questions fondamentales quant aux relations métaboliques entres les différents organismes constituant l’holobionte du maïs cultivé au champ, tout en explorant des questions finalisées pouvant déboucher sur le développement de nouveaux bioinoculants commerciaux. Le projet allie recherche fondamentale et applications pratiques, visant des innovations agricoles durables pour accompagner la transition agroécologique.

La sève élaborée est le fluide qui circule entre les organes de la plante pour redistribuer les assimilats carbonés, azotés et soufrés et les molécules de signalisation. Elle est donc cruciale pour le remplissage des grains et des fruits, la production primaire et le rendement. Malgré cette importance capitale, on sait très peu de choses sur sa physiologie, son débit et sa concentration. Des résultats récents suggèrent que la vélocité et le métabolome de la sève sont contrôlés et seraient homéostatiques. Nous ne savons ni pourquoi ni comment. Ce projet vise à combler cette lacune, en trois axes: 1. Mise en évidence: nous explorerons les propriétés de la sève élaborée dans différentes conditions photosynthétiques et hydriques, afin d'identifier les situations physiologiques où elles varient. 2. Mécanismes: nous tirerons parti de la métabolomique, de la ionomique et d’outils génétiques pour circonscrire les mécanismes possibles de l'homéostasie. 3. Intégration des données et modélisation: nous analyserons les liens entre blocs de données afin d'identifier par machine learning des signatures condition-spécifiques et utiliserons les données expérimentales pour valider un modèle de génération et de transport de sève. Nous exploiterons des ressources disponibles uniquement dans notre consortium: méthode isotopique pour estimer la concentration et le flux de sève, imagerie par résonance magnétique (IRM) pour le profilage métabolique phloémien in vivo, spectrométrie de masse à haute résolution couplée à la chromatographie gazeuse et sa base de données en masse exacte, et un modèle pour décrire la concentration, la pression et la vélocité. Le projet rassemble les experts nationaux sur le sujet et utilise trois espèces de grande importance agronomique en France. Ce projet est essentiel pour comprendre l'homéostasie de la sève élaborée et y identifier des biomarqueurs de suivi des plantes, dans un contexte climatique impactant la photosynthèse et le chargement du phloème.

Le projet se focalise sur d'anciennes spores de diatomées Chaetoceros récupérées dans des carottes de sédiments marins de l'Antarctique datant de 10 000 ans, avec la possibilité de remonter encore plus loin dans le temps. Le succès sans précédent que nous avons obtenu récemment en faisant revivre ces spores offre une occasion unique d'étudier les adaptations génomiques et physiologiques à travers les échelles de temps de l'évolution dans un système vivant. Nous utiliserons des méthodologies avancées, notamment le séquençage du génome entier, la transcriptomique « spike-in » et le paléo Hi-C pour étudier comment le génome de ces spores a survécu à des périodes prolongées de dormance et reste prêt à se réactiver. Des cellules seront réactivées à partir de spores d'âges différents et leurs capacités d'adaptation aux facteurs de stress environnementaux tels que la lumière, la température, la salinité et les nutriments seront évaluées afin d'obtenir des informations sur les conditions climatiques passées, sur la base d'analyses de paléomarqueurs des mêmes carottes. La nouveauté du projet réside dans la génération de données génotype-phénotype-environnement à haute résolution à partir d'organismes vivants pour la première fois sur des échelles de temps millénaires. En intégrant ces données génomiques, physiologiques et écologiques, nous visons à améliorer notre compréhension de la manière dont une espèce marine clé s'est historiquement adaptée aux changements environnementaux, ce qui contribuera aux efforts visant à prévoir leur résilience future dans une région qui évolue rapidement en raison du changement climatique mondial. L'approche interdisciplinaire, qui combine la biologie moléculaire, la paléocéanographie et l'écophysiologie du phytoplancton, permettra d'obtenir des informations sans précédent sur les mécanismes de survie à long terme des diatomées marines et, plus généralement, sur la manière dont un génome eucaryote peut rester viable pendant des millénaires.

Les algues de la glace de mer et le phytoplancton, en particulier les diatomées, sont des organismes photosynthétiques essentiels dans l'océan Arctique. Près du pôle Nord, les variations saisonnières du rayonnement solaire sont extrêmes, avec des photopériodes allant de 0 à 24 heures d'un solstice à l'autre. Nous savons que les microalgues, organismes photosynthétiques, réagissent à ces variations saisonnières par photoacclimatation, leur taux de croissance et leur cycle de vie. Cependant, on connaît mal le rôle de la photoperception, impliquant les photorécepteurs, et de la photorégulation dans l'orchestration de ces variations saisonnières dans l'activité des microalgues vivant près du pôle Nord. L'objectif global d'ARCLIGHT est d'identifier les mécanismes de photoperception et de photorégulation qui contribuent à moduler les activités saisonnières des microalgues aux très hautes latitudes. ARCLIGHT reposera sur deux piliers complémentaires, combinant des données physiologiques et environnementales acquises à partir de la station polaire Tara et des expériences de laboratoire basées sur des modèles avec des approches biologiques de pointe. Deux questions de recherche fondamentales seront abordées afin de comprendre (1) le réveil de la photosynthèse au début du printemps et (2) l'adaptation à la variation de la longueur du jour et le rôle du photopériodisme. Par exemple, au début du printemps, y a-t-il une restauration de l'appareil photosynthétique chez les microalgues polaires après la nuit polaire, et si oui, est-elle déclenchée par la photoperception? Ou encore, quel rôle joue le photopériodisme dans la succession des espèces de diatomées au printemps ? ARCLIGHT apportera des informations fondamentales sur les mécanismes de photorégulation du phytoplancton arctique aux latitudes les plus extrêmes et dans un environnement changeant.

Comparé aux mammifères, la croissance indéterminée et la plasticité du développement post-embryonnaire sont des caractéristiques clés des plantes terrestres. Identifier les réseaux moléculaires qui régulent la détermination et l'indétermination de la croissance est essentiel pour comprendre l'évolution des structures végétales. Les légumineuses forment une symbiose mutualiste avec des rhizobiums fixateurs d'azote, au sein d'organes spécialisés, les nodosités racinaires, qui peuvent avoir une croissance indéterminée ou déterminée selon la persistance, ou non, de divisions cellulaires apicales. Chez les légumineuses, l'indétermination des nodosités est un trait ancestral, qui a évolué au moins trois fois vers la détermination, un état dérivé. Le projet DETERMINATE propose que ces transitions répétées impliquent des réseaux de régulation génétique (GRN) similaires, sous-tendant une évolution convergente. Ce projet est organisé en trois axes de travail, combinant l'expertise de partenaires en bioinformatique, génomique comparative, transcriptomique, et biologie moléculaire. Axe 1 : l : La phylotranscriptomique et la phylogénomique seront utilisées pour identifier les GRNs contrôlant la croissance des nodosités et tester l’hypothèse d'une évolution convergente. Axe 2 : l’intégration inter-espèce de données transcriptomique issus de noyaux uniques permettra de reconstruire les trajectoires cellulaires développementales des nodosités de type indéterminées et déterminées. (3) Les identités cellulaires seront visualisées grâce à une nouvelle méthode d'hybridation in situ, ce qui permettra de tester fonctionnellement des gènes-candidats impliqués dans la détermination des nodosités. Les connaissances générées par DETERMINATE sur la plasticité des nodosités et les GRNs contrôlant la croissance indéterminée fournira des perspectives sur les principes généraux régissant l’évolution et le développement des plantes.

L’une des questions les plus fascinantes de la biologie de la reproduction, tant du point de vue fondamental qu’appliqué, est de comprendre comment les poissons adultes parviennent à maintenir une fécondité exceptionnellement élevée tout au long de leur vie. Selon les espèces, une femelle peut produire chaque saison entre quelques dizaines et plusieurs millions d’œufs. Mais comment une telle fécondité est-elle assurée au fil des cycles saisonniers de reproduction ? Cette question soulève une question fondamentale : les cellules souches germinales jouent-elles un rôle actif dans la production des œufs à l’âge adulte ? Si tel est le cas, l’ensemble du processus de formation des œufs (ou ovogenèse) resterait actif tout au long de la vie de la femelle, y compris les premières étapes de prolifération des cellules germinales précoces indifférenciées, à l’origine de nouveaux ovocytes. Ces ovocytes immatures entrent ensuite dans une phase de croissance, conduisant à la formation des œufs (c’est-à-dire des ovocytes non fécondés prêts à être pondus). Bien que la présence de cellules germinales précoces dans l’ovaire adulte des poissons ait été démontrée il y a déjà près de vingt ans, leur contribution réelle au renouvellement saisonnier des ovocytes à l’âge adulte reste encore inconnue. À partir de données préliminaires et de la modélisation de la dynamique de croissance ovocytaire tout au long de la vie des femelles, nous formulons dans le projet PROBA (Germ Cell Proliferation–Growth Balance in fish) l’hypothèse selon laquelle la prolifération des cellules germinales et la croissance ovocytaire contribuent ensemble au maintien de la fécondité à long terme. Nous proposons que ces deux processus soient finement coordonnés, maintenant un équilibre fonctionnel fondé sur une dynamique inverse : lorsque la croissance ovocytaire est active, la prolifération des cellules germinales est réduite, et vice versa. Cet équilibre serait lui-même modulé par la photopériode, un facteur environnemental saisonnier bien connu pour son rôle dans la régulation de la croissance des ovocytes. L’objectif de PROBA est de tester cette hypothèse et de décrypter les mécanismes cellulaires fondamentaux qui régulent l’activité des cellules germinales chez les femelles adultes. Conçu comme un projet interdisciplinaire, PROBA mobilisera des approches de pointe telles que l’imagerie 3D, le séquençage d’ARN à cellule unique, et la modélisation mathématique, en utilisant le médaka (Oryzias latipes) comme organisme modèle. Le projet explorera comment la photopériode module la lignée germinale, et intégrera les données expérimentales dans un modèle mathématique (incluant la régulation hormonale) pour analyser avec précision le subtil équilibre entre prolifération germinale et croissance ovocytaire. En abordant cette question fondamentale, PROBA apportera un éclairage nouveau sur l’activité des cellules germinales souches adultes, un sujet encore largement inexploré chez les poissons. Il établira un lien fonctionnel entre photopériode et activité des cellules germinales, et proposera un cadre conceptuel et méthodologique innovant, applicable à d’autres systèmes biologiques, à l’interface entre biologie de la reproduction, recherche sur les cellules souches adultes et remodelage tissulaire. PROBA se positionne ainsi à la pointe de la recherche en biologie de la reproduction. Au-delà de la reproduction, les connaissances générées par PROBA ouvriront de nouvelles perspectives pour l’aquaculture, où le control de la fécondité des femelles constitue un défi majeur pour la gestion des reproducteurs, tant pour les espèces sauvages que pour les espèces d’élevage. Le modèle obtenu, par son caractère générique, pourra être adapté à d’autres espèces, mais aussi élargi pour explorer l’effet d’autres facteurs environnementaux, tels que la température, un enjeu crucial en aquaculture dans le contexte du changement climatique.

La diversité du monde bactérien commence à être bien appréhendée, grâce aux efforts conjoints de scientifiques issus des disciplines de l'écologie, de la métagénomique et de l'informatique. Le champ connexe de l'étude des bactériophages (c'est-à-dire des virus infectant les bactéries, également appelés phages) est néanmoins en retard par rapport à ce mouvement d'ensemble, car ces communautés sont encore plus diversifiées, et la dynamique de leurs communautés est plus complexe. L'analyse des phages nécessite des outils spécialisés en raison de leurs génomes plus petits et compacts, de leurs origines anciennes, de leur évolution rapide et de leurs pressions de sélection distinctes, de sorte que les signaux d’homologie sont très faibles, et les outils existants sont souvent insuffisants pour les détecter. Comme ces phages peuvent avoir un impact considérable sur les communautés bactériennes, il est crucial de classer cette vaste diversité afin de prédire les interactions bactériennes et les rôles écologiques de ces phages. Ce projet s'attaque à un obstacle majeur de l'écologie moderne des phages : la classification taxonomique de haut niveau (famille ou ordre). Alors que les méthodes basées sur l'alignement suffisent pour identifier les genres et les sous-familles de phages, elles échouent au niveau de la famille, avec seulement 52 familles décrites à ce jour. Nous proposons que la décomposition des génomes de phages en modules génétiques coévolutifs (PGM) soit la clé d'un système de classification efficace. En testant et combinant divers niveaux de comparaison pour l'analyse phylogénétique (conservation des séquences en acides aminés, conservation structurale des protéines et conservation des orthologues positionnels), nous fournirons une solution innovante capable de d’accéder aux branches profondes de la phylogénie des phages. Nous utiliserons aussi les PGM pour améliorer l'annotation fonctionnelle des gènes, à partir des prédictions d’interactions basées sur la structure. En identifiant et en rendant accessibles nos analyses sur les modules de phages, et en développant des approches de classification innovantes, nous visons à faire progresser la recherche sur les phages, à améliorer la taxonomie et à comprendre leur impact écologique.

Certains petits peptides sécrétés agissent comme des molécules de signalisation, notamment pour contrôler la spécification cellulaire chez les plantes. Le projet CLIPS vise à mieux comprendre le rôle de ces hormones peptidiques dans trois interactions biotiques, en utilisant la légumineuse modèle Medicago truncatula. L'objectif principal est de déterminer comment un sous-ensemble de peptides végétaux sélectionnés dans les familles CLE, IDA et CEP régulent l'interaction avec les champignons mycorhiziens symbiotiques à arbuscules et/ou les bactéries rhizobiales symbiotiques fixatrices d'azote, ainsi que l'infection par le nématode phytoparasite Meloidogyne incognita. Il convient de noter que l'étude du rôle de peptides mimes, sécrétés par le nématode ou les champignons mycorhiziens, sera intégrée au projet. En outre, les récepteurs et les voies de signalisation en aval spécifiquement recrutés chez la plante pour percevoir ces différents peptides au cours de ces différentes interactions plante-microbe seront caractérisés. Globalement, le projet CLIPS identifiera les points communs et les spécificités des interactions entre les parasites et les microbes végétaux dans les légumineuses, afin de développer de futures stratégies innovantes pour améliorer les interactions symbiotiques et promouvoir la résistance aux pathogènes.

Les inversions sont des réarrangements chromosomiques qui peuvent former des combinaisons d’allèles bénéfiques controlant des phénotypes adaptatifs. Les inversions peuvent être polymorphes au sein des espèces ou peuvent être fixées entre espèces. Les inversions sont identifiées dans un nombre croissant d’espèces d’animaux, de plantes et de microorganismes. Néanmoins, les forces évolutives jouant sur l’évolution des inversions sont encore mal connues. Le projet « INVERPATH » a pour objectifs d’étudier les rôles de la sélection naturelle et des flux de gènes dans la formation et le maintien des inversions chromosomiques chez des champignons pathogènes. Chez le champignon forestier envahissant <i>Cryphonectria parasitica</i>, j’ai révélé une inversion d’environ 1 Mb, qui est maintenue polymorphe dans les populations européennes et contient des <i>Starships</i> (transposons géants pouvant transporter des gènes jouant des rôles adaptatifs). Grâce à des expériences <i>in vitro</i> et en serres et des analyses d’expression géniques, je testerai le rôle adaptatif de l’inversion pour la spécialisation à l’hôte de <i>C. parasitica</i>, sa résistance à un virus causant une hypovirulence et son adaptation à différentes températures. Afin d’étudier l’origine de l’inversion, je testerai l’association entre l’inversion et la présence des <i> Starships</i> grâce au séquençage de plusieurs populations natives asiatiques de <i>C. parasitica</i> et quatre espèces proches, et je rechercherai des signatures d’introgressions ou de transferts horizontaux. Par ailleurs, j’étudierai le rôle des inversions comme barrières aux flux de gènes chez deux espèces de champignons du genre <i>Microbotryum</i> , <i>M. lychnidis dioicae</i> (MvSl) et <i>M. silenes-dioicae</i> (MvSd), spécialisées à leurs hôtes respectifs (<i>Silene latifolia</i> et <i>S. dioica</i>). J’étudierai le rôle des inversions dans la spécialisation, sur des populations naturelles et chez des individus hybrides F2 générées expérimentalement en serre. Ce projet permettra d’améliorer notre compréhension du rôle des inversions et des éléments mobiles dans l’adaptation des agents pathogènes à un nouvel environnement ou nouvel hôte.

La production agricole est confrontée à des défis sans précédent en raison du changement climatique. L'eau devient plus que jamais le facteur limitant de la croissance des plantes dans le monde. Lorsqu’elle est rare, la fermeture des pores stomatiques des feuilles est vitale pour en limiter les pertes. Par contre, dans un environnement de forte teneur en CO2, tels que les serres modernes, leur ouverture est essentielle pour augmenter son assimilation et donc la production de biomasse. Ainsi, la signalisation du CO2 par les cellules de garde des stomates est un levier essentiel qui permet à la plante d’optimiser l’utilisation de l'eau et l’assimilation du carbone en fonction de son environnement. Pour preuve de concept, nous avons généré des plants de tomates dans lesquels nous avons modulé les protéines impliquées dans la détection du CO2 stomatique. Elles présentent une efficacité d'utilisation de l'eau (WUE) améliorée et une meilleure tolérance à la sécheresse que les plantes sauvages. De plus, nos résultats non publiés indiquent que les mutations dans ces protéines senseurs du CO2 peuvent servir de rhéostat pour ajuster finement la transpiration des plantes sous différents niveaux de CO2. Le projet TOMWU vise à mieux comprendre les mécanismes de détection/signalisation du CO2 des cellules de garde chez la tomate. Nous étudierons les mécanismes d'activation du module de détection MPK12/HT1 et la possibilité de les exploiter pour moduler la WUE des plantes pour l’agriculture. La WUE doit être en effet optimisée pour les variétés de plein champ alors que l’absorption du CO2 doit être maximisé pour celles destinées à la production sous serres avec des concentrations de CO2 élevées. Nous transférerons également ces résultats dans des variétés de tomates élites et explorerons leur performance dans diverses conditions environnementales en laboratoire (fort CO2, forte température, limitation hydrique) ainsi qu’en condition de production.

Le virus respiratoire syncytial bovin (VRSB) est un pathogène respiratoire majeur des veaux, responsable de pertes économiques substantielles. Ce virus est le proche homologue du VRS humain, principale cause de la bronchiolite du nouveau-né. Actuellement, il n'existe pas d'antiviraux ni de vaccins spécifiques offrant une protection à long terme contre le BRSV, et les antibiotiques sont fréquemment utilisés pour prévenir ou limiter les infections bactériennes secondaires. Le développement de traitements efficaces requiert une meilleure caractérisation des facteurs de l’hôte exploités par le virus, tels que les récepteurs cellulaires. Les connaissances actuelles sur ces facteurs essentiels de l'hôte sont en effet limitées, restreignant notre capacité à mieux protéger les animaux contre la maladie et à réduire l'utilisation d'antibiotiques lors d’infections. Le projet BRSV-HostiN propose d'utiliser des cribles d’extinction de gènes par CRISPR-Cas9 dans des cellules bovines, afin d'identifier et de valider l'interactome essentiel du BRSV pendant l'entrée et la réplication. Le rôle des candidats identifiés sera évalué par des approches « knock-out » et « knock-in », suivies de la quantification de la réplication virale, des études de localisation subcellulaire, et d’essais d'interaction protéine-protéine. Afin de définir les facteurs de l’hôte spécifiques à l'espèce et communs aux BRSV et HRSV, nous évaluerons également la pertinence de partenaires cellulaires essentiels sélectionnés, pour l'entrée et la réplication du HRSV. BRSV-HostiN générera ainsi des connaissances importantes concernant l'interactome de l'hôte du BRSV et l’interactome commun au HRSV, et permettra de définir le rôle de facteurs cellulaires essentiels à la réplication du BRSV. Ainsi, BRSV-HostiN fournira des données importantes pour le développement de vaccins et antiviraux, participant à l’amélioration de la santé et du bien-être des animaux, ainsi qu’à la réduction de l’utilisation d’antibiotiques.

Le vieillissement des populations à l’échelle mondiale représente un défi économique, social et sanitaire majeur. L'alimentation est l'un des facteurs déterminants du vieillissement en bonne santé chez l'Homme. La consommation d'aliments fermentés est associée à des bénéfices santé, y compris au cours du vieillissement. Ces bénéfices sont notamment apportés par les microorganismes présents dans ces produits. L'ambition du projet MICROFOODING est de tirer parti de la diversité des souches microbiennes présentes dans les produits fermentés à base de végétaux afin de sélectionner celles qui ont le plus de potentiel pour favoriser un vieillissement en bonne santé. Nous faisons l'hypothèse que la consommation de ferments sélectionnés sur leur capacité à stimuler l'autophagie -un processus cellulaire clé conférant une protection vis-à-vis des stress liés au vieillissement- pourrait permettre de préserver l'homéostasie au cours du vieillissement. Nous sélectionnerons parmi 100 souches issues de produits fermentés les 20 qui stimulent le plus efficacement l’autophagie en utilisant une lignée cellulaire rapportrice de l’activité de ce processus. Le potentiel « anti-vieillissement » des 20 candidats sera ensuite analysé plus profondément dans 2 modèles cellulaires in vitro modélisant le dialogue de l’intestin avec les cellules immunitaires ou des organes distants affectés par le vieillissement (la rétine comme preuve de concept). Les 3 souches microbiennes les plus prometteuses seront regroupées en un cocktail et testées in vivo sur des souris d’âge moyen ou sénescentes pour confirmer leur potentiel à protéger l’organisme des altérations liés au vieillissement. Les résultats de ce projet pourront venir enrichir les connaissances pour l’élaboration (i) de recommandations nutritionnelles se basant sur la consommation d'aliments fermentés d'origine végétale contenant ces ferments (ii) de stratégies nutritionnelles préventives des maladies liées à l’âge basées sur ces ferments.

Le projet Foodhydrates a pour objectif de développer un procédé de congélation hybride et innovant qui conjugue la formation d’hydrates de gaz à la congélation de produits alimentaires pour obtenir des produits congelés de meilleure qualité avec une consommation énergétique réduite. Les hydrates de gaz sont des composés cristallins formés de molécules d’eau, d’apparence similaire à la glace. Ils peuvent donc être utilisés pour réduire la mobilité et l’activité de l’eau au sein des produits, tout comme le fait la glace ; toutefois les hydrates sont stables à température positive et forment des cristaux de petites tailles, ce qui peut représenter un atout à la fois sur le plan énergétique (la congélation étant très consommatrice d’énergie) et concernant la qualité des produits. L’enjeu du projet est de qualifier le procédé de congélation hybride par hydrates/glace, en déterminant en particulier les conditions opératoires optimales et en évaluant le potentiel de ce nouveau procédé. Plusieurs approches complémentaires seront mises en jeu dans ce projet : une approche thermodynamique pour sélectionner les hydrates et leurs conditions d’équilibre, une approche thermique pour caractériser les cinétiques de cristallisation, une approche par microtomographie à rayons X pour comprendre la distribution des phases (cristaux, liquide) au sein de la matrice alimentaire, une approche d’évaluation multicritère pour évaluer l’impact environnemental et l’acceptabilité du nouveau procédé. Parmi les questions de recherche posées, on s’intéressera en particulier à comprendre l’effet de la porosité des produits sur les conditions d’existence des cristaux, les migrations possibles des hydrates et de la glace, leurs interactions selon les conditions opératoires, et in fine les limites thermodynamiques acceptables pour le procédé de congélation et l’impact sur la qualité des produits.

Dans un contexte environnemental sensible, l'industrie de la construction est défiée d'intégrer des matériaux durables, réduisant la consommation énergétique et les émissions carbone, tout en améliorant le confort thermique. Les bâtiments étant des contributeurs majeurs au changement climatique, la conservation de l'énergie s'impose comme une stratégie indispensable. La notion de 'confort hygrothermique' émerge dans ce contexte, promouvant une régulation intégrée de la température et de l'humidité, ce qui non seulement contribue au bien-être des occupants mais aussi à l'efficacité énergétique des bâtiments. Cependant, les matériaux d'isolation traditionnels, bien que performants thermiquement, présentent des limites. Non seulement sont-ils incapables de réguler l'humidité de manière optimale, mais ils posent aussi des problèmes environnementaux puisqu’ils proviennent généralement de sources non renouvelable et énergivores. En réponse à ces enjeux, l'utilisation de matériaux à base de mycélium dans ce domaine offre une voie révolutionnaire. Ces matériaux présentent des propriétés avantageuses, tant sur le plan écologique qu'en termes de performances hygrothermiques. Cependant, l'intégration de ces matériaux est entravée par un manque de connaissances approfondies et de directives d'application, soulignant la nécessité d'une exploration complète de leurs propriétés hygrothermiques. Le projet vise à développer de nouveaux matériaux d'isolation thermique à base de mycélium. Il s'articule autour de cinq tâches interconnectées, allant de l'optimisation des conditions de culture fongique à la caractérisation des panneaux produits, en passant par des stratégies de modélisation à double échelle pour examiner les dimensions microscopiques et macroscopiques des transferts de chaleur et de masse. En alliant des méthodes expérimentales et numérique, le projet aspire à libérer le potentiel complet des matériaux d'isolation à base de mycélium.

Dans ce projet, nous nous intéressons à des problèmes de planification et d’ordonnancement des activités de satellites d’observation de la Terre. Plus spécifiquement, nous considérons une constellation du ‘’newspace’’ où les satellites utilisés sont généralement des petites plateformes de type nanosatellites. Dans ce contexte, nous étudions trois problématiques remettant en question les méthodes d’optimisation de plan utilisées pour des constellations de satellites traditionnels. Premièrement, nous abordons la question de la modélisation des capacités des satellites du newspace, pour lesquels l’énergie disponible à bord est par exemple un facteur très limitant. Sur ce point, notre objectif est d’améliorer les plans de mission en augmentant le niveau de représentativité des modèles de décision utilisés pour le newspace. Deuxièmement, pour faire face à la complexité de problèmes qui impliquent potentiellement plusieurs dizaines de satellites et plusieurs milliers de requêtes d’observation, nous étudions des hybridations de techniques d’optimisation combinatoire, notamment l’hybridation entre méthodes complètes et incomplètes pour améliorer la qualité des solutions produites. Troisièmement, pour faire face à différents types d’incertitudes, nous explorons des stratégies de décision mixtes proactives/réactives dans lesquelles des méthodes d’optimisation au sol au niveau d’un centre de mission sont combinées avec des méthodes d’adaptation de plan exécutées à bord des satellites. Dans cette optique, nous cherchons à exploiter les deux opportunités du newspace que sont d’une part la disponibilité de capacités de calcul bord accrues, et d’autre part la disponibilité d’un réseau de communication étendu grâce notamment à des liens inter-satellites. Ces pistes de recherche sont appliquées à des spécifications et scénarios fournis par Prométhée, acteur industriel du newspace.

L'objectif du projet EQUATION est de proposer des approches interprétables et robustes pour générer des réponses à partir de questions sur des documents complexes multimodaux. Nous travaillerons sur des systèmes capables de traiter conjointement du texte et des images, en particulier en travaillant sur des diagrammes, des schémas, des frises chronologiques, des tableaux et du texte. Pour l'interprétabilité ou l'explicabilité des modèles, nous poursuivons un objectif double. Pour les utilisateurs du système, il s'agit d'améliorer la compréhension du raisonnement du modèle, ce qui leur permet d'évaluer la fiabilité d'une réponse et donc de renforcer la confiance dans le système. Par exemple, en décrivant les implications successives ou en indiquant les ressources utilisées pour produire la réponse. Pour les chercheurs, il s'agit de découvrir les processus internes du modèle pour rendre ces systèmes plus robustes ou performants. Les travaux envisagés se découperont en deux étapes. La première consistant en la création d'un corpus multi-modale, en partant de ressources scolaires (livres scolaires) mais aussi de données encyclopédiques provenant de Wikipedia. L'étape suivante sera consacrée à l'explicabilité des modèles dans les systèmes de question-réponses. À cette fin, nous explorerons les problèmes d'hallucination (génération d'un contenu erroné), le problème de la source (quelle information est exploitée par le modèle pour produire une réponse), et la question de la robustesse (changements dans la réponse générée lors d'un changement non sémantique dans l'invite ou la question). Un autre objectif sera de rassembler des chercheurs du LISN autour des problématiques de l'apprentissage multimodal et de l'explicabilité des grands modèles de langue.

La proposition ANR LIGHTNING a pour objectif d'apporter un changement de paradigme dans l'apprentissage automatique basé sur la géométrie. Malgré toute l'activité sur ce domaine, il y a encore des limitations fondamentales vis à vis des outils de base utilisés dans les approches actuelles. Notre idée principale est de développer de nouvelles géométries par delà la géométrie riemannienne. Ces géométries seront obtenues en considérant des chemins alternatifs aux géodésiques, et en approximant la géométrie riemannienne. À partir de là, des méthodes d'optimisation sur variétés spécifiques à l'apprentissage seront créées. Pour ce faire, des méthodes euclidiennes seront adaptées et de nouvelles seront créées en exploitant la géométrie intrinsèquement. Les approches proposées seront employées dans le contexte de l'apprentissage statistique, en développant de nouveaux modèles et méthodes géométriques.

Le projet se concentre sur l'avancement de l'optimisation stochastique à deux niveaux, un domaine spécialisé en optimisation avec des applications significatives en apprentissage automatique. Les algorithmes actuels reposent souvent sur des techniques d'optimisation lisses, qui sont limitées par des hypothèses irréalistes de différentiabilité continue. Ceci est problématique pour des applications réelles comme les réseaux de neurones profonds qui utilisent des fonctions non différentiables telles que l'activation ReLU. Pour aborder ce problème, le projet vise à combler le fossé entre la théorie et la pratique en tirant parti d'un développement récent en analyse non lisse connu sous le nom de champ conservatif. Cela permettra le développement de nouvelles méthodes avec des garanties mathématiques rigoureuses. Le projet est divisé en trois tâches principales: Fonctions implicites mal posées: Cette tâche étendra les théorèmes actuels pour gérer les cas où la fonction implicite à différencier n'est pas bien définie, soit en raison de solutions multiples, soit en raison de l'échec des conditions d'inversibilité. Conception d'algorithmes: Cette tâche vise à développer des algorithmes applicables avec des garanties rigoureuses de convergence. Ces algorithmes seront compatibles avec la stochasticité et seront basés sur des analyses améliorées qui sont compatibles avec la différentiation automatique telle qu'elle est utilisée en pratique. Applications à l'Apprentissage Automatique : Cette tâche se concentre sur l'implémentation pratique des méthodes développées. Elle appliquera les algorithmes pour concevoir des réseaux de neurones avec des couches définies implicitement, l'ajustement des hyperparamètres dans les problèmes inverses et l'apprentissage automatique, ainsi que l'augmentation des données utilisant l'optimisation à deux niveaux.

Les journalistes doivent souvent analyser des quantités massives de données numériques, par exemple, des dizaines de milliers de fichiers (textes, feuilles de calcul, etc.), pour comprendre ce que contiennent les données et en tirer des enseignements (comme pour les Paradise Papers). Actuellement, plusieurs systèmes doivent être utilisés, et les techniques de l’état de l’art sont spécifiques à un seul modèle de données. L'exploitation de plusieurs jeux de données soulève des problèmes d'extraction d'information et de passage à l'échelle. Le projet TopOL (Top of the lake) vise à aider ces utilisateurs sans compétences techniques à explorer et analyser un grand nombre de jeux de données hétérogènes. En répondant à des requêtes en langage naturel, TopOL renverra des entités (des objets complexes et structurés), avec leurs relations, en reflétant les intérêts de l'utilisateur. Nous utiliserons des graphes au niveau conceptuel et logique, ainsi que de l'extraction d'information basée sur des modèles de langage, pour montrer les données sous forme d'entités et de relations. Lors de l'ingestion dans le lac de données, les jeux de données seront automatiquement profilés, organisés et regroupés en fonction des connexions et de leurs similitudes. A l'exploration, les entités et les relations seront récupérées à partir des sources du lac de données et classées en fonction des intérêts de l'utilisateur. Des étapes d'exploration seront recommandées : parcourir une relation, élargir ou restreindre un ensemble d'entités, montrer des motifs inattendus dans les données, etc. Nous mettrons en place un cluster pour héberger les jeux de données et tester nos algorithmes, et aborderons les problèmes de passage à l'échelle. Les cas d'utilisation viseront les journalistes. Le Consortium international des journalistes d'investigation accepte de partager avec nous certains jeux de données. Le résultat de TopOL comprendra du code et des modèles ouverts, ainsi que des jeux de données.

La majorité des personnes sourdes rencontrent des difficultés en lecture et en écriture, ce qui limite leur accès à de nombreuses technologies numériques, telles que la recherche de contenu, la traduction automatique, les assistants vocaux et les chatbots. Pour remédier à cette problématique, le projet GestToSay développera des méthodes d’analyse multimodale vidéo-texte spécifiquement adaptées aux langues visuo-gestuelles, comme la Langue des Signes Française (LSF). Plus précisément, le projet se concentrera sur la reconnaissance et la traduction des gestes linguistiques (capturés par des webcams standard ou des appareils mobiles) en texte, en mettant l’accent sur l’apprentissage des représentations et les modèles neuronaux. Les méthodes neuronales employées, généralement basées sur des architectures de type Transformers, nécessitent de grandes quantités de données, qui font actuellement défaut en France. Une partie du projet sera donc consacrée à la collecte de données gestuelles selon deux approches principales : l’annotation automatique de données audiovisuelles traduites et la collecte de gestes via une plateforme interactive. Une plateforme web interactive sera développée dans le cadre du projet pour faciliter cette collecte de données. Elle permettra notamment d’enregistrer des signes isolés (unités lexicales en LSF) et de courtes expressions, mais aussi de les traduire en texte. De plus, elle offrira la possibilité de rechercher des exemples de signes dans différents contextes et de naviguer dans une collection de signes. Enfin, cette plateforme web sera évaluée à travers des expériences utilisateurs utilisant des méthodes quantitatives et qualitatives, fournissant ainsi des retours précieux pour orienter les choix de conception.

Ce projet vise à faire progresser l'évaluation des systèmes de génération du langage en améliorant la compréhension de leur comportement et leur impact sur diverses dimensions, telles que les environnements de travail et le bien commun. Il vise à définir et mesurer la performance, la généralisation et la robustesse des modèles de génération de langage (LLM) dans des contextes réels car leur déploiement dans des contextes applicatifs entraîne des défis importants à la fois au niveau du traitement des entrées atypiques, mais aussi de la production de sorties indésirables. De plus, leur impact plus large sur la productivité, les environnements de travail, les marchés du travail et la cohésion sociale n'est pas bien évalué. Nous proposons d'intégrer des perspectives sociales, algorithmiques et théoriques dans l'évaluation des LLM autour des questions suivantes : Comment définissons-nous la performance d’un système d’IA par rapport aux valeurs sociétales et humaines ? Comment évaluons-nous les avantages potentiels et les risques des systèmes ? Comment évaluer les capacités d'un modèle pour mieux comprendre ses limites ? Des protocoles seront développés pour analyser les compromis entre bénéfices et préjudices, dans des scénarios réels. Les méthodes d’évaluation garantiront des mesures valides et fiables de ces systèmes, en s'appuyant sur nos travaux communs récents dans l'évaluation des systèmes de résumés et des modèles d'embedding pour fournir des bases théoriques et des garanties formelles liées aux indicateurs de performance. Des études de cas démontreront la pertinence de l’approche dans des contextes réels. En combinant des principes issus de l’interaction homme-machine, de l’apprentissage automatique, du traitement du langage naturel et de la théorie de l’information, cet effort interdisciplinaire vise à réaliser des évaluations rigoureuses, assurant que les modèles de génération de langage sont fiables, robustes et adaptables à des environnements réels.

Le projet ERARE vise à développer de nouvelles approches pour générer des explications robustes dans des environnements contraints (par exemple, l'IA frugale, les contextes avec un accès limité aux ressources ou les contextes où les données sont limitées ou défectueuses avec incomplétude ou imprécision). Il vise également à aller au-delà de l'explication des décisions du modèle pour expliquer également son incertitude prédictive et sa robustesse dans les contextes de changement de distribution. Les résultats du projet combleront une réelle lacune en abordant la robustesse dans XAI et il est complémentaire avec d'autres propriétés souhaitables telles que l'expressivité, l'intelligibilité et la cohérence. Les partenaires académiques composant le consortium ERARE (CRIL, Heudiasyc et MICS) sont des laboratoires académiques publics spécialisés dans les thématiques du projet et ils ont des compétences complémentaires. Le partenaire industriel (KAPSDATA) est une société informatique qui développe des solutions intelligentes pour la surveillance en temps réel et l'optimisation de la consommation énergétique des centres de données.

EXCEPTIONAL a pour but de réaliser un but relativement ancien dans le domaine de la photonique non-hermitienne: la réalisation d'un laser fonctionnant en un point exceptionnel (EP). Dans ce but nous souhaitons i) mettre en oeuvre une technologie de laser bien maîtrisée, celle des lasers à semiconducteurs à cavité verticale externe (VECSELs) et ii) développer un nouveau type de lasers, soit un laser à cavité macroscopique dont le milieu à gain est constitué de molécules de colorant dopant une matrice diélectrique formée de nanotubes de nitrure de bore (BNNTs). En plus de leur immunité au blanchiment grâce à l'écrantage par les nanotubes, ce système laser présente toutes les caractéristiques nécessaires au fonctionnement sur un point exceptionnel: i) les nonlinéarités dispersives des molécules de colorant sont faibles au maximum de gain, nous permettant de construire un système dans la configuration dite "parité-temps"; qui garantit l'existence des EPS et ii- la durée de vie (dans le domaine des nanosecondes) de fluorescence de ces molécules de colorant est plus courte que celle des photons dans la cavité, permettant au laser de fonctionner en régime de classe-A, qui permet la stabilité des EPS.

Un comportement semiconducteur à très haute mobilité électronique - dépassant la mobilité du silicium d'un facteur dix– vient d’être découvert dans l’épigraphène sur carbure de silicium sur des terrasses macroscopiques de carbure de silicium (SiC). Cette nouvelle plateforme électronique bi-dimensionnelle est entièrement compatible avec les processus actuels de microélectroniques. Cet épigraphène semiconducteur (SEG) permet de dépasser la limitation intrinsèque du graphène (absence de bande interdite) et offre la possibilité d’exploiter de façon viable les qualités promises des semi-conducteurs 2D pour la nanoélectronique : transistors tunnel à effet de champ (TFET) de très basse consommation, fonctionnement aux fréquences THz, miniaturisation des dispositifs et dopage électrostatique par grille avant. L'une des caractéristiques uniques du SEG est la possibilité d’y intercaler une large gamme de matériaux – molécules, métaux ou semi-conducteurs - pour créer de nouveaux systèmes 2D stables à l'air permettant une nouvelle ingénierie d’hétérostructures. Par exemple, l'intercalation d'hydrogène transforme le semiconducteur SEG en graphène standard (quasi-suspendu), tandis qu’une intercalation d'or conduit à un semi-conducteur 2D. Ce projet vise à développer des TFET à base de SEG avec canal court et pente sous le seuil inférieure à 60 mV/décade, à évaluer leurs performances, notamment en utilisant le l’épigraphène quasi-suspendu (SEG intercalé à l'hydrogène) comme interconnexion continue avec le SEG. Les hétérostructures SEG/intercalant/SiC seront aussi étudiées, en commençant par l'hydrogène. L’épigraphène quasi-suspendu présente en effet une conduction balistique sur des dizaines de microns dans les états de bord, dont la nature est encore mal comprise. Des mesures de cohérence à basse température permettront de sonder la nature de ces états qui pourraient ouvrir la voie à des développements en électronique cohérente. Enfin, l’intercalation de SEG par des métaux sera explorée pour des contacts de graphène stables à l'air et de faible résistance et plus encore pour l'étude de nouvelles propriétés bidimensionnelles, y compris des effets de moiré et des phénomènes d'interface non conventionnels.

Dans de nombreuses applications de communication optique ou radio, un laser pulsé, ou de façon duale une source peigne de fréquences jouent un rôle essentiel dans des sous-systèmes de traitement de signaux optiques ou micro-ondes. La flexibilité est une propriété recherchée mais difficile à atteindre. La flexibilité dans le taux de répétition impulsionnelle correspond à un peigne de fréquences dont l’intervalle spectral libre (ISL) est dynamiquement contrôlable. Elle rend l’architecture de ces sous-systèmes plus simple et réduit la taille des circuits photoniques intégrés. Folklor introduit un nouveau concept de diode laser à verrouillage de modes (LVM), intrinsèquement flexible, fondé sur un résonateur autorisant une variation importante, continue ou discrète, de son ISL, sans avoir besoin de parties mécaniquement mouvantes. L’inhomogénéité spatiale et le couplage phase-amplitude sont les mécanismes à la base de ce concept. Le réseau de Bragg dans la cavité laser est variable et plusieurs modes longitudinaux peuvent laser et se verrouiller. Nous l’avons démontré théoriquement et expérimentalement. Les défis à lever sont : 1) atteindre 8 modes verrouillés et étendre la fréquence de battement (40GHz et au-delà) ; 2) démontrer le verrouillage tout optique aux fréquences de battement du laser ; 3) réaliser pour la première fois le collage moléculaire d’îlots quantiques InAs sur SOI et concevoir et démontrer de nouveaux LVM flexibles. Deux démonstrations sont programmées : l’une concerne un oscillateur optoélectronique agile en fréquences sans avoir recours à un filtre accordable radiofréquence ; la seconde concerne un transmetteur WDM cohérent à séparation spectrale sélectionnable, et une récupération du signal d’horloge optique à différents débits de modulation. Folklore est structuré en 3 lots, couvrant la modélisation et la conception (lot 1) ; la réalisation (lot 2) et le test (lot 3) des lasers et des démonstrateurs. Un 4ème lot contient la valorisation du projet

Les réseaux neuronaux artificiels sont à la base de la révolution actuelle de l'intelligence artificielle (IA), remodelant la façon dont la société perçoit, traite et produit l'information. Cependant, ils ont entraîné une forte augmentation de la consommation d'énergie des technologies de l'information au niveau mondial en raison d'architectures matérielles mal optimisées et d'algorithmes exigeants en termes de calcul qui nécessitent l'informatique en nuage. Ce dernier point a limité le développement de nombreuses applications d'intelligence artificielle, en particulier l'intelligence artificielle périphérique, qui nécessite des calculs locaux à faible consommation d'énergie, rapides et en temps réel. Ce projet vise à démontrer le grand potentiel d'un réseau neuronal nanomagnétique compact pour réaliser un calcul neuromorphique rapide et à faible consommation d'énergie à la périphérie. Notre approche repose sur la diffusion d'ondes de spin (SW) avec des textures topologiques de spin comme les réseaux de skyrmions et les domaines labyrinthiques, ces derniers pouvant être reconfigurés à l'aide de champs magnétiques et de courants de spin. L'acheminement du signal et l'activation non linéaire sont assurés par la propagation et l'interférence des SW, tandis que les poids sont stockés de manière non volatile dans la texture de spin. En utilisant les paradigmes de l'informatique de réservoir et des réseaux neuronaux physiques, nous visons à démontrer et à comparer les tâches de reconnaissance des formes avec notre dispositif. Pour atteindre cet objectif, nous développerons des solutions scientifiques et techniques nouvelles et inexplorées développement de matériaux magnétiques hybrides pour la propagation et la diffusion des SW, l'imagerie des SW à l'aide de la microscopie à centre NV, la détection électrique des SW à grand signal, la manipulation des textures de spin par divers stimuli externes, la modélisation et l'algorithme d'entraînement du système physique.

Pour les alternatives logiques beyond-CMOS, les dispositifs spintroniques offrent un potentiel de miniaturisation au prix d'énergies de commutation élevées. Les matériaux magnétoélectriques multiferroïques devraient permettre de contrôler l'aimantation à l'aide de champs électriques intrinsèquement peu consommateurs, mais cette solution a donné des résultats limités au niveau des dispositifs. BiFeO3 reste le matériau multiferroïque le plus étudié, car il présente à température ambiante une polarisation ferroélectrique robuste et un antiferromagnétisme non colinéaire couplés. Dans la logique magnétoélectrique à spin-orbite (MESO), l'aimantation d’un nano-aimant, adjacent à un matériau multiferroïque dérivé de BiFeO3, est commutée uniquement avec une tension et lue par conversion spin charge. Dans la première démonstration expérimentale de MESO, le contrôle magnétoélectrique d'un ferromagnétique CoFe s'est avéré non déterministe. Nous cherchons à simplifier l'état natif de films minces multiferroïques de BiFeO3 pour obtenir une commutation déterministe de la polarisation et de l'antiferromagnétisme. Dans ce contexte, nous avons récemment observé une transition de phase antiferromagnétique, entre des ordres non colinéaires et colinéaires, déclenchée par la commutation de la polarisation de films minces de BiFeO3 à domaine unique. Le projet DEMIETTES vise à explorer l'influence d'une telle transition de phase antiferromagnétique sur l'aimantation d'une couche ferromagnétique adjacente. Nos objectifs sont de : (i) concevoir une commutation déterministe de la polarisation ferroélectrique à partir d'états à domaine unique dans BiFeO3 épitaxié ; (ii) déclencher une transition de phase antiferromagnétique non volatile par commutation de polarisation et comprendre son origine ; (iii) explorer la dynamique de l'aimantation des deux phases ; (iv) exploiter cette commutation multiferroïque pour contrôler l'aimantation d'une couche adjacente dans des dispositifs à l'état solide.

Les signaux RF sont maintenant omniprésents. Les dispositifs à ondes acoustiques de surface (SAW) sont largement utilisés pour la séparation de fréquences. Bien qu’économes en énergie, les dispositifs SAW fonctionnent principalement dans des applications à bande étroite et effectuent des opérations linéaires à fréquence conservée. Les couches minces et les cristaux de KNbO3 (KNO) ont un couplage électromécanique plus élevé que tout autre matériau compatible SAW, mais ils n’ont jusqu’à présent presque jamais été utilisés en raison de leur croissance très difficile et du coût associé. La résolution de cette difficulté est en cours. Leur couplage électromécanique record permettrait de concevoir des transducteurs large bande, les rendant adaptés au traitement de signaux non linéaires, y compris les applications de conversion de fréquence. À l’inverse, les ondes de spin (SW) sont utilisées dans des applications micro-ondes nécessitant une non-linéarité. En effet, les SW sont facilement amenées dans des régimes non linéaires (il existe des « collisions » entre ondes de spin) et des seuils de puissance séparent alors des comportements qui peuvent être radicalement différents. Cela est particulièrement prégnant dans les nanostructures à base de multicouche, car la quantification des SWs exacerbe certains canaux de couplage. NELSON utilisera les spécificités des ondes de spin – large bande passante et non-linéarité intrinsèque– pour conférer cette non-linéarité aux dispositifs micro-ondes SAW basés sur KNO. Nous conçoirons des limiteurs de puissance et de convertisseurs de fréquence sans oscillateur local, le tout sur une plateforme SAW. Le consortium rassemble 4 labos qui ont une expertise dans la science des matériaux et la physique des piézos (FEMTO-ST), des empilements spintroniques pour la magnonique non linéaire (CEA), du couplage de SW et AW et leur imagerie (INSP), et des spectroscopies électriques et optiques des SWs (C2N).

A l'interface entre chimie, électronique moléculaire/0D et spintronique, G-ISLAND cible le transport de spin dans les nano-graphènes. Au-delà des mémoires magnétiques MRAM, la spintronique est envisagée comme un candidat majeur pour l'après-CMOS. Dans ce contexte, G-ISLAND vise à déverrouiller l'exploration des nano-îlots quantiques de graphène (GQD) comme nouvelle plateforme matériau de spin. Des fonctionnalités uniques sont attendues pour le graphène à l'échelle nano, avec de longs temps de vie de spins menant potentiellement à leur forte accumulation cohérente. Cependant, à ce jour, en dépit de leur énorme potentiel, l'électronique à électron unique et la spintronique avec GQD restent des visions criblées de défis majeurs : le transport de spin n'a jamais été rapporté dans des GQD isolés. C'est là que G-ISLAND se positionne. En s'écartant des approches latérales de la littérature, nous nous appuierons sur une géométrie originale de contact tunnel vertical permettant enfin de sonder le transport pour une large gamme de GQD (taille et configuration) accessible par synthèse chimique, combinée au support fondamental du STM/STS/Spin-Polarized-STM ainsi qu'à des caractérisations optiques avancées des GQD spécialement développés. La synergie proposée permettra de s’attaquer pour la première fois au défi de longue date consistant à développer une compréhension fondamentale de l'intégration des GQD dans des dispositifs électroniques et spintroniques fonctionnels afin d'en explorer les propriétés. Il sera alors possible d’exploiter les fonctionnalités spécifiques aux GQD, incluant les régimes de transport quantique et d’électrons uniques. Une nouvelle génération de nanodispositifs spintroniques sera développée, ciblant l'injection, le transport et l'accumulation de spins dans les GQD, atteignant les régimes de durée de vie géante de spins (> 100ns).

Le projet SAWSiX vise à développer une plateforme de traitement de l'information basée sur la spintronique pour générer, manipuler et détecter des phonons acoustiques. Cette plateforme vise à surpasser les limites des techniques traditionnelles en introduisant une nouvelle approche pour contrôler les fréquences phononiques dans les matériaux piézoélectriques et non piézoélectriques. La génération de phonons acoustiques sera réalisée grâce à l'utilisation d'un support magnétique, excité par une antenne à micro-ondes ou par des courants continus. L'objectif final est de développer des dispositifs phononiques accordables à haute fréquence. Le projet cherche également à déterminer si les nano-oscillateurs à effet Spin Hall peuvent interagir avec les phonons acoustiques, entraînant potentiellement des auto-oscillations avec un courant inférieur au seuil. Grâce à des mesures sophistiquées, le projet vise à construire une plateforme phononique hautement accordable opérant sur un large spectre de fréquences pertinentes pour les technologies de communication 5G et 6G. Ce projet contribuera à étendre les applications des dispositifs phononiques dans les systèmes de traitement de l'information et de communication. Il permettra également la création de premiers émetteurs-récepteurs de phonons basés sur la spintronique, capables de détecter efficacement les phonons acoustiques et de les convertir en signaux électriques. Cette approche ouvrira la voie à des progrès dans les technologies de traitement des signaux, de détection et de communication.

L’objectif du projet est de développer des briques technologiques pour la détection et l’imagerie infrarouge basées sur l’alliage GeSn, un semi-conducteur du groupe IV compatible avec les procédés industriels à faible coût du silicium. Cette approche vise à étendre la plage spectrale de détection vers des longueurs d’onde plus élevées avec du GeSn, permettant ainsi la réalisation de dispositifs fonctionnant dans l’infrarouge moyen (MidIR) entre 2 et 5 µm. En effet, aucune plateforme de matériaux compatible avec la technologie CMOS ne permet aujourd'hui une telle étendue spectrale. Le projet GERALD développe et optimise plusieurs classes de détecteurs, avec un accent particulier sur les diodes à hétérostructure à puits quantiques (QW) et les phototransistors. Différentes architectures seront explorées et optimisées à l’aide d’algorithmes évolutionnaires basés sur l’IA. Une première étape consistera en la démonstration d’un dispositif unitaire, avant de passer à la réalisation de réseaux de photodétecteurs intégrant des circuits de lecture externes (ROIC). L’approche phototransistor représente une avancée majeure vers l’informatique embarquée dans les capteurs (in-sensing computing), où la détection optique est couplée au stockage de charge électrique et à une lecture par transistor. Cette technologie ouvre des perspectives pour des réseaux neuromorphiques dédiés au calcul en périphérie (edge computing), avec des applications potentielles en intelligence artificielle pour l’analyse spectrale et la reconnaissance d’images directement sur puce. L’intégration du GeSn dans les procédés standards de la microélectronique constituerait une avancée décisive pour la photonique sur silicium. Elle permettrait de démocratiser la détection et l’imagerie infrarouge à faible coût, rendant ces technologies accessibles à une production de masse. Cette approche pourrait transformer des secteurs clés tels que les laboratoires sur puce (lab-on-a-chip), les biocapteurs, les systèmes d’imagerie pour l’aide à la conduite (vision à travers le brouillard), la détection de gaz et de liquides, le suivi de la pollution et la sécurité. Le consortium réunit des experts européens de premier plan dans la croissance de semi-conducteurs innovants à base de (Si)GeSn sur silicium, ainsi que dans la conception, la fabrication et la caractérisation de dispositifs photoniques. Les partenaires ont déjà collaboré dans le cadre de publications scientifiques et de projets financés au niveau national et européen, assurant ainsi une solide synergie pour mener à bien cette initiative.

La croissance exponentielle du trafic sans fil et la densification des futurs réseaux nécessitent des concepts en rupture pour réduire le nombre des systèmes RF et leur consommation énergétique. Les surfaces intelligentes reconfigurables offrent une solution efficace en énergie pour la formation de faisceaux, mais nécessitent des émetteurs-récepteurs complexes (e.g. full-duplex) pour réaliser des fonctions non linéaires et non réciproques. Les métasurfaces à modulation spatio-temporelle (MMST) ont émergé comme une solution pour surmonter ces limitations et créer une nouvelle génération d'antennes multifonctionnelles. METATEMPO vise à améliorer la conception et la maturité technologique des MMST 2D et à évaluer leur pertinence pour les futurs réseaux terrestres et satellitaires. Des systèmes d'antennes à fort gain avec une seule ouverture rayonnante seront démontrés dans la bande 17-30 GHz, permettant une formation de faisceaux à plusieurs harmoniques de la fréquence de modulation, tout en réduisant la complexité et la consommation de l’électronique. Les capacités de formation de faisceaux seront optimisées grâce à des cellules basées sur des diodes PIN et à l’optimisation conjointe des modulations spatiale et temporelles. La non-réciprocité de la surface permettra de découpler les chemins d’émission et de réception. Des antennes alimentées par une source externe et à ondes de fuite seront développées pour systèmes sans fil sur plateformes fixes et mobiles. METATEMPO vise à démontrer la pertinence des MMST pour des applications émergentes qui nécessitent de réaliser au même temps des fonctions de communications et de détection multifaisceaux. La possibilité d’établir des liaisons de communication tout en localisant simultanément des cibles avec une précision centimétrique sans utiliser émetteur-récepteur pour chaque fonction sera démontrée.

L'ajout de capacités d'auto-automatisation est crucial pour les réseaux 6G, où la demande d'intelligence dans chaque facette de la communication est plus élevée que jamais. Une « Intelligence de tout » (IoE) pleinement réalisée dans la 6G nécessite plus que de simples services de communication. Pour pouvoir proposer des solutions adaptées aux besoins des villes intelligentes, des véhicules autonomes ou du métavers, les systèmes de télécommunication doivent introduire des capacités d'auto-automatisation et d'auto-correction à tous les niveaux. Le projet AICom vise à intégrer les techniques d'intelligence artificielle (IA) dans les réseaux de télécommunication pour améliorer la linéarisation des émetteurs radiofréquence. Archimède a dit : « Donnez-moi un levier suffisamment long et un point d'appui sur lequel le placer, et je ferai bouger le monde. » Dans le projet AICom, les techniques over-the-air (OTA) servent de point d'appui, tandis qu'une architecture de communication intégrée et de calcul de pointe (ICEC) est proposée pour servir de levier pour révolutionner la linéarisation du réseau 6G. Les calculs traditionnels basés sur des serveurs seront transférés vers des appareils de pointe. Ici, les équipements utilisateurs (dispositifs périphériques) formeront des modèles d'IA à l'aide d'ensembles de données plus petits et localisés, tandis que les paramètres DPD sont agrégés de manière analogique via des canaux OTA et un apprentissage fédéré. Cette conception ICEC permet l'auto-linéarisation, où les paramètres DPD sont calculés par le réseau lui-même, ce qui permet une communication à faible latence et à faible consommation d'énergie vers le réseau d'intelligence artificielle et d'accès radio 6G (AI-RAN).