Gly-Pro-PH — Cibler le métabolisme des fibroblastes adventitiels activés pour traiter l'hypertension pulmonaire

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie mortelle et énigmatique affectant l’arbre vasculaire pulmonaire avec d'importants besoins médicaux non satisfaits. L'HTAP se caractérise par une pan-vasculopathie complexe impliquant une prolifération excessive et une dysfonction de plusieurs types cellulaires, ainsi que par une inflammation et une fibrose de la vascularisation pulmonaire, conduisant à une augmentation de la pression artérielle pulmonaire qui évolue vers l’insuffisance cardiaque droite. L’HTAP peut être idiopathiques ou héréditaires. Les mutations du gène BMPR2 sont à l’origine de la plupart des formes héritables de cette maladie. Récemment, notre groupe et d'autres avons démontré que la perturbation du métabolisme cellulaire ainsi que la rigidification de la matrice extracellulaire (MEC) périvasculaire favorisent le développement de l’HTAP. En réponse à des stress hormonaux, inflammatoires et environnementaux tels que l'hypoxie/l'ischémie ou l’étirement pariétal des artères, les fibroblastes adventitiels de l'artère pulmonaire (FAAPs) sont les premières cellules vasculaires à présenter des signes d'activation. Les FAAP activés sont responsables d’un dépôt périvasculaire de collagène et d’un remodelage actif de la MEC - autant de processus qui nécessitent de l'énergie. Pourtant, on ne sait pas si et comment la reprogrammation du métabolisme des cellules vasculaires répond aux besoins métaboliques des FAAPs activés et affecte le remodelage de la MEC. Les manifestations des symptômes, y compris l'essoufflement et l'insuffisance cardiaque droite, arrivent souvent tardivement au cours de l’HTAP. Par conséquent, le délai entre le diagnostic et l’issue de la maladie est court, et les échantillons pulmonaires pertinents pour l’étude de l'HTAP ne peuvent être obtenus qu’au stade terminal de son évolution, c’est-à-dire au décès du patient ou après la transplantation pulmonaire. Cela limite intrinsèquement notre capacité à obtenir une signature moléculaire de la maladie à des moments déterminants, tels que son initiation et les étapes de son développement. Pour mieux comprendre la physiopathologie de l’HTAP, des modèles animaux ont été développés. En dépit des efforts déployés, aucun d’eux ne mime parfaitement l'HTAP. De plus, ils offrent un accès limité à l'évolution de la maladie. Pour saisir les bases moléculaires de la pathologie, nous avons développé les premiers rats mutés pour le gène Bmpr2. De façon remarquable, ces rats reproduisent des dysfonctionnements cellulaires et moléculaires majeurs décrits dans l'HTAP. Peut-être plus important encore, ces rats développent un HTAP progressive dont la pénétrance augmente au cours du temps. Ce modèle unique permet ainsi des études moléculaires et cellulaires propre à définir les déterminants de l'évolution de l’HTAP. Nous proposons donc de tirer profit de la disponibilité unique au sein de notre partenariat, de cellules primaires isolées de patients atteints d’HTP/HTAP, de modèles de rongeurs d’HTP dans lesquels nous avons une grande expertise et d’échantillons biologiques humains présents dans une grande biobanque de plasma et de tissus pour comprendre la relation causale entre l'activation des FAAPs, leur métabolisme et le remodelage et la rigidification de la MEC périvasculaire au cours de l'évolution de l’HTP. Grâce à une combinaison d'approches transdisciplinaires incluant la biologie moléculaire, la métabolomique, la bioinformatique et des modèles précliniques, nous proposons de dévoiler le fondement moléculaire du remodelage de la MEC dans l’HTAP. Au final, déchiffrer la relation causale entre le métabolisme des FAAPs activés et la synthèse du collagène, ainsi que révéler le circuit moléculaire qui contrôle la reprogrammation du métabolisme des FAAPs, fournira donc des informations essentielles sur l'origine moléculaire de l’HTAP, identifiant ainsi des stratégies thérapeutiques innovantes et jamais envisagées centrées sur le métabolisme des FAAPs.