Projets

Les sécheresses sont une préoccupation croissante pour les gestionnaires de l'eau, avec la perspective d'événements plus sévères et plus fréquents dus au changement climatique. Une façon d'atténuer les conséquences des pénuries d'eau est d'utiliser des systèmes de prévision. En France, le projet PREMHYCE (2012-2019) a développé une approche multi-modèle pour la prévision des étiages et a prouvé sa capacité à devenir un système opérationnel en ligne. PREMHYCE a donné des résultats prometteurs dans un petit nombre de sites, ce qui a motivé la transposition du concept à plus grande échelle dans le cadre du projet CIPRHES. Le projet CIPRHES vise donc à faire un pas en avant par rapport aux approches existantes, en construisant une chaîne intégrée pour la prévision des étiages basée sur une approche multi-modèle originale, en développant des prévisions météorologiques « sans coutures » (d'un jour à plusieurs mois), une modélisation hydrologique intégrée et des méthodes de quantification des incertitudes. La chaîne de prévision fera l'objet de "crash-tests" sur un large échantillon de bassins versants afin d'évaluer ses performances et sa robustesse. Son utilité pour améliorer la gestion de l'eau dans quelques secteurs socio-économiques stratégiques sera également évaluée. Les méthodologies proposées utiliseront six modèles hydrologiques développés par les partenaires du projet. La base de données comprendra plus de 100 bassins versants répartis en France, représentant des conditions hydroclimatiques et d'usages de l'eau variées. Les données seront principalement extraites de bases de données nationales et de sources régionales ou locales pour des études de cas spécifiques. Le projet est prévu sur quatre ans et est organisé en six groupes d’actions portant sur : la coordination globale du projet (WP1) ; le développement de prévisions atmosphériques « sans coutures » en se concentrant sur la fiabilité des prévisions en conditions de sécheresse (WP2) ; le développement de modèles de prévision hydrologique pour les étiages adaptés à diverses échelles temporelles et spatiales (WP3) ; la quantification des incertitudes, l’analyse de leur propagation à travers la chaîne de prévision des ensembles hydrologiques, et l’amélioration de la combinaison multi-modèles (WP4) ; le test et l’évaluation de l'efficacité de la chaîne dans diverses conditions hydroclimatiques avec deux objectifs spécifiques de gestion de l'eau (hydroélectricité et agriculture) (WP5) ; le développement d’un démonstrateur de service hydrométéorologique en ligne, d’outils de formation et la diffusion des résultats scientifiques et techniques (WP6). Le consortium CIPRHES comprend cinq partenaires : INRAE (coord.), le BRGM, EDF, le CNRM et le LOTERR (Université de Lorraine). Les principaux résultats du projet CIPRHES seront (1) une chaîne hydrométéorologique intégrée multi-modèle de prévisions des étiages sur le territoire national à haute résolution spatio-temporelle, (2) un protocole détaillé et multi-objectif pour évaluer l'efficacité de la chaîne de prévision, (3) un démonstrateur en temps réel orienté web pour la prévision opérationnelle des sécheresses, et (4) des outils de communication et de formation pour les gestionnaires de l'eau. Des bénéfices du projet sont attendus à plusieurs niveaux : pour les politiques nationales de l'eau en aidant à anticiper les pénuries d'eau et donc à améliorer la gestion de l'eau et la préservation de l'environnement ; pour le secteur socio-économique en fournissant des outils pour des objectifs spécifiques dans des domaines comme l'hydroélectricité et l'agriculture ; pour la communauté de recherche en contribuant à plusieurs programmes sur l'évaluation des risques, les questions de modélisation et la quantification des incertitudes ; pour le grand public en améliorant la sensibilisation aux question de sécheresse.

Les Polluants Organiques Persistants (POP) sont une principale source d’exposition toxique mondiale. Afin de protéger la population, le développement d’outils de détection simples/économiques de tels composés est un besoin réel pour leur suivi environnemental dans nos ressources alimentaires/en eau. Bien au-delà, l’outil permettrait de comprendre le devenir des POPs pour l’optimisation des méthodes de préventions déjà appliqués. Le projet vise la mise en place d’une technologie de biocapteurs de classification d’échantillons par niveau de pollution en POPs et leurs produits de dégradation : Les analytes seront systématiquement interfacé à une matrice de micro transistors organiques électrochimiques (OECTs), spécifiquement conçu et étiquetée de larges collections de sondes biologiques synthétiques. L’analyse multivariée des données sera employée pour l’identification des niveaux en POPs, nécessaire aux analyses plus profondes d’apprentissage machine telles que les réseaux de neurones.

Les piles à combustible et électrolyseurs à oxyde solide sont des dispositifs électrochimiques à base de céramique qui fonctionnent à haute température, typiquement entre 700 et 800 °C. Cette température élevée est nécessaire pour assurer une conversion électrochimique et un transfert des espèces efficaces i.e. pour assurer un rendement énergétique élevé. Malheureusement, associées à des conditions de fonctionnement extrêmes, ces températures de travail élevées entraînent une dégradation rapide. Les efforts de découverte de matériaux ont donc ciblé de nouveaux matériaux d'électrolytes et d'électrodes ayant une conductivité ionique et/ou électronique et une activité électrochimique améliorées, capables de fonctionner à une température plus basse. D'autres stratégies ont porté sur le développement de nouveaux types de cellules à oxyde solide, basées sur de nouveaux porteurs de charge. Parmi celles-ci, les cellules conductrices de protons, qui peuvent fonctionner à une température inférieure à 600°C, sont particulièrement prometteuses. Avec des performances typiques de 0,3 W/cm2 à 600 °C en 2013, elles peuvent maintenant atteindre 1,3 W/cm2 à 600 °C comme reporté en 2018. Pour atteindre une telle performance, les matériaux ont été conçus avec des compositions complexes contenant 4-5 cations différents, dont les rapports relatifs ont été déterminés empiriquement. Cependant, l'exploration de compositions nouvelles ou optimisées reste limitée par les tâches chronophage de caractérisation de ces matériaux. Ainsi, dans le contexte international hautement compétitif de développement de cellules, de nouvelles approches permettant un criblage rapide de nombreuses compositions pourraient constituer une stratégie efficace pour faciliter le développement de cellules à haute performance. L'objectif du projet AutoMat-ProCells est précisément de développer le criblage efficace des propriétés intrinsèques de matériaux d'oxyde pour les cellules céramiques conductrices de protons. Il est basé sur une approche expérimentale à haut-débit. Plus concrètement, notre projet associe le dépôt combinatoire par ablation laser pour la préparation de bibliothèques de matériaux, leur caractérisation structurale et chimique exhaustive très efficace, incluant l'emploi de la lumière synchrotron, et la mesure des propriétés de transport par des mesures électriques, l'échange d'isotopique et la sonde nucléaire. Nous obtiendrons ainsi des informations uniques sur la structure, la stabilité, l'hydratation, la conductivité, l'activité électrochimique, la cinétique du transfert et de la diffusion des espèces ioniques, et ce pour un large éventail de compositions. Grâce à AutoMat-ProCells, nous ouvrirons également la voie à une stratégie renouvelée pour une exploration très efficace des matériaux pour les SOC. Le projet AUTOMAT-PROCELLS permettra de valier l'approche à haut-débit pour l'étude et la découverte de matériaux pour les cellules céramiques à conduction protonique. Il produira une très haute densité d'informations (des centaines de compositions différentes testées) sur les diagrammes de phase importants pour ce type de cellules. Il permettra l'identification de compositions originales présentant des propriétés d'échange, de transport et électrochimiques optimisées. Il génèrera des avancées techniques dans le domaine des expériences à haut-débit comme (i) la conception d'un four de diffraction X pour les échantillons de grande taille particulièrement adapté à la caractérisation de la bibliothèque de matériaux (ii) le développement de dépôt combinatoire bas-coût (iii) l'adaptation de la technique TOF-SIMS pour la caractérisation des films combinatoires. Il constituera un pas important vers l'utilisation d'approches automatisées et parallélisées dans la recherche en sciences des matériaux.

Le transfert radiatif de chaleur en champ proche (distances de séparation micro et sub-micrométriques) peut largement dépasser la limite du corps noir grâce au tunneling des photons. En champ proche extrême (distances sub-nanométriques) les électrons et les phonons contribuent significativement au transfert de chaleur. Cependant, aujourd’hui il n’existe aucune théorie pour décrire ce transfert multicanal. Ce projet vise à combler ce vide. L'électrodynamique fluctuationnelle sera utilisée pour décrire le transfert lié aux photons tandis qu'une modélisation à échelle mésoscopique et à échelle atomique (calcul ab initio) sera faite pour décrire les transferts liés aux électrons et aux phonons. Ce projet vise également à améliorer significativement l’efficacité de plusieurs techniques de conversion d’énergie, telles que la thermoélectricité et la conversion thermophotovoltaïque de champ proche. Il vise également à développer de nouvelles méthodes de refroidissement sans contact.

FIESTA propose d’étudier l’applicabilité des transitions ferro-ferro induites par la contrainte dans les matériaux ferroélectriques avec deux applications-cibles : des filtres acoustiques avec saut de bande et des récupérateurs d’énergie basse échelle pour les systèmes auto-alimentés. L’intérêt du projet repose à la fois sur des besoins socio-économiques et les questionnements scientifiques associés. Concernant le premier aspect, l’avènement de nouvelles voies de télécommunication (5G ou Internet des Objets par exemple) a confirmé les enjeux d’intégration et d’alimentation énergétique. Plus précisément, la réduction du nombre de filtres requis pour la sélection fréquentielle améliorerait drastiquement l’intégration tout en réduisant la consommation. Parallèlement, la récupération d’énergie, qui vise à fournir une source d’énergie viable et durable lorsque les piles conventionnelles ne peuvent satisfaire à ces critères (environnements isolés/confinés ou relativement sévères), a pris de l’importance avec la diffusion de réseaux de capteurs sans fils. Cependant, les puissances de sortie ne permettent pas toujours d’assurer des opérations fiables. Pour contrer ces limitations, FIESTA propose une approche transdisciplinaire et une recherche scientifique originale liée aux défis sociétaux. Le projet, découpé en trois Work Packages scientifiques et deux techniques, englobe tous les domaines associés, du matériau (WP2) à l’application (WP1, WP5) en passant par les aspects mécaniques (WP3) et électriques (WP4). Le cœur de FIESTA est notamment de transformer ce qui est classiquement considéré comme une limitation (transitions de phase dans les ferroélectriques) en avantage pour obtenir des filtres à saut de bande ainsi que des microgénérateurs efficaces (gain d’une décade). Les objectifs du projet visent à étudier ces transitions de phase et les combiner avec les aspects mécaniques et électriques pour l’obtention de systèmes globalement optimisés. Les interfaces entre chaque discipline seront d’une importance capitale afin d’assurer des avancées scientifiques de première importance. En particulier, la combinaison des non-linéarités intrinsèques du matériaux avec celles rapportées par l’interface électrique via la structure mécanique, conduisant à des non-linéarités multi-échelles, est un aspect innovant de FIESTA. FIESTA procurera aussi des avancées significatives dans chacun des domaines scientifiques. Sur l’aspect matériau, proposant un socle commun aux autres axes, la compréhension des mécanismes de transitions par la contrainte permettra le développement de matériaux pertinents. Le projet englobera céramiques et cristaux (films), notamment à base de KTN dont la température de Curie proche de l’ambiante facilite la transition, ainsi que les polymères (PVDF et dérivés) nécessitant des contraintes réduites. D’un point de vue mécanique, des structures permettant de convertir une déformation en forte contrainte seront développées (flextenseurs inversés ou à travers d’impacts incluant des mécanismes de conversion de fréquence). Tirant partie des propriétés uniques des matériaux développés, les aspects électriques s’attacheront au développement de convertisseurs auto-synchrones originaux permettant des cycles énergétiques vertueux, tout en assurant un démarrage à froid grâce à la polarisation rémanente après transition. Les partenaires du consortium de FIESTA possèdent une expertise internationalement reconnue ainsi qu’une expérience solide en gestion de projet. Ils présentent également une forte volonté, démontrée et pertinente, de promouvoir une recherche transdisciplinaire, avec une excellente connaissance des interfaces entre les disciplines. Les retombées de FIESTA englobent à la fois des aspects résolument scientifiques originaux, au travers d’innovations transdisciplinaires ainsi que dans chacun des champs concernés, tout en promouvant leurs applications dans des dispositifs liés aux défis actuels dans le domaine de l’énergie.

L'hydrogène est le combustible sans carbone par excellence car sa combustion n'émet que de l'eau. La limitation actuelle au déploiement massif de technologies utilisant l'hydrogène pour l’énergie est son stockage. Notre objectif est de proposer des matériaux texturés à base d’objets naturels (argiles lamellaires et tubulaires) pour stocker l'hydrogène. Le projet OCCAMH2 est un projet de recherche fondamentale dans le domaine des sciences de l'énergie et des matériaux. Il met en œuvre un ensemble complet de méthodes expérimentales couplées à la modélisation. Quatre équipes aux compétences complémentaires, en physique, chimie et géosciences, sont réunies. Le concept de rupture à explorer est le rôle de l'anisotropie du réseau poreux pour le stockage de l'hydrogène. L'hypothèse de recherche est que le stockage de l'hydrogène sera une propriété émergente du matériau (anisotropie du réseau poreux) et ne viendra pas seulement des propriétés intrinsèques de ses briques élémentaires.

“Diodes pin de diamant (113)” (LAPIN113) est un projet basé sur les récentes découvertes de laboratoires français expérimentés dans le domaine du diamant : le LSPM (Villetaneuse) et le GEMaC (Versailles). L'orientation cristallographique (113) présente de meilleurs potentiels pour le dopage du diamant que l'orientation classique (100). Une meilleure qualité électrique est ainsi attendue pour le diamant (113) dédié aux dispositifs électroniques de forte puissance nécessitant des structures bipolaires. Le LCD du CEA-LIST (Saclay) et le LAAS (Toulouse) forment avec le GEMaC et le LSPM un partenariat aux compétences complémentaires : croissance épitaxiale du diamant (intrinsèque et dopé), études physiques de pointe, fabrication et caractérisation de composants. Leur objectif est de fabriquer les premiers dispositifs bipolaires de puissance verticaux à base de diamant sur l'orientation (113), permettant à la France d’être pionnière dans ce nouveau domaine.

Les matériaux électrocaloriques montrent aujourd’hui des performances prometteuses, en comparaison d’autres matériaux solides. Même si leurs performances intrinsèques restent plus faibles que celles des gaz, ils offrent de nouvelles opportunités de conception, comme la capacité d’appliquer très facilement le champ au travers d’un système compact (fines électrodes). Ces matériaux montrent des caractéristiques intéressantes pour l’apparition d’une nouvelle génération de réfrigérateur à forte efficacité et forte densité de puissance, capable d’accompagner les développements de climatiseurs réversibles dans les véhicules. Notre objectif est de tirer parti du comportement à haute fréquence des matériaux et surtout de la possibilité d’avoir des transferts thermiques efficaces grâce à l’utilisation de films minces. L’actionnement électrostatique du film pour contrôler les échanges thermiques exploite pleinement sa surface d’échange, tout en offrant un très fort niveau d’intégration.

La récupération d’énergie est une préoccupation majeure de notre société, concentrant d'importants efforts de recherche. La recherche de nouveaux matériaux thermoélectriques (TE) est très demandée, en particulier dans la nanoélectronique. La conversion d'énergie des nanogénérateurs thermoelectriques est gouvernée par l'effet TE, qui est la création d’une différence de potentiel électrique par un matériau due à une différence de température. L'efficacité TE, ZT, est le paramètre pertinent que les chercheurs essayent d’améliorer. Des valeurs de ZT >> 1 sont généralement recherchées pour qu'un matériau TE soit exploitable. Les matériaux TE actifs doivent avoir une faible conductivité thermique et une conductivité électrique élevée, comportement antonymique dans les matériaux massif en raison de la loi de Wiedemann-Franz. Cette condition peut être réalisée par contre dans les systèmes nanostructurés. Pour cette raison la gestion et la compréhension du transport thermique à l'échelle nanométrique constituent un défi scientifique majeur. Des propriétés TE améliorées ont été démontrées dans les nanofils de Si (ZT = 1), dans les super-réseaux de Bi2Te3/Sb2Te3 (ZT = 2.4), dans les nanofils de InAs et Sb2Te3 et pour les nanotubes de carbone. Plus récemment, la découverte de matériaux bidimensionnels (2D) a ouvert de nouvelles pistes d'investigation. Des valeurs élevées de ZT ont été prédites dans le graphène nanostructuré et dans les dichalcogénures de métaux de transition (TMD). De plus, les matériaux 2D peuvent être assemblés couche par couche, donnant naissance aux hétérostructures de van der Waals (vdW). L'empilement de matériaux 2D garantit le découplage du substrat et de l'environnement et préserve les propriétés du matériau. Il a été démontré que les performances thermoélectriques du graphène sont bien améliorées s'il est découplé du substrat par du hBN, en raison de la réduction des fluctuations de potentiel induites par le substrat. Récemment, un nanogénérateur, pouvant récupérer la chaleur perdue avec des rendements de 7-8%, a été proposé théoriquement en utilisant des hétérostructures de vdW à base de WSe2 et MoSe2 prises en sandwich entre deux électrodes en graphène. De plus, le SnS2 bidimensionnel a révélé une corrélation négative entre les conductivités électrique et thermique, hautement souhaitable pour les applications TE. Les hétérostructures de VdW cachent donc des propriétés potentiellement surprenantes pour les performances thermoélectriques. Dans ce contexte, le projet 2DHECO vise à développer des nouveaux dispositifs pour améliorer l'efficacité thermoélectrique à l'échelle nanométrique, ouvrant la voie à la thermoélectricité basée sur les hétérostructures de vdW. Les objectifs couvrent différents défis techniques et scientifiques: 1. Fabrication de dispositifs stables et reproductibles basés sur des hétérostructures de vdW avec différents matériaux 2D (graphène, hBN, WSe2 et SnS2) avec la séquence et l'orientation relative entre les couches souhaitées. L'hétérostructure constituera l’élément TE actif. 2. Étude expérimental des propriétés électriques, thermoélectriques et thermiques des dispositifs fabriqués par des techniques de transport DC et AC et par l'approche Raman opthothermique, afin d'extraire des valeurs fiables de figure de mérite (des ZT supérieurs à 2-3 sont attendus) . 3. Exploration de 2 approches principales pour l'ingénierie des conductivités thermique et électrique: - nanostructurer les matériaux 2D dans l'hétérostructure avec des réseaux de motifs périodiques de différentes géométries et paramètres de réseau - modifier la surface du matériau 2D dans l'hétérostructure par fonctionnalisation moléculaire, pour contrôler la densité des porteurs de charge et des défauts et pour augmenter la diffusion des phonons. Ce projet permettra d'identifier de nouvelles performances thermoélectriques dans les hétérostructure à base des matériaux 2D et d'apporter de nouvelles perspectives pour les applications.

Les technologies de filtration membranaire jouent un rôle clé dans l’augmentation des stocks en eau potable nécessaire pour faire face à la demande croissante mondiale actuelle. Cependant, la performance des membranes est altérée par leur encrassement progressif pendant l'opération de filtration. Il en résulte un impact environnemental (nettoyage chimique) et économique (surcoût énergétique) rédhibitoire pour la société de demain. Dans ce contexte, le projet OSciMEM consiste à développer de nouvelles membranes de filtration auto-oscillantes capables de produire un changement cyclique autonome des propriétés structurales et superficielles afin de résoudre les problèmes d'encrassement et d'initier un cercle vertueux entre performance et consommation d'énergie. Le système sera composé d'une couche de chaînes polymères sensibles aux stimuli (réticulées ou non) intégrant les composants d'un oscillateur chimique. Cette couche de polymère sera greffée sur des membranes de filtration commerciales pour rendre l'innovation universelle et compatible industriellement. Un réseau de réactions chimiques produira des oscillations chimiques et les chaînes polymères «liront» ensuite ces informations chimiques et les traduiront en changements structurels macroscopiques. A titre d'illustration, un changement cyclique autonome de la taille des pores de la membrane entre 2 valeurs extrêmes induira des turbulences dans l'écoulement, ce qui limitera les phénomènes de concentration de polarisation, une étape avant le colmatage de la membrane. De plus, un changement continu de la mouillabilité superficielle (hydrophile ? hydrophobe) limitera fortement l'encrassement irréversible. Enfin, l'énergie supplémentaire nécessaire pour alimenter les oscillations proviendra des déchets dans l'eau à traiter (énergie chimique) de sorte que le bilan énergétique global sera très positif. Pour résumer, dans ce projet, des oscillations chimiques autorégulées seront décodées dans l'espace et dans le temps par des interfaces polymères de sorte à produire des mouvements macroscopiques autonomes à la surface de membranes de filtration et ainsi empêcher leur colmatage. L’objectif principal est la conception de nouvelles membranes disposant d’un flux pulsatile autonome alimenté chimiquement par la solution à traiter. Au cœur de ce projet figure la synthèse de nouveaux copolymères et matériaux capables d’osciller entre deux états de façon autonomes et périodiques.

Contrairement à la plupart des méthodologies de synthèse organique, la fonctionnalisation à distance permet qu’une réaction ait lieu sélectivement sur une position plus éloignée et moins réactive de la molécule. Ce concept est très puissant, car il peut virtuellement apporter une solution à n'importe quel défi synthétique de la chimie organique. Cependant, la principale difficulté réside dans le fait de pouvoir faire la distinction entre tous les potentiels sites réactifs du substrat. Plus particulièrement, les énals (ou aldéhydes alpha,béta-insaturés) énolisables offrent la possibilité d'une fonctionnalisation à distance, en position gamma. L'objectif de ce projet et d'apporter une solution aux deux difficultés majeures rencontrés dans ce domaine: 1) le problème de sélectivité alpha/gamma: pour cela, nous proposons une approche radicalaire grâce à la catalyse photoredox 2) le problème de stéréosélectivité: nous envisagerons ici une multicatalyse duale photoredox/aminocatalyse.

Le projet ELMER a pour objectif de développer de nouvelles méthodes de synthèses durables pour la préparation de molécules organiques hautement fonctionnalisées en un minimum d’étapes. Pour cela, le consortium ChimieParisTech/ICMMO, basé sur les expertises de chacun de ses membres, s’intéressera à de nouvelles approches dans lesquelles l’électrosynthèse sera combinée à des processus multicomposants et à l’organocatalyse énantiosélective. En utilisant des techniques avancées d’électrochimie et de chimie analytique, les études mécanistiques qui seront réalisées en collaboration tout au long de ce projet joueront un rôle clé pour l’optimisation des conditions réactionnelles des transformations étudiées. Celles-ci offriront de nouvelles opportunités pour explorer plus encore la complexité de l’espace moléculaire et pour accéder à des molécules d’intérêt en biologie.

Les avancées de la chimie au cours du siècle passé ont permis l’élaboration de nouveau matériaux et molécules qui ont profondément modifié notre quotidien. La raréfaction des ressources pétrolières nous oblige cependant à revoir le mode d’obtention de ces molécules devenues indispensables et ainsi à répondre à de nouvelles problématiques. Il est indispensable que la chimie moderne soit plus précise et plus efficace et éco-compatible. La sélectivité, et plus particulièrement l’énantiosélectivité, est un majeur dans la synthèse de molécules biologiquement actives. Pour ce faire l’utilisation de catalyseurs organométallique chiraux a longtemps été l’alpha et l’Omega de la catalyse asymétrique. Cependant, bien que très efficaces, ces catalyseurs ne peuvent pas rivaliser avec les enzymes naturelles pour l’obtention de centres chiraux. En effet, ces dernières possèdent, grâce à leur grande structure tridimensionnelle chirale une capacité de reconnaissance élevée, permettant un positionnement optimal des substrats en faveur de la réaction catalysée. Efficace et sélective la catalyse enzymatique permet par ailleurs de travailler dans des conditions douces et éco-compatible. Il existe cependant des réactions qui ne sont pas catalysées par les enzymes naturelles. Depuis peu, le concept de la biocatalyse a évolué pour incorporer l’ADN. En effet, en l’espace d’une décennie, la double hélice d’ADN a pu être utilisée pour catalyser un certain nombre de réactions de manière hautement énantiosélective. Exploiter la fascinante structure hélicoïdale de l'ADN et de l'ARN pour développer de nouveaux catalyseurs bio-hybrides chiraux capables de la promotion de transformations hautement stéréosélectives dans des conditions douces et éco-compatibles est au cœur de ce projet de recherche. Initialement inspirées par la photosynthèse naturelle, les réactions photocatalytiques se sont rapidement développées au cours des dernières décennies. Alors que la photochimie « classique » utilisait la lumière ultraviolette pour l'excitation directe de molécules organiques et restait entre les mains de spécialistes, la démonstration que l’irradiation par la lumière visible en présence de catalyseurs photoredox pouvait être appliqué à une large gamme d'importantes transformations asymétriques a popularisé son utilisation auprès des chimistes organiciens. Bien que le nombre d'applications synthétiques de la photocatalyse avec la lumière visible soit déjà très impressionnant, les possibilités de développements futurs en photocatalyse sont importantes et prometteuses. Au cours des dernières années, notre consortium ainsi que plusieurs groupes de recherche internationaux ont développé un certain nombre de transformations hautement énantiosélectives basées sur l'ADN. Notre objectif dans la présente proposition est d'étendre le concept de catalyse asymétrique à base d'ADN à la photocatalyse asymétrique à base d'ADN en développant de nouveaux outils synthétiques hautement sélectifs avec des applications dans diverses réactions photocatalytiques asymétriques. Plus spécifiquement, le projet vise à 1) établir une preuve de concept dans laquelle l’ADN est utilisé comme inducteur chiral dans des transformations asymétriques médiées par la lumière visible dans l’eau [WP1], 2) rationaliser le transfert de chiralité induit par l’ADN grâce à un évaluation systématique de différents systèmes ADN/photocatalyseurs [WP1 et WP2], 3) développer des catalyseurs durables basés sur des oligonucléotides supportés solide, qui seront in fine mis en œuvre dans des processus à flux continu à grande échelle [WP3] et 4) appliquer ces outils à la synthèse de produits naturels complexes qui présentent des propriétés biologiques intéressantes [WP4]. Afin de maximiser nos chances de succès, des stratégies d’ancrage supramoléculaires et covalentes seront examinées.

Le projet Mol-CoSM, regroupant trois équipes française complémentaires (Brest (1), Versailles (2) et Nancy (3)), concerne la conception de nouveaux complexes multifonctionnels combinant, de manière synergique, la commutation moléculaire et fluorescence. Ainsi, en plus d’une large activité de synthèse pour la conception de nombreuses séries de systèmes multifonctionnels, ce projet se caractérise par deux orientations : (i) le contrôle du rendement optique selon la nature du fluorophore; (ii) le contrôle des propriétés de la transition de spin, telles que la température de transition et la coopérativité ; (iii) la compréhension des interactions électro-vibrationnelles entre le fluorophore et le centre métallique afin d’améliorer la bi-fonctionnalité. L’objectif final est de proposer des systèmes dotés de fonctionnalités multiples pour des applications potentielles telles que de nouvelles générations de commutateurs magnéto-optiques et de capteurs moléculaires multiples.

Récemment, l’application d’approches en chemical biology pour étudier les processus de la chromatine a permis de résoudre au niveau moléculaire des mécanismes chimiques complexes associés à la régulation de l’expression des gènes. Ce projet vise à concevoir de nouveaux outils chimiques permettant de mieux comprendre la fonction biologique d'une modification épigénétique inhabituelle de l'ADN. Il s'agit d'une nucléobase glycosylée, appelée Base J, trouvée exclusivement chez les protistes Euglenozoa et plus particulièrement chez les parasites pathogènes de la famille des Kinetoplastidae (tels que Trypanosoma et Leishmania) transmis par des insectes et responsables d’affections graves chez l’homme (Maladie du sommeil, maladie de Chagas, leishmanioses). Notre arsenal thérapeutique est limité pour ces pathologies et présente une toxicité et de nombreux effets secondaires. Cette modification épigénétique joue un rôle crucial dans l’adaptation et la survie du parasite chez ses différents hôtes. Sa voie de biosynthèse est connue depuis peu et elle constitue une cible thérapeutique prometteuse pour le développement de nouveaux médicaments contre ces maladies négligées et (ré)émergentes. A ce jour, cette voie de biosynthèse a principalement été abordée par des approches biologiques conventionnelles et aucune molécule inhibitrice spécifique n’a été développée. Dans ce projet, nous développerons des procédures de synthèse efficaces en vue d'obtenir de nouvelles sondes chimiques pour caractériser cette cible thérapeutique potentielle inédite. Nos objectifs sont le développement 1) d’analogues nucléosidiques inhibiteurs des enzymes impliquées dans la voie de biosynthèse de cette nucléobase J cruciale pour la survie de Leishmania ; 2) d’une approche par photomarquage d'affinité à l'aide de sondes oligonucléotidiques photoactivables pour identifier les protéines parasitaires interagissant spécifiquement avec la base J ; 3) d’outils chimiques et biochimiques permettant l’étude de la localisation, la distribution et la quantification de la base J dans un contexte cellulaire . A terme, cette étude permettra d’accéder à de nouvelles pistes pour le traitement de ces maladies négligées.

La découverte de nouvelles enzymes permet à présent d’envisager des utilisations inédites en synthèse organique. Récemment, les ?-transaminases, les imines reductases ou encore les reductive aminases, ont révolutionné l’approche rétrosynthétique vers les amines secondaires chirales et sont utilisées y compris à l'échelle industrielle. D’autre part, les enzymes à radical SAM ont émergé comme des catalyseurs puissants pour l’alkylation de liaisons de carbones sp2 ou sp3, incluant la méthylation sélective de la position 2 de noyaux indoliques. En parallèle, la catalyse organométallique par des complexes d’or est un outil très efficace pour la création de liaisons C-C, par réaction entre un nucléophile carboné et un électrophile activé par un complexe d’or. La spirocyclisation par des complexes d’Au(I) de dérivés indoliques 2,3-disubstitués possédant une insaturation apparaît comme une approche très attractive pour accéder à de nouvelles molécules d’intérêt pharmaceutique, en particulier spirocycliques. Le projet BiAuCat a pour ambition de combiner la fonctionnalisation de dérivés indoliques par des reductives aminase et/ou de nouvelles enzymes à radical SAM, avec des réactions de cyclisations catalysées par des complexes (chiraux) d’Au(I) dans des réactions en cascade complexes et sélectives en utilisant des procédés respectueux de l’environnement.

Les électrostrictifs géants sont des matériaux présentant une déformation sous champ électrique beaucoup plus grande qu'attendu par la relation empirique universelle. Ils présentent donc une opportunité de développer des capteurs et actuateurs basés sur des électrostrcitifs sans plomb. Seuls quatre matériaux ont été découverts pour le moment et seul l'intérêt pour des MEMS a été étudié pour un seul. Notre consortium regroupe les découvreurs d'un autre de ces matériaux (l'IMMM), ARMINES spécialiste des dépôts de ces matériaux ayant déjà travaillé avec des poudres de l'IMMM, un groupe spécialiste des mesures sous champ de propriétés et de structures, un spécialiste des calculs ab initio et un industriel qui guidera le projet pour en assurer la compatibilité avec une production industrielle. Sauf ARMINES, tous collaborent déjà dans un projet autour de ces matériaux massifs. Ensemble, nous proposons d'optimiser ce nouvel électrostrictif géant pour des applications dans des MEMS.

L’isotope radioactif 129I est un sous-produit de l’activité des centrales nucléaires, il s’agit d’un déchet de vie longue et activité intermédiaire. Jusqu’à maintenant, une méthode de gestion du 129I employée dans les pays industrialisés dont la France a été l’utilisation de la dilution isotopique par décharge dans l’eau de mer entrainant une augmentation substantielle des concentrations en 129I anthropique dans l’environnement. Plusieurs alternatives ont été envisagées pour immobiliser cet isotope radiotoxique et notamment les matrices vitreuses cependant du fait de sa forte volatilité à haute température le taux de rétention reste très faible avec ce protocole. En conséquence, le 129I représente un risque immédiat environnemental et sociétal tant qu’une solution adéquate pour l’immobiliser n’est pas définie. Dans le cadre du projet Iodine-CLEAN-UP, nous proposons une approche expérimentale innovante afin de piéger l’iode dans des matrices vitreuses et des vitrocéramiques synthétisées sous haute pression et haute température. Ce projet est subdivisé en trois tâches complémentaires et interconnectées. Dans la Tâche 1, la recherche se concentrera sur la détermination des lois de solubilité de l’iode dans des compositions de verres nucléaires en fonction des paramètres intensifs expérimentaux (pression, température et conditions redox), ainsi qu’en fonction de la composition chimique de la matrice vitreuse. De plus, nous explorerons la possibilité de synthétiser des vitrocéramiques pour l’immobilisation de l’iode ce qui n’a jamais été étudié jusqu’à présent. L’objectif finale de cette approche expérimentale est de proposer une formulation adaptée pour une immobilisation durable de l’iode soit dans des matrices vitreuses soit dans des vitrocéramiques et en utilisant des conditions de pression viables industriellement. La deuxième étape de notre projet (Tâche 2) est de déterminer les mécanismes de dissolution de l’iode et de quantifier son effet sur la structure locale et les propriétés physiques des matériaux synthétisés. Cette approche multi-échelles implique l’utilisation de techniques de caractérisation de pointe (RMN, XPS, PDF, TEM et DSC). Nous aurons pour objectifs de déterminer à l’échelle microscopique la distribution de l’iode au sein de la structure vitreuse et dans les phases cristallines (dans le cas des vitrocéramiques), l’effet que l’iode induit sur le réseau silicaté et boraté, ainsi que l’impact de l’iode sur la température de transition vitreuse. Avec ces résultats, nous pourrons établir les conditions de synthèse et la composition de matrice optimales pour le stockage de l’iode stable dans le temps. Des expériences d’altération aqueuses seront conduites pour étudier le comportement de nos matrices dopées en iode en condition d’environnement naturel et en fonction du temps. Cette approche conduite en conditions aqueuses nécessitera l’utilisation de microtechniques pour la caractérisation des phases formées lors de l’altération ainsi que la quantification des éléments relâchés en solution. A partir des synthèses réalisées, nous déterminerons les vitesses initiales et résiduelles d’altération pour construire un modèle d’altération en fonction du temps des matrices dopées en iode. Nous pourrons alors établir la faisabilité d’un entreposage en site géologique de ces matrices. Le projet Iodine-CLEAN-UP regroupe des acteurs français leaders dans le domaine de l’expérimentation haute pression (LPG), la caractérisation des matériaux (IMN), les verres (LPG, IMN, CEA NIMBE) et les processus d’altération associés (Subatech, CEA DE2D). Ce projet pluridisciplinaire aborde des aspects variés depuis les sciences des matériaux, en passant par la gestion des déchets nucléaires et sur des considérations environnementales. A terme, ce projet pourrait aboutir à une solution durable industrielle permettant d’immobiliser l’iode radioactif produits par l’activité nucléaire.

Le cancer et les infections bactériennes sont les deux plus grands enjeux de santé publique. Les effets secondaires et l'efficacité limitée des traitements anticancéreux traditionnels ainsi que le développement de bactéries multirésistantes rendent urgent le développement de nouvelles stratégies pour les combattre. L’objectif de DANthe est d’élaborer des nanoétoiles d’or (AuNSs) décorées avec des polyoxométalates (POMs) combinant la chimiothérapie, les thérapies photothermique (PTT) et photodynamique (PDT) afin d’obtenir une trithérapie possédant une activité sans précédent contre le cancer et les bactéries résistantes. Nous proposons ici pour la première fois de préparer des AuNS à partir de POMs hybrides organique-inorganique, qui associeront les propriétés biologiques spécifiques des POMs, le PTT et la génération de ROS des AuNS ainsi qu’une unité de stockage/relargage d’1O2 portée par la partie organique des POMs. Des tests préliminaires en milieu cellulaire sous irradiations seront effectués pour évaluer l’efficacité de ces nano-objets vis à vis des applications visées.

Le projet PlasBoNG vise à développer un nouveau réacteur micro-plasma à haute efficacité énergétique fonctionnant à haute pression (100s mbar) et à basse température (<800°C) pour la synthèse sur grandes surfaces (10s cm2) de films et d'hétérostructures de nitrure de bore hexagonal (h-BN) et de graphène (Gr), et à comprendre les mécanismes impliqués dans ce processus de dépôt par plasmas réactifs. Le Gr, en raison de ses propriétés supérieures et novatrices, est un matériau de choix pour une large gamme d'applications technologiques prometteuses en nano et optoélectronique, en énergie, et en médecine, entre autres. N'ayant qu'une seule couche d’atomes, le Gr est vulnérable aux perturbations du substrat sur lequel il est déposé, qui peuvent altérer ou détruire de manière significative ses propriétés exceptionnelles. Pour contrer l'influence du substrat, il est possible de suspendre le Gr ou de l'encapsuler dans un matériau afin de préserver ses propriétés. Les couches de h-BN maintenant les propriétés électroniques exceptionnelles du Gr, l’encapsulation dans du h-BN peut potentiellement conduire à des technologies disruptives et devenir une plate-forme tant attendue pour la nanophotonique et la spintronique 2D et le traitement quantique de l'information. En dépit du potentiel de ce matériau stratégique pour des futures applications à fort potentiel, les communautés scientifiques et industrielles n’ont pas encore de méthode de croissance efficace permettant le dépôt sur de grandes surfaces d'hétérostructures h-BN/Gr/h-BN de haute qualité. En particulier, un des problèmes critiques réside dans la capacité à dissocier suffisamment et efficacement un précurseur contenant du carbone ou de l'azote, afin qu'il puisse réagir et contribuer à la croissance de films de Gr et de h-BN, respectivement. Cela implique généralement l'utilisation de températures de croissance très élevées, entraînant une moindre efficacité énergétique et des coûts environnementaux et financiers plus élevés. Cependant, l'activation de la phase gazeuse avec une source plasma est un moyen d'améliorer la dissociation chimique des précurseurs tout en abaissant le budget thermique, car les électrons énergétiques générés par le plasma boostent la dissociation à température relativement basse. Dans ce projet, nous proposons un nouveau procédé de dépôt utilisant de nouvelles matrices de micro-décharges à cathode creuse (MHCD), fonctionnant séquentiellement dans des mélanges gazeux de N2-Ar et CH4-Ar, pour la synthèse de h-BN (en utilisant également des précurseurs de bore) et de Gr, respectivement. Les micro-plasmas n'étant pas à l’équilibre thermodynamique, il est possible de réduire considérablement la température de dépôt, et leur haute densité d'électrons (1016 cm-3) peut conduire à un haut degré de dissociation des précurseurs. PlasBoNG a trois principaux objectifs et défis scientifiques: 1) Concevoir et fabriquer par micro-usinage un nouveau réacteur de dépôt sur grandes surfaces de type MHCD, facilement adaptable aux technologies existantes; 2) Étudier les propriétés physico-chimiques du réacteur micro-plasma fonctionnant dans des gaz réactifs (N2,CH4), en fonction des paramètres du procédé, à travers des approches expérimentales et de modélisation complémentaires, visant à produire des densités très élevées d’azote atomique et de radicaux de carbone C2, éléments clés pour le dépôt et la croissance de films de h-BN et de Gr, respectivement; 3) Déposer sur de grandes surfaces (10s cm2) des films de haute qualité de h-BN et de Gr, séparément et dans des hétérostructures h-BN/Gr/h-BN, et élucider les mécanismes de dépôt à l’aide de plasmas réactifs. En développant un procédé innovant à haute efficacité énergétique de dépôt de films de h-BN et de Gr, il est fort à parier que ce projet multidisciplinaire aura un impact scientifique élevé, qui devrait créer des opportunités économiques et sociales, grâce au fort potentiel du h-BN et du Gr dans les technologies du futur.

Le but ultime de l'électronique moléculaire (ME) est l'utilisation d'une molécule unique ou d’un petit ensemble de molécules comme composant dans des dispositifs électroniques. Cependant, la mesure, la compréhension et la manipulation du transport de charge à travers des molécules accrochées entre deux nanoélectrodes restent des tâches difficiles. Il est donc important pour des applications technologiques de fabriquer des jonctions moléculaires (MJs) présentant une réponse électrique robuste, reproductible, stable, et d’évaluer leurs performances. Les chimistes sont capables de synthétiser des molécules ayant des propriétés électroniques, optiques, magnétiques, thermoélectriques ou électromécaniques étonnantes et susceptibles de conduire à des systèmes électroniques présentant ces fonctionnalités. Cependant leur intégration dans les dispositifs reste un problème majeur en ME. Un autre inconvénient est que les MJs à une seule molécule (SMJs) ne sont généralement stables mécaniquement que pour des durées relativement courtes (temps de vie < 2 s). Dans ce projet nous ambitionnons de surmonter certaines de ces contraintes, en développant des approches expérimentales originales impliquant la fabrication de réseaux à haute densité de MJs basés sur le confinement de polyoxométalates hybrides (POM), de poly(3,4-éthylènedioxythiophène) (PEDOT) et/ou PEDOT:POM, en utilisant comme moules des membranes de silice constituées de nanocanaux alignés verticalement. Les molécules ciblées sont électroactives et se révèlent être de bons candidats pour la fabrication de dispositifs moléculaires car elles sont susceptibles de stocker de grandes quantités de charge. Elles seront confinées dans les nanocanaux via des interactions électrostatiques ou des liaisons covalentes, sous forme de fils de quelques nm de diamètre et de quelques dizaines de nm de longueur. Différents aspects seront soigneusement étudiés afin d'atteindre notre objectif : (i) les transports de matière et les transferts de charge de ces molécules au travers des films de silice à mésopores orientés verticalement ; (ii) le développement de plusieurs stratégies d’encapsulation de ces molécules à l'intérieur des nanocanaux, et (iii) la fabrication de MJs à base de POM et PEDOT:POM en vue d’études de conductance et de stabilité. Cela nécessitera un savoir-faire dans la synthèse de précurseurs de POM et dans l'élaboration de films hybrides organiques-inorganiques à base de silice, ainsi qu’une maîtrise des techniques de caractérisation physico-chimique associées, dont la faisabilité a été établie au cours d’études préliminaires. Idéalement, ce projet contribuera à l'obtention dans des conditions douces de films de silice mésoporeuse structurée à l’échelle nanométrique et fonctionnalisée par des nanofils de POM, PEDOT et PEDOT:POM, ouvrant la voie au développement d'une nouvelle classe, encore rare, de MJs à base de POM. La configuration particulière des nanocanaux individuels alignés verticalement est particulièrement pratique pour: (i) assurer un transport de charge 1D basé sur une très haute densité de fils moléculaires physiquement séparés, évitant ainsi les problèmes de diaphonie électronique souvent rencontrés dans des dispositifs similaires; (ii) minimiser le mouvement moléculaire et la flexibilité de chaque fil redox et (iii) améliorer ainsi leur conductance, leur stabilité et leur possible intégration ai sein de dispositifs ME. Les partenaires participant au projet rassemblent des compétences complémentaires et contribuent à son caractère interdisciplinaire. Ils mettront en commun leurs expertises spécifiques pour garantir que toutes les tâches soient bien réalisées avec succès. Du fait de la stabilité et de la reproductibilité attendues pour ce nouveau type de MJs, ce projet ouvre une nouvelle perspective sur les études du transport électronique à l'échelle nanométrique. En outre, notre approche simple et peu coûteuse, ouvrirait la voie à des applications pratiques en ME.

Grâce à leurs dimensions nanométriques et à leur grand rapport d’aspect, les nanofils (NFs) semi-conducteurs de diamètre inférieur à 100 nm sont sujets à un large éventail de nouveaux phénomènes physiques, inexistants ou non exprimés à l'échelle micrométrique. Les effets de charges de surface (ECS) sont l’un de ces phénomènes qui s’expriment fortement à l’échelle nanométrique et qui affectent profondément les propriétés des NFs, et donc les performances des dispositifs les intégrant, tels que les générateurs piézoélectriques (PZ). Malgré leur influence cruciale, les ECS sont trop souvent négligés dans la conception de ces dispositifs à base de NFs, car ils sont largement inconnus ou non maîtrisés. Le projet SCENIC traite des questions fondamentales relatives à l’impact de ces charges de surface pour en contrôler les effets sur les propriétés des NFs de GaN et ZnO (diamètre inférieur à 100 nm), deux systèmes typiques cristallisant selon la phase wurtzite, et dans lesquels les ECS sont très marqués. Ces charges de surface étant modulées par le matériau constituant les NFs (nature du matériau, morphologie, dimensions, dopage…), et sensibles à la fonctionnalisation de ces derniers (avec des matériaux inorganiques selon une configuration cœur-coquille, adsorbats chimiques…), nous étudierons différents couplages entre les NFs actifs et leur environnement. En combinant divers outils de nano-caractérisation, notamment la microscopie à force atomique (AFM) selon différents modes, des simulations numériques prédictives utilisant la méthode des éléments finis intégrant de nombreux phénomènes physiques (mécanique, effets électromécaniques, physique des semi-conducteurs), et une comparaison directe entre les deux systèmes de nanofils de GaN et de ZnO synthétisés par des techniques en phase vapeur (respectivement MBE et MOCVD) et présentant une qualité cristalline élevée, le projet SCENIC a pour ambition de proposer des solutions de nano-ingénierie de ces effets, permettant alors d’optimiser les courbures de bandes (ancrage du niveau de Fermi) en surface en lien avec les applications piézoélectriques. L’architecturation avantageuse de ces effets de surface sera ensuite validée au travers de la fabrication et des tests de dispositifs piézoélectriques à base de NFs dans lesquels les ECS ont un rôle prépondérant sur leurs performances. Le projet SCENIC est un projet fondamental, impliquant des recherches de pointe dans les domaines des nanomatériaux, de la physique à l'échelle nanométrique (ECS), de la modélisation, et des nano- micro-technologies (validation de dispositifs), avec un objectif applicatif dans le domaine des générateurs piézoélectriques. Le projet repose sur un partenariat complémentaire entre le Centre de Nanosciences et de Nanotechnologies (C2N), le Laboratoire des Matériaux et du Génie Physique (LMGP), le groupe de Génie électrique et électronique de Paris (GeePs) et l'Institut de Microélectronique Electromagnétisme et Photonique et le Laboratoire d'Hyperfréquences et de Caractérisation (IMEP-LaHC). Le consortium qui se caractérise par une forte expertise en matière de croissance des nanomatériaux, de caractérisations physiques, électriques et chimiques à l'échelle nanométrique avec des équipements spécifiques de caractérisation ultimes basés sur la technique AFM, de simulations et de fabrication et caractérisation de dispositifs à base de NFs, regroupe ainsi toutes les compétences requises pour répondre aux objectifs ambitieux de ce projet.

Les matériaux nanométriques sont désormais présents dans de nombreux domaines. Parallèlement à l'amélioration ou à l'apparition de nouvelles propriétés en raison de leur taille nanométrique, vient la haute sensibilité des surfaces très sujettes à des modifications potentiellement problématiques. Ainsi, des phénomènes de vieillissement ont lieu et peuvent avoir des conséquences dramatiques. La radiolyse (c'est-à-dire la réactivité chimique induite par l'interaction entre les rayonnements ionisants et la matière) est très efficace pour créer rapidement des espèces dues au vieillissement et les étudier. De plus, la microscopie électronique à transmission (MET) peut être utilisée comme un outil d'irradiation pour visualiser in situ avec une résolution spatiale élevée la génération de produits de dégradation. L'objectif du projet ACETONE est i) de mettre en oeuvre et d'utiliser le TEM comme outil d'irradiation permettant la visualisation in situ de l'évolution des nanomatériaux sous irradiation; ii) et d'étudier sous vieillissement les modifications des interfaces de nanomatériaux dues au milieu environnant par différentes techniques de radiolyse (pulsée, régime permanent…). Nous entendons ici gagner du temps en utilisant la radiolyse comme technique d'accélération du vieillissement, technique qui permet également de proposer des mécanismes de réaction détaillés. Cette compréhension des phénomènes de vieillissement aidera à son tour à proposer des matériaux aux propriétés plus sûres et améliorées, qui ont des applications industrielles potentiellement importantes. En effet,la compréhension des mécanismes de réaction permettra de proposer des solutions pour tenter de diminuer l'impact des phénomènes de dégradation. Afin de démontrer la validité de cette approche pour les nanomatériaux en général, nous avons sélectionné des exemples dans deux domaines à fort impact sociétal, à savoir la santé et l'énergie.

Les dispositifs de spintronique organiques sont très polyvalents grâce à la richesse de la chimie. Néanmoins, ces interfaces complexes hybrides organiques/inorganiques nécessitent encore des études fondamentales car beaucoup de questions concernant le transport des électrons polarisés en spin au travers de ces systèmes restent sans réponse. Encore assez méconnus expérimentalement, les états d’interface inoccupés seront étudiés par deux instruments uniques en France : une expérience de photoémission inverse résolue à la fois angulairement et en spin, et un microscope à émission d'électrons balistiques. Nous proposons un consortium complémentaire dont chaque partenaire est reconnu au niveau international. Ce projet pluridisciplinaire et ambitieux a pour objectif d’étudier, sur des systèmes modèles, l’injection de spin aux interfaces de monocouches moléculaires auto-assemblées sur des substrats ferromagnétiques monocristallins.

Les matériaux bidimensionnels (2D) contiennent naturellement des défauts. Connaitre de l'impact de ces défauts sur les propriétés des matériaux les contrôler ou les créer volontairement pour atteindre des propriété spécifique liées à leur structure constitue un verrou à franchir. L'objectif du projet DEFINE2D est d'élucider la nature atomique des défauts dans des matériaux 2D choisis et de développer des stratégies d'ingénierie des défauts viables pour créer de nouvelles propriétés de matériaux. Les matériaux étudiés comprendront des dichalcogénures de métaux de transition (TMD), du graphène et du phosphore noir, sous forme de cristal volumique ou de films minces. Les défauts intrinsèques ou extrinsèques, y compris les lacunes atomiques et les joints de grains, seront d'abord créés par chauffage, excitation laser, ou faisceau d'ions ou par effet de substrat. Le dopage et des contraintes locales seront ensuite introduits par substitution atomique par plasma d'azote atomique, adsorption moléculaire et intercalation d'alcalins, pour contrôler la fonctionnalité des matériaux. Notre approche se concentre sur l'utilisation de microscopie et de spectroscopie à sonde locale, et est complétée par des mesures optiques et la capacité de générer des défauts in situ précis. Les données expérimentales et la modélisation théorique fonctionneront en synergie. Les résultats attendus sont la compréhension des états électroniques associés aux défauts avec une résolution spatiale ultime, et le contrôle de ces états électroniques par dopage et déformation. De nouvelles fonctionnalités de matériaux, telles que l'amélioration de la réaction d'évolution d'hydrogène sur MoS2sur du MoS2 dopé par l'azote ou avec des lacuns ou l'émission de lumière liée à la recombinaison d'excitons sur WSe2 modifié par des défauts seront explorés.

Les matériaux 2D et plus particulièrement les monocouches de dichalocogénures de métaux de transition (TMDCs), peuvent être combinés entre eux pour former des hétérostructures de van der Waals offrant une flexibilité sans précédent pour la conception de nouveaux matériaux aux propriétés ajustables. Cette possibilité rare de façonner à la demande les propriétés de ces hétérostructures est un atout unique pour les futures applications en électronique, en optoélectronique et pour la conversion d'énergie. Dans ce contexte, le projet 2D-ON-DEMAND cible le design, l'élaboration et la caractérisation avancée de nouvelles hétérostructures basées principalement sur les dichalocogénures de métaux de transition et destinées à des applications bien identifiées en optoélectronique et dans le domaine de l'énergie. Nos objectifs spécifiques sont ainsi: (1) de développer la synthèse de matériaux 2D (MoSe2, MoTe2, WSe2, SnS2…) par des méthodes d'épitaxie par jet moléculaire (MBE), de dépôt en phase vapeur (VPT/CVD) et d'implantation ionique au meilleur niveau et de combiner ces matériaux en hétérostructures latérales et verticales; (2) d'étudier expérimentalement les propriétés électroniques, optiques et catalytiques fondamentales des matériaux individuels et de leur combinaison par des techniques avancées (incluant notamment TEM haute-résolution, spectroscopies utilisant le rayonnement synchrotron et mesures optoélectroniques pointues); (3) de développer des approches théoriques en support de la sélection des matériaux et pour l’analyse de leurs propriétés optiques et de transport; (4) de réaliser et d'évaluer des preuves de concept d'absorbants saturables pour des lasers MLLs, de photo-détecteurs RF infrarouge opérant à 1.55 µm, de transistors tunnels à pente sous-le-seuil optimale (inférieure à la limite de 60 mv/décade des MOSFETs classiques) et de dispositifs photo-catalytiques de production d'hydrogène. Un aspect central du projet réside dans la combinaison des techniques de synthèse (MBE, CVD, implantation ionique) associée à la flexibilité du design des hétérostructures (latérales et verticales). Cette stratégie lève les verrous des approches basées sur une seule technique de synthèse et permet de cibler des matériaux aux propriétés adaptées aux enjeux des dispositifs. Pour leur potentiel applicatif, nous focaliserons nos efforts sur les hétérostructures de type-III et de type-II à faible gap. 2D-ON-DEMAND est un projet de 48 mois qui réunit 5 équipes (4 partenaires): 3 équipes de laboratoires académiques (2 du C2N, une du LPICM), 1 équipe d'un laboratoire institutionnel (CEA-LICSEN) et 1 équipe d'un laboratoire industriel (Thales Research & Technology). Le projet est coordonné par Vincent Derycke (CEA). Le montant de l'aide demandée pour les 5 équipes est de 737 k€. Grâce à sa complémentarité en termes de méthodes de synthèse, son savoir-faire bien établi au niveau expérimental, son accès à des équipements de premier plan, son expertise reconnue au niveau théorique et sa capacité à réussir la transition des matériaux aux dispositifs, le consortium est en position idéale pour apporter au domaine des contributions déterminantes, tant sur le plan fondamental qu'appliqué. 2D-ON-DEMAND étant un projet PRCE, nous serons très ambitieux sur les aspects de transferts technologiques et de propriété intellectuelle. Tous les résultats seront évalués par le consortium pour anticiper leur potentiel économique à court et long termes, notamment en lien avec la roadmap de l'industriel et les stratégies de transfert des autres partenaires. Au niveau fondamental, la production de connaissances aux meilleurs standards internationaux constituera un objectif tout aussi central. Le domaine des hétérostructures de matériaux 2D est exceptionnellement prometteur et se situe au carrefour de la physique fondamentale, de la chimie et de l'ingénierie des dispositifs. Nous viserons ainsi plusieurs publications dans des journaux à très fort impact.

L’un des enjeux fondamentaux auquel il est urgent de s’attaquer d’un point de vue sociétal et scientifique, est de concilier développement humain et préservation de l’environnement. Pour cela, les chercheurs vont devoir concevoir des solutions innovantes et performantes pour passer des carburants fossiles aux énergies renouvelables, telle que le solaire, trouver des alternatives aux éléments rares et gérer les ressources globales de façon plus éco-responsable. Dans ce projet, nous proposons d’explorer les propriétés photo-catalytiques originales de nanotubes d’aluminosilicates, les imogolites. Ces matériaux peu coûteux et respectueux de l’environnement serviront de nano-réacteurs permettant d’activer de part et d’autre des parois des imogolites hybrides des réactions redox, autrement défavorables. Cette approche originale permettra de tirer doublement avantage, d’une part du confinement à l’intérieur de la cavité et d’autre part de la polarisation des parois. En particulier, dans un nanoréacteur, la majorité des molécules subissent des interactions qui ne peuvent pas être obtenues dans un environnement non confiné. Ce projet s’attachera en particulier à évaluer l’effet du confinement et de la polarisation résultant de la courbure de la paroi des imogolites sur leur réactivité. Le contrôle structural des interfaces et des interactions à l’échelle nanométrique permettra ainsi d’obtenir des propriétés originales. Afin d’atteindre ces objectifs et de valoriser au mieux les remarquables propriétés de ces matériaux encore peu connus, le projet BENALOR relèvera plusieurs défis. Tout d’abord, il vise à synthétiser et à caractériser en détail des imogolites hybrides organiques/inorganiques de caractéristiques (tailles, composition des parois, nature et densité des groupes fonctionnels) ajustables de façon à accueillir, organiser et transformer les réactifs organiques dans la cavité. Les conditions de synthèse seront optimisées tout d’abord à l’échelle du laboratoire puis transposées à plus large échelle. Ceci fera l’objet du premier ensemble de tâche (WP1) et permettra de disposer de lots définis et homogènes de matériaux. Les capacités d’encapsulation, la thermodynamique associée, et l’arrangement interne des substrats organiques seront étudiés finement (WP2) afin d’optimiser les propriétés catalytiques visées ensuite. Enfin, la réactivité duale en oxydo-réduction spécifique aux nanotubes d’imogolites sera évaluée (WP3) : la réaction d’oxydation à l’intérieur du nanoréacteur (décomposition de polluants organiques) sera couplée à une réaction de réduction à la surface externe. Différentes réactions d’enjeu et de difficultés croissantes ont été sélectionnées : réduction photo-induite d’ions métalliques, d’eau et de dioxyde de carbone issu de la minéralisation des substrats organiques. Afin de mener à bien ces défis, le projet réunit 3 partenaires académiques (i.e. NIMBE, ITODYS and ICGM) ayant des expertises complémentaires et reconnues en science des matériaux, surfaces, interfaces et réactivité. Le laboratoire NIMBE, qui a déjà été à l’origine de plusieurs projets sur les imogolites et dispose d’un réacteur pour leur synthèse à grande échelle, sera le coordinateur du projet (WP 0). Un doctorant, un post-doc et six étudiants de Master seront recrutés pour contribuer au projet, et l’ensemble du projet regroupera près d’une vingtaine de permanents et non permanents sur 48 mois. Le couplage de réactions redox avec des réactifs hydrophiles/hydrophobes à l’aide d’un nanoréacteur ouvre de très larges perspectives pour des possibles réactions photo-induites. La réalisation de ce projet devrait avoir un impact majeur non seulement dans la compréhension des effets de confinement, mais surtout dans le domaine de la photocatalyse pour des applications en environnement et énergie.

Obtenir des propriétés optimales à différents endroits d'une structure est un grand enjeu de fabrication ou de réparation additive métallique. Cela repose sur une connaissance approfondie des liens entre propriétés et microstructures et un contrôle de ces dernières durant tout le procédé. Elle repose sur la maitrise à différentes échelles de temps et d’espace, des conditions de solidification ainsi que de l’évolution de la microstructure pendant les cycles thermomécaniques successifs. Le projet MIFASOL a pour objectif d’élaborer des stratégies de fabrication permettant de piloter conjointement la géométrie et la microstructure pour des procédés de dépôt de matière sous énergie concentrée (DED). Cependant, de telles stratégies se heurtent à trois principaux verrous scientifiques et techniques. Le premier tient au fait que toute stratégie de contrôle nécessite des simulations prédictives de la formation et de l’évolution de la microstructure pendant le procédé à l’échelle de l’objet. Le second tient aux stratégies de contrôle en temps réel nécessaires afin d’ajuster les paramètres du procédé pour éviter une dérive de la cinétique thermique. Le troisième verrou vise à définir la stratégie de fabrication et maitriser l’évolution des paramètres procédés pour garantir la géométrie et la microstructure. Le projet propose donc : 1) des modèles rapides couplant thermique et formation/évolution de microstructure à l’échelle du procédé dans son ensemble, permettant d’établir une stratégie de fabrication, 2) des mesures in-situ couplées à des algorithmes d’apprentissage pour corriger en temps réel la stratégie de fabrication et 3) une modélisation et un contrôle précis de la cinématique du dépôt de matière afin de définir au mieux la stratégie de fabrication dans le cas de structures complexes. Les résultats escomptés du projet sont : 1) un outil de calcul rapide efficace pour simuler les transferts thermiques en fonction de l’ensemble des paramètres du procédé ainsi que la formation et l’évolution des microstructures dans la pièce, 2) un montage expérimental permettant la mesure thermique in-situ d’une grande partie de la pièce en cours de procédé ainsi qu’un réseau de neurones (entrainé sur un grand nombre de simulations) permettant d’exploiter cette mesure en temps réel pour corriger les paramètres de fabrication et atteindre la microstructure souhaitée et 3) la réalisation d’un jumeau numérique s’appuyant sur la chaîne numérique de fabrication additive, intégrant les modèles de connaissance et de comportement permettant la synthèse de stratégies de dépôts en effectuant du virtual testing du procédé en amont de la production ou en temps réel en couplant les modèles numériques et les mesures in-situ. Le projet MIFASOL choisit donc résolument de travailler sur différentes voies d’analyses complémentaires : mesures et analyses en temps réel associées à des simulations rapides du procédé en vue d’un contrôle de la commande. Il s’intéresse donc aux matériaux et aux procédés, mais en étant résolument tourné vers des instrumentations innovantes de mesure et de contrôle, des techniques d'apprentissage de contrôle-commande par réseaux de neurones en vue d’une meilleure intégration de la fabrication additive parmi les technologies innovantes permettant une optimisation simultanée du matériau, de sa microstructure et de la pièce fabriquée. La réussite du projet repose donc sur la parfaite complémentarité entre les partenaires du projet et par le recrutement de deux doctorants dans le cadre du projet, l’un chargé de faire le lien entre les modèles rapides et les stratégies de fabrication en vue d’aller vers l’élaboration d’un jumeau numérique et le second chargé de la réalisation de mesures quantitatives in-situ couplées à un contrôle en temps réel par réseau de neurones.

L'objectif est de cre´er de nouveaux outils permettant des mesures intracellulaires a` l'e´chelle du nanome`tre de la structure des prote´ines par double re´sonance e´lectronique pulse´e (PELDOR). Des acides amine´s classiques ou non-naturels (UAAs) seront utilise´s pour introduire dans des prote´ines des e´tiquettes de spin Mn(II) et Gd(III) paramagne´tiques, ge´ne´tiquement codables et capables d'auto-assemblage. Jusqu'ici, l'approche la plus courante a e´te´ de greffer des radicaux nitroxyde aux cyste´ines pre´sentes naturellement sur les prote´ines ou introduites par mutage´ne`se dirige´e. Cette approche a 4 inconve´nients majeurs : 1) l'usage de cyste´ines est proble´matique pour les prote´ines ayant de´ja` des cyste´ines importantes pour la structure ou la fonction; 2) la stabilite´ et la dure´e de vie des nitroxydes sont fortement diminue´es par le milieu cellulaire re´ducteur; 3) le marquage intracellulaire est tre`s difficile a` cause de l'encombrement du milieu; 4) les proprie´te´s magne´tiques des radicaux ne permettent pas d'exploiter la sensibilite´ supe´rieure des hauts champs magne´tiques. L'utilisation d'ions me´talliques stables et de UAAs permettra de surmonter ces inconve´nients. Nous exploiterons la biologie mole´culaire classique et les nouvelles techniques d'expansion du code ge´ne´tique pour introduire de manie`re cible´e des complexes prote´iques porteurs de fonctionnalite´s qui formeront des e´tiquettes paramagne´tiques a` l'inte´rieur des cellules. Cette approche e´vitera l'isolation et la modification post-translationnelle et permettra une de´tection dans la cellule, rendant inutiles les proce´dures invasives utilise´es actuellement pour introduire des prote´ines marque´es dans les cellules. La premie`re strate´gie de´veloppera l'utilisation de courtes se´quences aminoacide. Nous avons re´cemment montre´ que deux e´tiquettes de spin me´talliques peuvent e^tre ge´ne´tiquement introduites sur une me^me prote´ine, assemble´es et la distance les se´parant mesure´e dans la cellule sans intervention supple´mentaire (isolation, purification ou transformation chimique), ceci en introduisant des se´quences Lanthanide Binding Tags (LBT), puis par incubation de la culture cellulaire en pre´sence de Gd(III). Le Mn(II) fixe´ a` des e´tiquettes His-tag peut aussi e^tre utilise´ comme marqueur de spin en conditions cellulaires, malgre´ la faible affinite´ de ces e´tiquettes pour Mn(II). L'ajout de Mn(II) et Gd(III) au milieu de culture n'affecte ni la croissance cellulaire, ni l'expression prote´ique ni la survie. Nous optimiserons cette approche en ame´liorant la fixation, la flexibilite´ et les proprie´te´s spectroscopiques des marqueurs de spin me´talliques auto-assembleurs (SAMSL). La deuxie`me strate´gie utilisera des UAAs et l'expansion du code ge´ne´tique pour introduire de nouvelles fonctions chimiques. Une premie`re approche consistera a` incorporer un UAA pour introduire en un site spe´cifique d’une prote´ine (ou sur une prote´ine spe´cifique avec une localisation particulie`re dans la cellule) une ancre a` laquelle une e´tiquette de spin peut e^tre fixe´e. Ceci n’est pas possible avec des cyste´ines. La deuxie`me approche utilisera un UAA pour cre´er un site de fixation de me´taux qui peut e^tre utilise´ comme SAMSL, un His- tag ou LBT, mais plus versatile et compact. Des UAAs capables de fixer des me´taux ont de´ja` e´te´ introduits dans des prote´ines. En exploitant ces strate´gies plus flexibles de marquage de spin par des me´taux, nous ferons des e´tudes intracellulaires de l'organisation tridimensionnelle de la ge´phyrine, une prote´ine de l'e´chafaudage synaptique, ainsi que de ses interactions avec les inhibiteurs récepteurs de la glycine (GlyR). L'objectif a` terme est de produire une boi^te a` outils robuste d'introduction par codage ge´ne´tique de marqueurs de spin me´talliques qui e´largira le champ d'application de la PELDOR in vitro et rendra les mesures intracellulaires plus courantes.

Afin de comprendre comment une plante grandit, il est indispensable d’étudier l’architecture et l’homéostasie mécanique du réseau de polymères constituant la paroi cellulaire. Les objectives de HOMEOWALL sont de combiner la biologie cellulaire, la biologie structurale, la physique de la matière molle et la modélisation numérique afin d’élucider l’architecture de la paroi cellulaire végétale à l’échelle nano- et mésométrique, les transitions de phase des polymères de la paroi contrôlant la croissance et le rôle dual d’un module récemment découvert (RALF/LRX/CrRLKL1) dans l’architecture et le contrôle des transitions de phase dans la paroi en expansion. Les résultats devraient soutenir un changement de paradigme dans la compréhension de l’expansion cellulaire et aboutir à une meilleure compréhension des interactions entre poly-électrolytes co-évolués, potentiellement inéressants pour la conception de nanomatériaux intelligents

Le chromosome eucaryote est un milieu complexe, à la fois dense et hétérogène, composé d'une longue chaîne d'ADN (quelques mm à quelques dizaines de cm selon les espèces), repliée dans le volume du noyau à l'échelle du micron, à travers plusieurs niveaux d'organisation, et tout en interagissant avec une multitude de facteurs conduisant à une compartimentation fonctionnelle, présentant des variations temporelles et spatiales. Leur structure fondamentale en « collier de perles » de nucléosomes joue un rôle essentiel dans la régulation de nombreux processus cellulaires essentiels (épigénétique, régulation de l’expression de gènes, réplication et réparation de l’ADN). Ces dernières années, la connaissance du chromosome s'est beaucoup développée grâce à l'essor des techniques de capture de conformation et des techniques de microscopie optique, mais sa structure à l’échelle nanométrique est encore presque inexplorée. En utilisant la cryo tomographie électronique de sections vitreuses nous avons récemment montré qu’il est possible de visualiser les nucléosomes et l'ADN à un niveau de détails permettant d'accéder à leur conformation dans le contexte cellulaire. Le projet CRYOCHROM propose une approche de biologie structurale intégrée visant à déterminer la conformation et l’organisation locale de la chromatine en lien avec sa compartimentation fonctionnelle. Il s'appuie sur un consortium multidisciplinaire, incluant des biologistes et biophysiciens de l’ADN et de la chromatine, des spécialistes de l’analyse d'image en cryo microscopie électronique, et de la modélisation en physique des polymères. Nous caractériserons la variabilité conformationnelle des nucléosomes et celle de leur organisation supramoléculaire. Nous explorerons les liens entre conformation des nucléosomes et repliement de la chromatine. Nous relierons conformation et ordre local avec les états fonctionnels de la chromatine en interphase, en ciblant les domaines d’euchromatine et d’hétérochromatine par corrélation entre cryo-microscopie de fluorescence et électronique. Pour caractériser les conformations et comprendre les mécanismes à l'oeuvre, nous combinerons analyses expérimentales, modèles théoriques et simulations.

Ce projet multidisciplinaire consiste en l’analyse mécanistique de processus spécifiques de la traduction mitochondriale chez les plantes. Nous nous intéresserons en particulier aux mécanismes liés à l’étape d’initiation traductionnelle, à l’organisation et à la structuration du mitoribosome de plante et à sa spécialisation dans la synthèse de protéines membranaires. Ces recherches sont motivées par le fait que les mitoribosomes ont des compositions et des structures très divergentes par rapport à leurs équivalents bactériens et eucaryotiques, sans que l’on sache aujourd’hui pourquoi. Par ailleurs, bien que les mitochondries aient une origine bactérienne lointaine, l’étape d’initiation traductionnelle dans ces organites implique des mécanismes encore incompris mais qui semblent avoir divergé à bien des titres par rapport aux mécanismes guidant l’initiation traductionnelle chez les bactéries. Afin de comprendre ces différences, nous effectuerons notamment une analyse structure-fonction du mitoribosome et étudierons les mécanismes assurant l’initiation traductionnelle dans les mitochondries de la plante modèle Arabidopsis thaliana. Le projet sera effectué par un consortium d'équipes expertes en génétique moléculaire, biochimie et biologie structurale. Il impliquera l’étude moléculaire et biochimique de plantes mutantes, de la cryo-microscopie électronique et du profilage de ribosomes. Les résultats obtenus permettront de mieux comprendre la diversité et l'évolution des mécanismes traductionnels chez les eucaryotes.

Les cassures double-brin (CDBs) sont parmi les lésions les plus toxiques de l’ADN. Paradoxalement, elles sont générées de façon intentionnelle lors des traitements par radiothérapie ou lors de l’édition de génomes par l’approche CRISPR-Cas9. La voie de réparation par jonction directe (c-NHEJ pour "classical Non-Homologous End Joining") est la voie principale de réparation humaine des CDBs. La génération maitrisée de CDBs nécessite une compréhension fine des bases moléculaires du c-NHEJ. L’hétérodimère Ku70/Ku80 (Ku) reconnait les CDBs et recrute de manière itérative de nombreux facteurs du c-NHEJ par des motifs conservés appelés KBMs (pour Ku Binding Motifs). Ku joue également un rôle central pour le maintien à proximité des deux extrémités de la CDB (appelée synapse) qui permet de prévenir des ligatures erronées. Les bases moléculaires de la chorégraphie spatiale et temporelle des facteurs du c-NHEJ autour de Ku sont encore mal connues Le projet BreakDance est centré sur l’étude de 6 facteurs du c-NHEJ qui contiennent un ou plusieurs motifs de type KBM. Ces facteurs sont les facteurs de ligature, XLF et PAXX, les nucléases APLF et WRN et les deux polymérases de la famille X, Pol mu et TdT. Les partenaires 1, 2 et 4 ont récemment montré par une étude structurale et fonctionnelle que les KBMs de APLF et XLF interagissent sur deux sites éloignés de Ku80, que le KBM de XLF entraine une large ouverture de Ku80 et enfin que APLF et XLF ont un rôle coopératif pour le c-NHEJ (Nemoz, 2018, NSMB). Auparavant, les partenaires 1 et 4 avaient également collaboré sur le KBM de PAXX et montré que ce motif interagit sur la sous-unité Ku70 (Tadi, 2016, Cell Reports). Un premier objectif est d’étendre la stratégie utilisée avec succès pour APLF et XLF à l’étude structure-fonction de l’interaction entre le complexe Ku/ADN et les KBMs de 4 autres facteurs du c-NHEJ. Nous étudierons par des approches structurales, biochimiques et cellulaires les KBM de PAXX, de WRN (qui en possède 3), et des polymérases X, Pol mu and TdT. Ceci permettra une cartographie complète de l’ensemble des sites d’interaction des KBMs sur Ku et mettra en évidence les synergies et compétitions entre les facteurs du c-NHEJ possédant des KBMs. Un second objectif est de positionner les protéines entières contenant des motifs KBM par rapport au complexe Ku/ADN afin d’évaluer la relation entre le site d’interaction des KBMs et le positionnement des sites fonctionnels de ces protéines. Nous nous concentrerons sur la protéine PAXX et sur des domaines de WRN en complexe avec Ku/ADN pour lesquels les partenaires 1 et 3 ont obtenu des premières classes 2D par cryoEM. Un troisième objectif concerne le maintien à proximité des extrémités d’une CDB en présence du complexe de ligature LIG4/XRCC4/XLF ou de polymérases X. Le consortium combinera ses expertises pour dévoiler les bases moléculaires de ces assemblages centraux du c-NHEJ. Le projet BreakDance comprend des objectifs et sous-objectifs de niveaux de difficultés différents. Les tâches sont partiellement indépendantes, peuvent être menées en parallèle et s’appuient sur de nombreuses données préliminaires. Notre consortium possède les expertises nécessaires en biologie structurale, cellulaire et biochimie pour mener avec succès les défis proposés. Le projet apportera également de nouveaux outils utiles à des projets sur la maintenance des génomes : méthodes robustes de production des protéines du c-NHEJ dans différents hôtes, ou large ensemble de tests fonctionnels du c-NHEJ in vitro et en cellules. Ce projet représentera une étape majeure dans la compréhension des mécanismes moléculaires d’assemblage des protéines du c-NHEJ autour d’une CDB. Il ouvrira la voie à la caractérisation de nouvelles molécules permettant d’augmenter l’efficacité des traitements par radiothérapie ou l’efficacité des méthodes d'édition des génomes.

La recombinaison homologue est un mécanisme universel impliqué dans la stabilité des génomes (réparation) et dans leur évolution (brassage intra-chromosomique). En méiose, elle permet la formation de crossing-overs (COs) essentiels à la ségrégation correcte des chromosomes homologues. Toute altération dans la formation ou la régulation des COs conduit à des défauts de fertilité ou à la formation de gamètes aneuploïdes. La recombinaison méiotique débute par la formation de cassures double brin de l’ADN (CDB) programmées tout le long du génome et leur réparation correcte est indispensable à l’appariement des chromosomes homologues ainsi qu’à la mise en place de la structure d’appariement, le complexe synaptonémal (CS). La réparation des CDBs en CO et non crossing-over (NCO) se fait préférentiellement en utilisant comme modèle le chromosome homologue. Le processus de recombinaison est donc une étape clé de la méiose qui doit être très fortement régulée. En particulier, le choix entre NCO et CO est crucial pour assurer la présence d’au moins un CO par paire d’homologues quelle que soit la taille des chromosomes. De plus, les COs sont espacés de façon régulière le long des chromosomes par le phénomène d’interférence : la désignation d’un CO à une position donnée diminue la probabilité d’avoir un autre CO à proximité. Le nombre de COs par paire d’homologues dépend donc de la force de l’interférence. Bien que le phénomène d’interférence ait été décrit pour la première fois en 1916, les mécanismes et les molécules impliquées ne sont toujours pas identifiés. Des approches génétiques et moléculaires ont permis d’identifier une voie de modulation partielle de l’interférence chez Saccharomyces cerevisiae qui implique la modification post-traductionnelle de deux protéines de l’axe chromosomique. Nos résultats préliminaires ont montré que cette voie était conservée chez Sordaria macrospora et que l’absence de trois acteurs de cette voie augmentait le nombre et modifiait la répartition des COs. Ces modifications sont associées à une modulation de la taille de l’axe des chromosomes. En s’appuyant sur ces résultats préliminaires robustes, le projet CO-PATT combine des approches multidisciplinaires, maîtrisées dans nos laboratoires et comporte trois objectifs : (1) Une caractérisation précise de cette voie chez S. macrospora et Arabidopsis thaliana en utilisant les approches très performantes d’imagerie sur cellule unique offertes par ces deux systèmes modèles. Ces approches permettront d’explorer la conservation évolutive de cette voie et des mécanismes associés. (2) Une caractérisation fonctionnelle de nouveaux acteurs impliqués dans la mise en place de l’interférence ou de sa régulation. Nous allons tirer parti de la complémentarité de nos trois systèmes : S. cerevisiae (crible génétique haut-débit et étude moléculaire de la recombinaison), S. macrosopora et A. thaliana (approches génétiques et cytologiques). (3) Une étude du rôle de l’axe du chromosome et du CS dans la transmission du signal de l’interférence. Nous combinerons les données du nombre et de la localisation des COs dans les divers contextes mutants avec des approches de modélisation afin de tester la propagation du signal d’interférence en présence et en absence de CS complet (défaut d’appariement). Le Projet CO-PATT devrait permettre de mieux comprendre les contraintes imposées par l’interférence dans la distribution des COs à l'échelle du chromosome et du génome. Les résultats de ce projet intéresseront la communauté scientifique étudiant la fertilité humaine ainsi que celle impliquée dans les programmes d’amélioration des plantes. Mieux maîtriser le nombre et la répartition des COs permettra par exemple : (i) l’obtention de gamètes hyper- ou hypo-recombinants plus adaptables aux environnements changeants, (ii) diminuer la taille des populations de sélection et (iii) réduire la taille des segments chromosomiques introduits dans les variétés élites.

Les mutations ont longtemps été difficiles à observer directement dans des cellules individuelles. Cela a empêché la caractérisation directe de leur dynamique et de leurs effets sur la valeur sélective, essentiels pour la plupart des études évolutives. Nous avons récemment développé une méthode permettant de visualiser l’apparition de mutations spontanées en temps réel dans des cellules individuelles de bactéries. Nous proposons ici d’utiliser cette approche pour caractériser les occurrences de mutations spontanées dans des génomes de bactéries et de phages au cours d’une infection. Nous allons examiner aussi si l’infection par des phages filamenteux module le taux de mutation bactérienne et comment cela pourra affecter la capacité d'adaptation de la cellule hôte. Ces résultats sont pertinents pour l'évolution et l'adaptation des phages et des bactéries et donc, en ce qui concerne la santé humaine, pour l'antibiorésistance et la thérapie phagique.

Les éléments transposables (ET) constituent une grande proportion des génomes eucaryotes. En raison de leur propension à se multiplier et à se déplacer, les ET représentent à la fois un moteur de l'évolution des génomes et une menace pour leur intégrité. Ainsi, la compréhension des mécanismes de répression et de réactivation des ET représente un enjeu majeur de la biologie moderne, en particulier pour la sélection végétale. Les connaissances actuelles indiquent que les transgènes sont soumis aux mêmes phases d’extinction que les copies d'ET nouvellement insérées, ce qui fait des transgènes d'excellents outils moléculaires pour étudier la répression des ET. Dans ce projet, nous suivrons des transgènes et ET activés pour déterminer comment la chromatine est assemblée sur l'ADN nouvellement inséré, quels types d'ARN sont produits pour activer la répression, comment cette répression se répand systématiquement dans la plante, et finalement comment elle se stabilise au cours des générations.

Les dysfonctions mitochondriales jouent un rôle crucial dans les pathologies métaboliques et neurodégénératives, le cancer et le vieillissement. En effet, les mitochondries sont des organites essentiels des cellules eucaryotes : elles permettent de fournir la majeure partie de l’énergie cellulaire grâce à la chaîne respiratoire, dont la biogenèse requiert l’expression coordonnée des génomes nucléaires et mitochondriaux (ADNmt). Le maintien et la transcription de l’ADNmt dépendent tous deux de l’ARN polymérase mitochondriale. En plus de sa partie catalytique, POLRMT dispose d’une extension N-terminale (NTE) dont la fonction in vivo est encore incomprise. Cette NTE contient plusieurs motifs du type « penta-trico peptide repeats », caractéristiques de protéines de liaison aux ARN jouant le rôle d’adaptateur pour médier les interactions entre des enzymes et leurs substrats ARN. De manière intéressante, l’étude de la structure cristalline de POLRMT suggère que, lors de leur sortie du complexe d’élongation de la transcription, les ARNs néo-synthétisés interagissent avec les motifs PPR de la NTE ; pour l’instant, il n’y a pas d’autre information sur le rôle de ces motifs PPR. De plus, les études in silico prédisent que plusieurs sites de phosphorylation sont présents dans POLRMT, pour la majorité dans la NTE, dont certains directement dans les motifs PPR. Ces sites de phosphorylations pourraient jouer un rôle régulateur, comme cela est le cas pour les ARN polymérases nucléaires, cependant actuellement on ne connait pas exactement quels sites sont phosphorylés in vivo ni quel est leur impact potentiel sur l’expression des gènes mitochondriaux. Enfin, deux facteurs ont été proposés comme interagissant avec POLRMT pour moduler son activité, sans que le mécanisme soit connu, et il est probable qu’il existe encore d’autres partenaires de POLRMT à découvrir. Le projet MitoPoNT vise à éclaircir le rôle de l’énigmatique NTE de POLRMT et de ses motifs PPR. En particulier, nous voulons déterminer comment cette NTE pourrait moduler la fonction de POLRMT et médier un couplage entre la transcription et les étapes post-transcriptionnelles de l’expression des gènes mitochondriaux, via des modifications post-traductionnelles mais aussi par interaction en trans avec des partenaires protéiques. En utilisant des cultures cellulaires et des tissus murins, nous mènerons trois axes de recherche : (1) l’étude fonctionnelle des motifs PPR de POLRMT de mammifère en utilisant comme outil un modèle levure et en générant des variants par mutagenèse dirigée ; (2) l’investigation des sites de phosphorylation in vivo de POLRMT en utilisant une stratégie innovante de protéomique ciblée ; (3) la recherche de nouvelles protéines de mammifère interagissant avec POLRMT pour réguler sa fonction, en utilisant un modèle souris exprimant une version étiquetée de POLRMT. Ces travaux permettront de mieux comprendre le rôle régulateur de POLRMT mais aussi de découvrir de nouvelles protéines partenaires et d’élucider leur fonction dans l’expression des gènes mitochondriaux. En plus de cette importance indéniable en recherche fondamentale, ce projet est aussi particulièrement pertinent au niveau appliqué, en médecine humaine. En effet, non seulement il existe un grand nombre de pathologies humaines associées avec des dysfonctions mitochondriales, dont des défauts de POLRMT comme cela a été reporté très récemment, mais il a aussi été proposé d’utiliser POLRMT comme future cible thérapeutique pour combattre le cancer.

Les récentes études sur la structure du crâne et des dents des homininés fossiles et actuels ont démontré que des informations (paléo)biologiques précieuses peuvent être extraites de ces tissus minéralisés pour estimer le statut taxinomique, les trajectoires évolutives et les relations phylogénétiques. Une composante génétique non-négligeable explique vraisemblablement la variation de nombreuses de leurs caractéristiques morphologiques. Cependant, l'architecture génomique de la structure crânio-dentaire reste encore méconnue chez l'humain et la compréhension des relations entre génotype et phénotype permettra de jeter une lumière nouvelle sur l’étude du registre paléoanthropologique. Le projet GenoMorph repose sur une approche multidisciplinaire exploitant données (paléo)génétiques et morphologiques issues de techniques d'imagerie par rayons X. L’objectif principal vise à comprendre les mécanismes génétiques sous-jacents dans l’évolution des structures crânio-dentaires chez l’humain.

La microcorie congénitale (MCOR) est une maladie rare dominante autosomique caractérisée par des micropupilles aréactives en raison d'une absence de muscle dilatateur de l'iris. Un glaucome et une myopie sont très fréquemment associés. Nos travaux ont révélé que cette maladie s'explique des mécanismes complexes de dérégulation 3D de l'expression d'un facteur de transcription. Ceci suggère que le glaucome et la myopie associées à la microcorie ne sont pas secondaires à l'anomalie du développement de l'iris mais résultent d'une dérégulation d'une voie métabolique non encore connue. La microcorie congénitale est par conséquent un modèle extrêmement précieux pour analyser à la fois le développement de l'iris, le glaucome et la myopie. La caractérisation de cette nouvelle voie devrait nous permettre d’identifier des cibles thérapeutiques pour le glaucome.

Les contraintes environnementales telles que l'augmentation de la température et les infections virales ont des impacts majeurs sur les organismes vivants. Les plantes, comme d'autres espèces, développent divers mécanismes pour faire face aux effets de ces stress sur la croissance et la survie. L'homéostasie rédox fait partie des acteurs clés du métabolisme cellulaire et des réponses cellulaires aux contraintes environnementales. Il est sensible aux changements environnementaux et peut signaler ces changements aux voies de réponse, par exemple en modifiant le statut rédox des résidus de thiols des protéines. Dans les cellules eucaryotes, les petits ARN (siARN et miARN) sont les principaux régulateurs de l'expression des gènes, impliqués dans la plupart des processus de développement et de réponse au stress. La biogenèse des petits ARN est orchestrée par des endonucléases RNaseIII appelées DICER-LIKE (DCL) et RNASE THREE-LIKE (RTL), qui maturent presque toutes les classes de précurseurs d'ARN double brin. Par le passé, nous avons montré que l'activité RNaseIII des membres de la famille DCL et RTL chez Arabidopsis thaliana dépend de l'état d'oxydation des thiols de cystéine spécifiques. Récemment, grâce à des analyses du génome entier, nous avons montré que le répertoire des petits ARN change avec l'environnement rédox de la cellule, suggérant que la régulation rédox des RNaseIII pourrait signaler des changements environnementaux pour réguler le métabolisme des petits ARN. Dans le cadre du projet RoxRNase, nous déterminerons le mécanisme de régulation rédox des thiols des DCL et RTL, et les voies de réduction impliquées. L'objectif est de déterminer les bases moléculaires des mécanismes rédox impliqués dans la régulation de la biogenèse des petits ARN et de l'expression des gènes en réponse aux stress biotiques et abiotiques chez Arabidopsis. Plus précisément, le projet vise à élucider la façon dont l'environnement rédox cellulaire régule les activités RNaseIII impliquées dans la régulation épigénétique de l'expression des gènes lors de la réponse des plantes à une température élevée et à une infection virale, et à identifier des régulateurs rédox qui contrôlent ces modifications. Nous proposons d'abord d'identifier les modifications post-traductionnelles rédox des DCL et RTL d'Arabidopsis dans des conditions normales, biotiques (infection virale) et abiotiques (haute température) en utilisant des approches biochimiques et de spectrométrie de masse. Ensuite, nous examinerons les effets des modifications rédox sur l'activité des DCL et RTL, la localisation subcellulaire et la fonction dans la réponse des plantes aux conditions de stress en créant des mutations de substitution des résidus modifiés par le rédox des protéines DCL et RTL. Ensuite, nous étudierons les effets des modifications rédox sur l'accumulation de petits ARN et leur impact sur l'expression des gènes par séquençage à haut débit. Enfin, nous étudierons la signification biologique de la régulation rédox de DCL et RTL dans des conditions contrôlées de haute température et d'infection virale spécifique et évaluerons son impact sur la viabilité, le développement et la fertilité des plantes. Ainsi, ce projet visant à élucider les réseaux rédox-épigénétiques dans les plantes approfondira la compréhension actuelle de la façon dont les plantes s'adaptent ou résistent à l'environnement. Nous pensons que les résultats obtenus grâce à ce projet permettront d'établir un lien général et de découvrir les mécanismes moléculaires d'interaction entre la signalisation rédox, la régulation épigénétique et l'adaptation aux contraintes environnementales qui sont une préoccupation majeure pour tous les organismes vivants. Le projet RoxRNase rassemble des expertises complémentaires dans les domaines de la signalisation rédox, du métabolisme de l'ARN et de la régulation épigénétique des trois partenaires qui ont déjà bâti de solides collaborations qui garantiront le succès du projet.

Le maintien de l'intégrité du génome, de l'identité et du devenir des cellules dépend de l'exécution correcte et ordonnée de la réplication de l'ADN et de la ségrégation des chromosomes en mitose au cours des générations successives. La duplication de grands génomes pose des problèmes spécifiques en raison de la limitation de plusieurs composants de la machinerie de réplication et repose sur l'activation séquentielle d'origines de réplication suivant un ordre spatio-temporel précis. Bien qu'une activité globale Cdk (Cyclin-dependent kinase) soit requise pour l'exécution du programme d'initiation, les rôles respectifs des différents complexes, notamment CyclinA2-Cdk2 et CyclinA2-Cdk1, qui s'assemblent séquentiellement au cours de la phase S ainsi que les mécanismes de régulation sous-jacents restent très mal compris. Les cellules en prolifération sont régulièrement confrontées à diverses menaces qui affectent le processus de réplication du génome et conduisent à un ralentissement ou à un blocage des fourches, des situations communément appelées stress réplicatif (RS). Des travaux antérieurs ont établi que les cellules répondent au stress réplicatif en augmentant d'une part la densité des événements d'initiation pour achever la réplication déjà initiée de certains domaines chromatiniens, d'autre part en activant un point de contrôle de la réplication de l'ADN (DRC) qui inhibe les activités Cdk en phase S, bloquant ainsi l'initiation de domaines non encore répliqués et empêchant la progression plus avant du cycle cellulaire. Cependant, ces observations ne tiennent pas en compte le fait que le stress réplicatif en fonction de son intensité module probablement finement le niveau des activités CyclinA2-Cdk2 et/ou -Cdk1 et par conséquent la régulation d'événements d'initiation supplémentaires. Dans ce cadre, Nous avons observé dans certaines conditions que l'inhibition de Cdk1 déclenche des événements d'extra-initiation dans de grands gènes exprimés et répliqués tardivement, y compris ceux hébergeant des sites fragiles communs (CFS). Par conséquent, en plus de retarder l'entrée en mitose, l'inhibition de Cdk1 accélère la réplication de certaines régions difficiles à répliquer, supprimant leur instabilité. Nous avons d'autre part développé un senseur FRET (Förster Resonance Energy Transfer) spécifique de l'activité Chk1 pour analyser l'évolution de la signalisation DRC au cours du temps en cellules vivantes. Nos résultats montrent que l'activité Chk1 est étroitement modulée pendant une phase S normale ainsi qu'en réponse à un stress réplicatif croissant. De plus, nous avons observé des profils d'activité de Chk1 hétérogènes d'une cellule à l'autre au cours de la reprise du cycle cellulaire suite à un stress réplicatif, qui suggèrent une activation temporelle de mécanismes de réparation de l'ADN jusqu'à l'entrée des cellules en mitose. Dans le présent projet, nous proposons d'utiliser des cellules génétiquement modifiées afin de manipuler spécifiquement l'activité de complexes CyclinA2-Cdk individuels ainsi qu'un ensemble de senseurs FRET, notamment de l'activité Chk1 pour suivre la signalisation DRC, afin: (i) de décrypter le rôle des complexes CyclinA2-Cdk1 et CyclinA2-Cdk2 dans l'activation ou la répression d'origines de réplication en conditions normales ou suite à un stress réplicatif, (ii) de caractériser les mécanismes de réparation mise en œuvre pour préserver l'intégrité du génome lors de la récupération d'un stress réplicatif, (iii) d'élucider par quels mécanismes des régions non-répliquées du génome peuvent persister en mitose suite à un stress réplicatif, favorisant l'apparition d'une instabilité génomique.

Cette proposition vise à aborder les origines et l'évolution cellulaire profonde de la famille Arf de petites protéines G (Arf_F), fournissant de nouvelles informations sur l'eucaryogenèse, avec des implications importantes pour l'organisation cellulaire eucaryote. Les protéines eucaryotes Arf (Arf_E, composée des protéines Arf, Arl et Sar) sont des régulateurs essentiels de la structure et de la fonction du système endomembranaire, caractéristique des cellules eucaryotes. Une découverte récente et très intéressante est l’existence de protéines apparentées à Arf dans les lignées d’archées récemment découvertes (les archées Asgard), ce qui suggère que ces protéines étaient présentes dans l’ancêtre commun des archaea et des eucaryotes. Nous allons combiner les approches bioinformatique, biologique cellulaire, biochimique et structurelle pour tester l'hypothèse selon laquelle ces protéines prédites sont des GTPases Arf véritables. Pour atteindre cet objectif, nous allons tester si ces protéines prédites possèdent les aspects biochimiques caractéristiques des GTPases Arf_E qui permettent leur fonction. Les petites GTPases liées aux Arfs font partie des très rares composants de trafic membranaire présents chez les archées d’Asgard. L’existence des GTPases Arfs dans les archées suggère qu'elles constituent l'une des composants clés impliquées dans l'eucaryogenèse.

La recombinaison méiotique est un processus fondamental pour l’évolution des génomes, la dynamique de l’adaptation des caractères et la fitness. Les événements de recombinaison sont répartis irrégulièrement le long du génome et le nombre et la position des crossovers sont fortement régulés, mais les mécanismes sous-jacents sont encore mal connus. Les nombres de crossovers par chromosome sont très similaires entre espèces alors que la taille physique des chromosomes varie dans d’énormes proportions, mais on ne comprend pas les pressions de sélection sous-jacentes. Les inter-relations entre recombinaison et adaptation sont complexes car les crossovers peuvent influencer la vitesse d’évolution via l’utilisation de la diversité existante, et inversement le processus d’adaptation peut indirectement faire évoluer le nombre de crossovers. Par exemple, un niveau élevé de recombinaison peut accélérer l’adaptation en créant de nouvelles combinaisons d’allèles favorables, mais peut aussi provoquer un ‘fardeau de recombinaison’ en cassant de telles combinaisons, comme dans le cas de clusters de gènes co-évolués. Il existe de la variabilité intra-spécifique du nombre et de la répartition des crossovers, due au polymorphisme de gènes agissant en TRANS et de séquences génomiques agissant en CIS, ce qui suggère que le taux de recombinaison doit pouvoir répondre à une sélection directe. Ce projet s’intéresse : (1) à la capacité d’évolution du taux de recombinaison, (2) aux déterminants génétiques CIS et TRANS de la variation quantitative du nombre et de la répartition des crossovers, et (3) aux inter-relations entre recombinaison et adaptation au stress. En utilisant l’espèce modèle S. cerevisiae, qui a déjà joué un rôle majeur pour étudier la régulation de la recombinaison, nous proposons d‘identifier des facteurs génétiques qui déterminent le nombre et de distribution des crossovers. Pour cela, nous utiliserons des méthode et des ressources biologiques innovantes (souches fluorescentes et tri à haut-débit des cellules recombinantes par ‘Fluorescence-Activated Cell Sorting’, population ‘Multiparent Advanced Generation InterCross’) développées récemment par les partenaires du projet. Ces méthodes nous permettront pour la première fois de produire par sélection récurrente directionnelle des populations de levures ayant évolué pour des taux de recombinaison plus élevés ou plus faibles, et d’en étudier les conséquences sur la fitness. Nous pourrons ainsi identifier par ‘pool-seq’ les déterminants génétiques en TRANS sous-jacents à la réponse à la sélection sur la recombinaison, en étudiant les fréquences alléliques parentales le long du génome. Nous étudierons aussi les profils de recombinaison génome-entier à très haute résolution par séquençage de tétrades, pour étudier l’effet des séquences agissant en CIS sur ces profils. L’expérience de sélection récurrente produira des populations avec à la fois une base génétique large et des valeurs moyennes de recombinaison soit hautes, soit basses, et ces populations nous permettront d’étudier par évolution expérimentale le rôle de la recombinaison dans l’adaptation au stress salin au cours de générations sexuées. Enfin, sur la base des résultats précédents, nous développerons des modèles mathématiques pour prédire les profils de recombinaison en fonction de la séquence, ce qui nous permettra d’extrapoler nos observations sur les relations recombinaison-adaptation à une plus large gamme de situations. L’excellente complémentarité entre les méthodes, les ressources biologiques et les compétences des partenaires font de ce projet une occasion sans précédent d’élargir nos connaissances sur les causes et conséquences évolutives de la variation quantitative de la recombinaison, et de déchiffrer le rôle que joue la recombinaison dans l’adaptation au stress.

Les cellules cessent de migrer et de proliférer lorsque les cultures sont denses. Lors d’une réparation de blessure ou d’autres traitements mécaniques, les cellules reprennent la migration et la progression dans le cycle cellulaire. La coordination cellulaire dans les migrations collectives implique la mécanotransduction par le cytosquelette d’actine au niveau des jonctions cellules-cellules. Notre but est d'identifier de nouvelles protéines dans ce processus. Plusieurs candidats corrélés à la voie RAC1-WAVE-Arp2/3 (dependency maps) seront étudiés par perte de fonction et sauvetage dans les cellules MCF10A et les embryons de poisson-zèbre. Les phénotypes de coordination cellulaire seront analysés avec des outils et des concepts de physique (ablation laser, billes magnétiques, nématique active). En reconstituant in vitro des jonctions cellule-cellule, nos protéines candidates seront directement impliquées dans la mécanotransduction des forces du cytosquelette ou dans sa régulation.

Les structures recouvertes de clathrine (SRCs) régulent l’internalisation de récepteurs à la membrane plasmique mais j’ai montré qu’ils peuvent également pincer les fibres de collagène de l’environnement, aidant ainsi les cellules à adhérer et migrer dans des substrats 3D. Les SRCs sont sensibles aux variations de tension de membrane qui, trop forte, inhibe leur bourgeonnement. Cette tension est constamment challengée, notamment par des facteurs externes à la cellule comme des objets rencontrés sur son passage (ex : fibres de collagène) ce qui pourrait impacter la dynamique des SRCs sur les fibres et donc la migration. Les cavéoles sont d’autres invaginations de la membrane plasmique qui répondent à une augmentation soudaine de la tension en s’aplatissant dans la membrane plasmique, permettant ainsi de relâcher la tension. Mon hypothèse est que la régulation de la tension de membrane par les cavéoles régule la dynamique des SRCs sur les fibres et donc la migration des cellules.

Tous les organismes vivants sont capables de détecter des forces mécaniques telles que compressions, tensions ou cisaillements. La transduction de tels signaux mécaniques contribue aux modifications de la forme de la cellule et au destin cellulaire. Les voies associées à la mécanoperception commencent à être déchiffrées au cortex cellulaire, cependant les voies de mécanotransduction nucléaire, intégrant les propriétés mécaniques du noyau à l’expression génétique et au destin cellulaire, restent floues. Nos travaux, récemment publiés dans Current Biology, indiquent que des perturbations mécaniques physiologiques appliquées aux cellules du méristème racinaire de la plante modèle Arabidopsis modifient la forme, la rigidité et la compaction de la chromatine des noyaux ainsi que l'expression de gènes mécanosensibles. Les protéines GIP sont présentes à l'enveloppe nucléaire. Elles contrôlent la forme et la rigidité du noyau, la nucléation des microtubules et l'architecture des centromères. Les modifications dépendantes de GIP des propriétés rhéologiques du noyau peuvent également affecter le destin cellulaire. Sur la base de nos données, nous émettons l'hypothèse que, chez les plantes, l’enveloppe nucléaire intègre des signaux mécaniques périphériques pour contrôler les propriétés mécaniques du noyau, l'état de la chromatine et l'expression des gènes. Dans le projet Mecha-NUC, nous aborderons 2 questions principales chez les plantes : Quelles sont l'identité et la fonction de la voie de mécanotransduction nucléaire ? Et dans quelle mesure les changements qui en résultent dans les propriétés mécaniques du noyau affectent la chromatine, l'expression des gènes et la destinée cellulaire? Les questions que nous abordons sont inédites chez les plantes et ouvrent de nouvelles voies dans la compréhension de la mécanotransduction nucléaire chez les cellules possédant une paroi cellulaire à l’échelles cellulaire et tissulaire. En se focalisant sur les mécanismes de signalisation impliquant GIP et les microtubules, en relation avec des protéines du nucléosquelette spécifiques des plantes, nous décrypterons une nouvelle voie de mécanotransduction. Notre projet se situe à l’interface entre biologie cellulaire et biophysique. Il comprend des approches de micromécanique, de biologie moléculaire à l’échelle omique, ainsi que de l'imagerie in vivo à haute résolution et de la modélisation 3D informatique.

Dans les cellules végétales cyclantes, la préparation et l'exécution de la division cellulaire implique une série de modifications cytologiques concertées, coordonnées de façon dynamique et sous le contrôle du cycle cellulaire. Dans ce projet, nous proposons d'établir un cadre de référence spatio-temporel permettant d'intégrer l'information, d'identifier les étapes-clés, les acteurs et les régulations et de proposer un modèle cohérent et résolu dans le temps de la division végétale. Nous établirons une approche d'imagerie quantitative, dynamique et intégrative, prenant en compte une diversité d'acteurs comme le cytosquelette, le noyau, la membrane et la signalisation lipidique au cours du cycle cellulaire. Des outils de traitement et d'analyse d'image seront mis en place pour traiter, intégrer et exploiter la grande quantité d'images produites à différentes échelles de temps et d'espace. Cet effort sans précédent permettra d'aborder une variété de questions anciennes dans le domaine.

Les cardiopathies congénitales (CHD) représentent un tiers des anomalies congénitales graves. Les CHD définissent un large ensemble de déficits structurels et fonctionnels qui apparaissent au cours du développement, les formes les plus communes affectant la région conotruncale au pôle artériel qui forme la base myocardique de l’aorte et du tronc pulmonaire à la sortie des ventricules gauche et droit. La région conotruncale se forme à partir de la voie efférente du tube cardiaque (outflow tract : OFT) qui dérive des cellules progénitrices du second champ cardiaque (SHF) du mésoderme pharyngé. Le développement du SHF est régulé par un réseau complexe de facteurs de transcription et de voies de signalisation, dont la perturbation conduit à des formes communes de CHD. À ce jour, seulement 30% des CHD se sont avérées avoir une origine génétique. Des causes environnementales et leur interaction avec des causes génétiques deviennent évidentes. Différents facteurs environnementaux tels qu’un faible niveau d'oxygène, une carence en acide folique, un alcoolisme ou une obésité maternelle, ont un impact sur le développement conotruncal chez l’homme et des modèles animaux. Dans ce contexte, notre projet explorera la relation entre les causes génétiques et environnementales des CHD, en particulier l'obésité maternelle, en étudiant la contribution des évènements génétiques et environnementaux dans la régulation du métabolisme des cellules progénitrices du SHF lors de leur différenciation. Les résultats que nous avons obtenus démontrent que le facteur de transcription Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma (Pparg) dont l’activité est induite par les acides gras est spécifiquement enrichi dans une sous-population de cellules du SHF lorsqu’elles se différencient dans l’OFT. De plus, des résultats préliminaires obtenus chez des embryons sauvages et mutants conditionnels démontrent d’une part que Pparg est requis dans le SHF pour le développement du tube cardiaque et d’autre part qu’une obésité maternelle induite augmente le risque de CHD. L'objectif du projet Pp-HEART repose sur ces résultats qui fournissent un nouveau point d'entrée pour les études des interactions génétiques et environnementales au cours du développement précoce du cœur. Nous proposons le senseur lipidique PPARg comme régulateur clé du métabolisme des cellules du SHF lors de leur différenciation et que l'obésité maternelle modifie le métabolisme du SHF occasionnant des CHD. Notre projet étudiera la régulation de Pparg dans les progéniteurs cardiaques, en utilisant des souris modèles et des approches expérimentales de pointe telles que la culture d'embryons/explants ex vivo, l'imagerie et l'ARN-Seq. Pp-HEART utilisera également des approches quantitatives de pointe telles que la respirométrie mitochondriale et l'analyse de flux en temps réel afin d’obtenir le premier profil métabolique des cellules du SHF en différenciation. Les études seront réalisées avec des embryons sauvages et des embryons obtenus de mères obèses induites par une alimentation riche en graisse. Ainsi, nous identifierons de nouvelles fonctions critiques de PPARg, des gènes régulateurs et des voies métaboliques indispensables au déploiement des cellules du SHF et à la morphogenèse cardiaque. Une force majeure de Pp-HEART est qu'il combine pour la première fois des domaines d'expertise complémentaires pour étudier le développement et le métabolisme énergétique ainsi que des modèles de souris uniques pour se concentrer sur un domaine inexploré du développement cardiaque précoce. Pp-HEART apportera de nouvelles connaissances sur l'étiologie des CHD en relation avec les facteurs de risques environnementaux tels que l'obésité maternelle et identifiera à terme des cibles pertinentes dans le diagnostic et la prévention des CHD potentiellement mortelles.

La phosphatidylsérine (PS) est inégalement répartie au sein de la cellule et est particulièrement enrichie dans le feuillet cytoplasmique de la membrane plasmique (MP). Cette distribution est essentielle au bon fonctionnement cellulaire. Cependant, le PS est synthétisé au niveau du réticulum endoplasmique (RR) et sa distribution cellulaire asymétrique doit être activement maintenue par des protéines de transport dédiées. Nous avons étudié le transport du PS de l’ER vers la PM par la protéine de levure Osh6 dans les cellules (Copic) et in vitro (Drin) et sa bascule entre les feuillets membranaires (Lenoir). Cette proposition est basée sur notre récente découverte selon laquelle Osh6 interagit avec une protéine de liaison ER-PM, Ist2, qui est requise pour le transport du PS vers le PM. En plus d'une longue queue cytosolique dans laquelle nous avons identifié le site de liaison à Osh6, Ist2 contient un grand domaine trans-membranaire qui réside dans le RE. Il est intéressant de noter que ce domaine présente une homologie structurelle avec la famille de protéines de mammifère TMEM16, des scramblases lipidiques, ce qui suggère que Ist2 pourrait fonctionner comme une scramblase du PS. De cette façon, Ist2 pourrait coupler le contrôle de la distribution entre feuillets du PS au RE et son transfert ultérieur à la MP. En utilisant l'exemple Osh6-Ist2, nous posons des questions générales sur les avantages et les contraintes de l'attache du transporteur lipidique aux sites de contact avec la membrane. En combinant l'expertise de L. Monticelli dans les simulations de dynamique moléculaire avec des reconstitutions biochimiques et des approches cellulaires, nous explorerons l'activité de Ist2 dans la membrane ER et son couplage avec le transport PS médié par Osh6. Enfin, nous étudierons la régulation de Ist2 par phosphorylation et par le pH, compte tenu de l'abondance des résidus de sérine, thréonine et histidine dans sa queue cytosolique. Nous abordons ainsi, pour la première fois, le couplage entre le mouvement PS à l'intérieur et entre les membranes cellulaires.

Etude d'un second mode de migration collective Notre programme de recherche vise à étudier un nouveau mode de migration que nous avons nommé « collective amiboide ». La migration des cellules indépendantes s’exerce selon deux mécanismes distincts, suivant que la force est générée par adhésion/traction (mesenchymal) ou par friction/propulsion (amiboïde). A ce jour, un seul mode de migration collective n’a été décrit ; il repose sur l’adhésion des cellules à un substrat et la traction de la cohorte par des « leaders ». Nos résultats non publiés, obtenus à partir d’explants et de lignées cellulaires normales et tumorales, démontrent pour la première fois que des groupes de cellules peuvent migrer indépendamment de la formation d’adhésions focales. Les cohortes se propulsent dans des environnements non-adhérents grâce à la contractilité du cytosquelette d’acto-myosine. Ce programme de recherche vise caractériser ce second mode de migration collective en répondant aux questions suivantes : i) Existe t’il une polarité avant/arrière dans le groupe de cellules? ii) Comment la force est-elle générée et coordonnée dans ces cohortes ? iii) Les cohortes sont-elles hiérarchisées en cellules « leaders » et « followers »? iv) Les cohortes sont-elle « plastiques », alternant migration collective par traction et par propulsion ? quels en sont les déterminants ? v) Où et quand la migration collective amiboïde est-elle activée dans les processus physiologiques et pathologiques ? Notre consortium multidisciplinaire utilisera la modélisation, la micro-fabrication, l’optogénétique combinés à des approches de microscopie afin de résoudre ces questions. Basés sur de robustes résultats préliminaires, ce programme impactera la recherche fondamentale en décrivant un quatrième mode de migration cellulaire. Alors que la migration collective amiboide semble préférentiellement activée pas les cellules tumorales, nos résultats pourraient aussi être exploités en recherche biomédicale afin de cibler la dissémination métastatique des cancers.

Le microbiome intestinal est fondamental pour la santé. Son alteration est impliquée dans de nombreuses maladies, y compris les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), pour lesquelles il existe un grand besoin médical non satisfait. Le tryptophane (Trp) est un acide aminé essentiel. Il constitue également un précurseur biochimique des métabolites qui ont des effets majeurs sur la physiologie. La voie de la kynurénine (KP) est l’une des voies du métabolisme du Trp dans le tractus gastro-intestinal et dépend de l’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) 1, qui est exprimée à la fois dans les cellules immunitaires et épithéliales. Le KP est modulé par le microbiome intestinal et est sur-activé dans les MICI. Ici, nous allons (i) explorer le rôle de métabolites spécifiques du Trp, en aval de IDO1, sur l'inflammation intestinale; (ii) développer une stratégie thérapeutique basée sur la modulation du KP et (iii) évaluer le rôle des métabolites de Trp en tant que biomarqueurs dans les MICI.

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie mortelle et énigmatique affectant l’arbre vasculaire pulmonaire avec d'importants besoins médicaux non satisfaits. L'HTAP se caractérise par une pan-vasculopathie complexe impliquant une prolifération excessive et une dysfonction de plusieurs types cellulaires, ainsi que par une inflammation et une fibrose de la vascularisation pulmonaire, conduisant à une augmentation de la pression artérielle pulmonaire qui évolue vers l’insuffisance cardiaque droite. L’HTAP peut être idiopathiques ou héréditaires. Les mutations du gène BMPR2 sont à l’origine de la plupart des formes héritables de cette maladie. Récemment, notre groupe et d'autres avons démontré que la perturbation du métabolisme cellulaire ainsi que la rigidification de la matrice extracellulaire (MEC) périvasculaire favorisent le développement de l’HTAP. En réponse à des stress hormonaux, inflammatoires et environnementaux tels que l'hypoxie/l'ischémie ou l’étirement pariétal des artères, les fibroblastes adventitiels de l'artère pulmonaire (FAAPs) sont les premières cellules vasculaires à présenter des signes d'activation. Les FAAP activés sont responsables d’un dépôt périvasculaire de collagène et d’un remodelage actif de la MEC - autant de processus qui nécessitent de l'énergie. Pourtant, on ne sait pas si et comment la reprogrammation du métabolisme des cellules vasculaires répond aux besoins métaboliques des FAAPs activés et affecte le remodelage de la MEC. Les manifestations des symptômes, y compris l'essoufflement et l'insuffisance cardiaque droite, arrivent souvent tardivement au cours de l’HTAP. Par conséquent, le délai entre le diagnostic et l’issue de la maladie est court, et les échantillons pulmonaires pertinents pour l’étude de l'HTAP ne peuvent être obtenus qu’au stade terminal de son évolution, c’est-à-dire au décès du patient ou après la transplantation pulmonaire. Cela limite intrinsèquement notre capacité à obtenir une signature moléculaire de la maladie à des moments déterminants, tels que son initiation et les étapes de son développement. Pour mieux comprendre la physiopathologie de l’HTAP, des modèles animaux ont été développés. En dépit des efforts déployés, aucun d’eux ne mime parfaitement l'HTAP. De plus, ils offrent un accès limité à l'évolution de la maladie. Pour saisir les bases moléculaires de la pathologie, nous avons développé les premiers rats mutés pour le gène Bmpr2. De façon remarquable, ces rats reproduisent des dysfonctionnements cellulaires et moléculaires majeurs décrits dans l'HTAP. Peut-être plus important encore, ces rats développent un HTAP progressive dont la pénétrance augmente au cours du temps. Ce modèle unique permet ainsi des études moléculaires et cellulaires propre à définir les déterminants de l'évolution de l’HTAP. Nous proposons donc de tirer profit de la disponibilité unique au sein de notre partenariat, de cellules primaires isolées de patients atteints d’HTP/HTAP, de modèles de rongeurs d’HTP dans lesquels nous avons une grande expertise et d’échantillons biologiques humains présents dans une grande biobanque de plasma et de tissus pour comprendre la relation causale entre l'activation des FAAPs, leur métabolisme et le remodelage et la rigidification de la MEC périvasculaire au cours de l'évolution de l’HTP. Grâce à une combinaison d'approches transdisciplinaires incluant la biologie moléculaire, la métabolomique, la bioinformatique et des modèles précliniques, nous proposons de dévoiler le fondement moléculaire du remodelage de la MEC dans l’HTAP. Au final, déchiffrer la relation causale entre le métabolisme des FAAPs activés et la synthèse du collagène, ainsi que révéler le circuit moléculaire qui contrôle la reprogrammation du métabolisme des FAAPs, fournira donc des informations essentielles sur l'origine moléculaire de l’HTAP, identifiant ainsi des stratégies thérapeutiques innovantes et jamais envisagées centrées sur le métabolisme des FAAPs.

Le syndrome de Shwachman-Diamond (SDS) et les neutropénies congénitales (NC) SDS-like liées à une anomalie du complexe SRP (signal recognition particle) sont caractérisées par un défaut de maturation de la lignée granuleuse et une apoptose des granulocytes neutrophiles et de leurs précurseurs. Ces pathologies sont dues à des altérations génétiques de SBDS, SRP54 et SRP68 affectant respectivement la maturation des ribosomes et l’adressage des protéines dans le réticulum endoplasmique (RE). Une fonction clé des neutrophiles est la synthèse de protéines avec un rôle anti-infectieux qui sont empaquetées dans des granules. Les ribosomes et le RE ont un rôle majeur dès le stade promyélocytaire de la granulopoièse au cours duquel débute la synthèse des granules. Des altérations de l’axe ribosome/RE peuvent conduire à des défauts de synthèse, d’adressage, de maturation et de conformation des protéines. Nos résultats préliminaires et récemment publiés sur SBDS, SRP54 et SRP68 ont mis en évidence un stress accru du RE, une activation de l'UPR et une apoptose P53-dépendante des cellules granulocytaires. Le projet vise trois objectifs: 1) étudier l’impact des anomalies de SBDS et de SRP sur l’homeostasie du RE à chaque étape de la différenciation granulocytaire et tester des inhibiteurs du stress du RE, 2) caractériser les mécanismes moléculaires responsables du stress du RE et identifier les protéines affectées par un défaut de SBDS ou du complexe SRP et, 3) identifier de nouvelles entités génétiques de NC SRP-like. Le projet est divisé en 3 workpackages scientifiques (WP). Dans le premier WP, nous analyserons la viabilité cellulaire, le cycle cellulaire, la sénescence et l’apoptose, en particulier dépendante de P53, à chaque étape de la granulopoïèse à partir de cellules primaires de patients et de shARN. Nous étudierons au niveau transcriptionel et protéique les mécanismes d’induction du stress du RE au cours de la granulopoièse. Nous réaliserons des tests in vitro avec des molécules chaperones restaurant l'homéostasie protéique. Enfin, les patients avec un SDS et une NC lié à un défaut du complexe SRP, pouvant présenter une anémie et/ou une thrombopénie, nous étudierons également les lignées érythrocytaire et mégacaryocytaire. Dans le second WP, nous utiliserons trois approches complémentaires pour disséquer les mécanismes moléculaires du stress du RE induit par les mutations SBDS et SRP. Nous réaliserons des transcriptomes à l’échelon unicellulaire dans les progéniteurs granulocytaires en utilisant une technologie innovante combinant le scRNA-seq et le CITE-seq. Nous ferons du profilage des ARN ribosomaux pour déterminer les anomalies des pauses ribosomales connues pour affecter la dégradation co-traductionnelle de l’ARNm et de la chaîne naissante. Enfin, nous ferons de la protéomique pour savoir quelles protéines sont dérégulées ou mal transloquées dans le ER. Dans le troisième WP, nous réaliserons le séquençage génome complet couplé au séquençage ARN afin de rechercher de nouvelles entités génétiques parmi les 30% de NC restant sans étiologie moléculaire. Le projet inclut deux équipes, qui ont une expertise importante et complémentaire dans l’étude de l’hématopoïèse, du stress du RE, des analyses RNAseq sur cellule unique et de génomique. Le projet s'appuiera également sur le registre français des NC qui effectue un recueil exhaustif des données cliniques en relation avec une biobanque centralisée et, sur la collaboration avec deux équipes de recherche avec une expertise d’une part sur l’étude du stress du RE et d’autre part, sur le profilage ribosomique. En conclusion, nous devrions considérablement améliorer nos connaissances sur les mécanismes moléculaires responsables du stress du RE et de l’activation de l’UPR dans la granulopoïèse et sur les protéines affectées dans le SDS et les NC liées à SRP. L'identification de nouveaux gènes pourrait révéler de nouvelles voies physiopathologiques impliquées dans les NC.

L'homéostasie du sodium et de l'eau sont contrôlées par l'aldostérone et son récepteur, le Récepteur Minéralocorticoïde (MR), un facteur de transcription régulant l'expression de gènes cibles impliqués dans la réabsorption du sodium, notamment au niveau rénal. Nous avons récemment identifié une fenêtre temporelle spécifique au cours du développement rénal au cours de laquelle cette voie de signalisation est inefficace en raison d’une baisse de l’expression rénale du MR pendant la période périnatale contrairement à d’autres tissus cibles, comme le poumon, où l'expression du MR est constante. Cependant, l'activation de cette voie de signalisation est critique, particulièrement après les premiers jours de vie, afin de maintenir une balance sodée positive, comme cela a été démontré chez les nourrissons prématurés. Ces nouveau-nés fragiles ont une perte sodée prolongée en période postnatale et peuvent développer une hypertension artérielle précoce à l'âge adulte. Des données obtenues par notre équipe, sur un modèle murin de prématurité élaboré au laboratoire, mettent en évidence une baisse persistante de l'expression rénale du MR en période postnatale et ce, jusqu’à l’âge adulte. De façon intéressante, ces souriceaux anciens prématurés développement une hypertension artérielle à l’âge adulte. Cependant, les mécanismes moléculaires contrôlant l'expression du MR au cours du développement rénal restent inconnus à ce jour. Notre équipe a récemment montré que l'expression rénale du MR est régulée chez l’adulte par des mécanismes post-transcriptionnels impliquant des protéines de liaison à l'ARN, comme Tis11b ou HuR, et des microARNs (miARNs) qui modulent la stabilité du transcrit MR. Parmi les miARNs candidats identifiés, quatre (miR-324-5p, 491-5p, 30c-2-3p, 7003-5p) ont été caractérisés récemment par notre équipe comme interagissant fonctionnellement avec la région 3'-non traduite (3'-UTR) du transcrit MR avec une diminution de l'activité luciférase sous contrôle de la région 3'-UTR du MR. Ainsi, notre objectif vise à évaluer le rôle de Tis11b, HuR et de ces miARNs candidats dans la régulation de l'expression du MR au cours de la période périnatale et ses conséquences sur l'activation de la voie de signalisation minéralocorticoïde en physiologie et en situation de prématurité. Notre projet a trois objectifs principaux : 1) Étudier si Tis11b, HuR ou les miARNs identifiés sont des régulateurs post-transcriptionnels de l'expression rénale du MR au cours de la période périnatale et si cette régulation est tissu-spécifique par comparaison au poumon 2) Evaluer si ces mécanismes régulateurs sont modifiés dans des situations pathologiques comme la prématurité 3) Examiner si l'expression de ces miARNs pourrait être mesurée chez les nouveau-nés prématurés et pourrait être pertinente au regard de la perte de sodium, afin de déterminer s’ils pourraient représenter de nouveaux biomarqueurs précoces, non-invasifs de cette perte sodée et ainsi permettre une approche thérapeutique personnalisée pour chaque nouveau-né prématuré. Afin d’explorer ces mécanismes régulateurs, nous utiliserons plusieurs approches complémentaires : 1) in vitro : des cultures organotypiques de reins et de poumons de souris sauvages et du modèle murin de prématurité 2) in vivo : un modèle murin de prématurité 3) des études translationnelles chez les nouveau-nés prématurés humains. Ce projet ambitieux sera mené par une jeune chercheuse qui a acquis une expertise dans le domaine de la signalisation minéralocorticoïde en période périnatale et qui a mené des projets de recherche fondamentale et translationnelle sur ce sujet, au sein d'une équipe expérimentée et compétente. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires contrôlant l'expression du MR en période périnatale aura incontestablement un impact majeur sur la prise en charge des enfants prématurés et permettra potentiellement de prévenir l'émergence à l'âge adulte de maladies telles que l'hypertension artérielle.

Comprendre comment l'exposition aux rayonnements ionisants (IR) induit un vieillissement prématuré et installe un état pré-leucémique est un problème majeur de santé publique. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) génèrent toutes les cellules du sang. Le maintien de leur intégrité est donc crucial. Les CSH sont particulièrement sensibles aux IR, utilisées notamment lors des radiothérapies. L’IR induit des défauts similaires à l’âge dans les CSH : l'accumulation de dommages à l'ADN, la perte d'auto-renouvellement et une différenciation biaisée vers la lignée myéloïde conduisant à une augmentation du nombre de cellules myéloïdes et à un déclin de la réponse immunitaire adaptative. Ceci contribue probablement au développement de pathologies liées à l’âge et au risque élevé de développer des néoplasmes myéloïdes suite aux thérapies (t-NM). Les t-NM sont associés à un taux de survie très faible et constituent l'une des conséquences les plus dévastatrices des traitements anti-cancéreux. C’est devenu une préoccupation majeure au cours des dernières années, car le nombre de survivants des traitements anticancéreux ne cesse d'augmenter, accroissant l'incidence des t-NM. Cependant, les mécanismes régissant la perte de fonction des CSH suite aux IR sont inconnus. L'IR induit des cassures double brin (CDB) de l’ADN. Il est généralement admis que les lésions de l'ADN sont à l’origine du vieillissement. Cependant, un lien direct entre CDB et perte de fonction des CSH n’a pas été établi. D'autre part, il a été démontré que l'IR induit des altérations épigénétiques dans différents tissus. Les facteurs épigénétiques sont des régulateurs clés de la fonction des CSH et sont souvent mutés dans les leucémies. Ces mutations augmentent également avec l'âge chez des individus en bonne santé, où elles confèrent une hématopoïèse clonale. Les défauts épigénétiques pourraient donc être à l’origine de la perte de fonction des CSH et du développement des leucémies. Des altérations de l'hétérochromatine, qui réprime l'expression des éléments rétrotransposables (RTE), ont été rapporté au cours de l’âge. Les RTE sont des séquences répétées qui peuvent se propager dans le génome par un mécanisme de copier/coller. Ils constituent une grande source d'instabilité génomique. L'expression incontrôlée des RTE est également impliquée dans des altérations majeures du transciptome. Récemment, nous avons montré que les RTE sont surexprimés suite aux IR. L'équipe a également montré que l'expression des RTE augmente avec l'âge dans les CSH murines et humaines. Cependant, l'impact de la dérépression de RTE sur le transcriptome et la fonction des CSH est inconnu. Nous proposons d'explorer l’hypothèse selon laquelle l'IR affecterait directement l'hétérochromatine des CSH. Les altérations de l'hétérochromatine, en libérant des RTE, modifieraient le transcriptome et seraient à l’origine de la perte de fonction des CSH et de l'établissement d'un état préleucémique. Les mutations perte de fonction du gène Tet2 font partie des mutations les plus fréquentes lors du vieillissement, dans l'hématopoïèse clonale, ou dans les leucémies, et sont associées à un risque accru de t-NM. Nous proposons également d'étudier l’impact de la perte de fonction de TET2 sur l’hétérochromatine des CSH et l’expression des RTE. Nous étudierons enfin l'hypothèse selon laquelle les altérations de l'hétérochromatine induites par l'IR et la perte de fonction de TET2 pourraient coopérer pour déréguler de façon synergique des gènes et/ou RTE communs et/ou différents, augmentant et accélérant le risque de développer des t-NM. Ce projet de recherche devrait fournir de nouvelles pistes sur les mécanismes impliqués dans la perte de fonction des CSH lors de l'IR ou du vieillissement, et le développement des t-NM. L'objectif final de ce projet est l’identification de voies pouvant être ciblées sur le plan thérapeutique pour atténuer les effets des thérapies génotoxiques et du vieillissement.

Chez les mammifères, cellules germinales (CG) et acide rétinoïque (ATRA) sont les clés du succès de la reproduction sexuée. L’ATRA, requis à une étape cruciale de la différenciation des CG mâles, a longtemps été cité à tort comme l’inducteur de l’entrée en méiose dans l’ovaire. Les travaux récents des 4 équipes partenaires du projet ARDIGERM ont brisé ce dogme, tout en révélant des rôles fondamentaux de l’ATRA d’une part dans la prolifération des CG fœtales, qui conditionne la réserve de follicules ovariens, et d’autre part dans l’achèvement du processus méiotique dont dépend la production de gamètes haploïdes génétiquement équilibrés. Ils mettent par ailleurs en exergue l’existence d’un facteur testiculaire inhibant l’entrée en méiose, dépendant de CYP26B1 mais différent de l’ATRA. Le projet ARDIGERM a pour but de caractériser les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces nouvelles fonctions de l’ATRA et d’identifier le facteur inhibiteur de la méiose chez 3 espèces, dont l’Homme.

L’objectif du projet est de développer des outils thérapeutiques contre le diabète basés sur l’utilisation de bactéries intestinales produisant naturellement le métabolite 4-crésol, que nous avons trouvé négativement associé au diabète de type 2 chez l’Homme et qui, à faible dose, a des effets bénéfiques sur le diabète, l'obésité et la stéatose hépatique chez des modèles précliniques de diabète et d'obésité. L’expertise complémentaire des partenaires en physiologie dans les systèmes modèles et en microbiologie permettra de sélectionner ou modifier des bactéries pour leur capacité à produire le 4-crésol, qui seront inoculées dans des modèles précliniques de diabète de type 2 et d'obésité afin de tester l’effet thérapeutique de l'enrichissement intestinal de ces bactéries sur la sévérité and la transmission de phénotypes représentatifs du diabète. Une analyse phénotypique détaillée des modèles animaux fournira des informations sur des modifications de tolérance au glucose, de sécrétion d’insuline, de sensibilité à l’insuline, d’inflammation et de stéatose hépatique consécutifs à l’inoculation de bactéries productrices de 4-cresol. Cette recherche, qui se fonde sur le concept de communication entre microbiote intestinal et physiologie de l’hôte, et son rôle dans le diabète, conduira à des applications cliniques et de nouvelles solutions thérapeutiques pour réduire l'hyperglycémie par stimulation de l'insulinosécrétion induite par le crésol délivré par le microbiote intestinal.

La reproduction saisonnière est une réponse adaptative cruciale pour faire face aux changements environnementaux annuels. Afin de permettre la naissance des petits aux printemps, les espèces se reproduisent durant le printemps (gestation courte, hamster) ou durant l’automne (gestation longue, mouton). Nos travaux ont identifié un rôle important pour deux peptides hypothalamiques dans le contrôle de la saisonnalité: RFRP3 (RF-amide Related Peptide 3) et KISS1 (Kisspeptin). Le rôle de RFRP3 demeure énigmatique mais nos résultats suggèrent qu’il joue un rôle clé dans la régulation temporelle de la saisonnalité, probablement via KISS1. Nous allons donc invalider ce gène chez le mouton et le hamster, définir l’ensemble des gènes exprimés par les neurones RFRP3 ainsi que les relations entre neurones RFRP3 et KISS1. Ces études clarifieront le rôle potentiel de RFRP3 dans le circuit qui régule la reproduction saisonnière.

Nos résultats préliminaires indiquent que la cytotoxicité liée au pneumocoque (PN), agent étiologique majeur de la méningite bactérienne, ainsi qu'à la pneumolysine (Ply), son principal facteur de virulence, implique la signalisation calcique régulée par les connexines (Cxs) composants les jonctions Gap intercellulaires. Dans un modèle murin d'infection, l'expression de la Cx43 astrogliale favorise la translocation de la PN dans le cerveau et la méningite. Nous avons également constaté que des facteurs sécrétés indépendants de Ply (PSFs) sont associés à la méningite à PN et déclenchent une signalisation calcique et la cytotoxicité des cellules endothéliales. Le but de ce projet est de caractériser ces PSFs, ainsi que leur rôle et celui de Ply dans la signalisation dépendante des Cxs et du Ca2+ à l’aide d’un modèle unique de barrière hémato-encéphalique (BHE) reconstitué in vitro. Le rôle des PSFs dans le franchissement de la BHE sera caractérisé dans le modèle de méningite murine à PN.

L'incidence de Clostridioides difficile a triplé au cours des 15 dernières années et cette bactérie est devenue le principal agent causal des diarrhées associées aux antibiotiques et aux soins hospitaliers. L'impact des infections à C. difficile (ICD) dans les hôpitaux est considérable en terme de mortalité, de morbidité mais aussi du cout généré par ces infections. Les souches virulentes de C. difficile produisent généralement deux toxines qui ont été identifiées comme les principaux facteurs de virulence. Cependant, le mécanisme de libération des toxines est encore mal compris. Les ICD sont difficile à prévenir et à traiter car ce pathogène est résistant à de nombreux agents antimicrobiens. Bien que la résistance de C. difficile aux ß-lactamines, la classe d'antibiotiques la plus couramment prescrite, soit l'un des principaux facteurs contribuant au développement des ICD, les mécanismes sous-jacents de la résistance sont actuellement inconnus. En raison de la nature insatisfaisante des thérapies actuelles pour les ICD, un impératif actuel est de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance aux antibiotiques et dans le contrôle des étapes clés des ICD dans la perspective de développer de nouvelles thérapies préventives et curatives. . Chez C. difficile, la majorité des ponts interpeptidiques du peptidoglycane (PG) est synthétisée par des transpeptidases atypiques, les L,D-transpeptidases (LDTs), insensibles à l'inhibition par la plupart des antibiotiques de type ß-lactamines. Notre hypothèse est que les LDT sont des enzymes clés pour la biosynthèse du PG qui conférent la résistance au ß-lactamines et jouent un rôle crucial dans la libération de toxines chez C. difficile. Le but global de ce projet est donc de caractériser les trois LDT de C. difficile et leur role respectif. Notre premier objectif sera d'élucider les fonctions des LDT dans la biologie de la paroi cellulaire de C. difficile. Nous étudierons les rôles relatifs des voies inhabituelles de L,D-transpeptidation et des voies classiques de D,D-transpeptidation dans la formation des liaisons interpeptidiques pendant l'expansion et la maturation du PG de C. difficile. Nous déterminerons également dans quelle mesure les LDT sont importantes pour la morphologie cellulaire et la résistance aux ß-lactamines. Grâce à l'utilisation d'une approche génomique globale, notre second objectif sera d'identifier de nouveaux gènes régulant la voie de L,D-transpeptidation. Un sous-ensemble de ces gènes sera sélectionné pour une caractérisation plus approfondie. La libération de toxines de C. difficile repose sur des enzymes de degradation du PG, dont l'activité est contrôlée par des modifications structurelles du PG. Notre troisième objectif sera donc d'évaluer l'impact des LDTs sur la libération des toxines in vitro et sur la virulence in vivo. Nous identifierons également les acteurs moléculaires impliqués dans la libération des toxines chez C. difficile. Globalement, ces travaux fourniront des connaissances fondamentales sur la biosynthèse du PG de C. difficile, un domaine de recherche encore négligé chez cette bactérie. Étant donné que la synthèse de la paroi cellulaire est l'une des cibles antibiotiques les plus importantes, une meilleure compréhension de la biologie de la paroi cellulaire de C. difficile pourrait aider à mettre au point des procédures pour surmonter la résistance aux antibiotiques de cette bactérie et à identifier de nouvelles cibles médicamenteuses pour l'éradication spécifique de C. difficile. A terme, les principes fondamentaux issus de ce travail auront des implications plus larges que la recherche sur C. difficile et amélioreront considérablement notre compréhension actuelle du contrôle et de la dynamique de la biosynthèse du PG.