Virologie et immunologie moléculaires

La voie d'administration intranasale (IN) offre un grand potentiel pour permettre à une substance active (SA) d’accéder directement, spécifiquement et à dose thérapeutique efficace au système nerveux central (SNC) à condition que sa formulation et le dispositif d’administration le permettent. Le groupe Formulation du CERMN a développé une expertise scientifique dans la conception de formulations nanocomposites destinées à la voie IN pour le traitement de la maladie d’Alzheimer (MA). Celles-ci sont composées d’un gel thermosensible mucoadhésif et ont été développées pour permettre la libération prolongée de SA via des liposomes. Ce savoir-faire a été appliqué avec succès à plusieurs SA innovantes ou repositionnées et l’intérêt de ces formulations a déjà été objectivé sur modèle murin. Or, l'anatomie humaine du labyrinthe nasal est complexe et très différente du modèle rongeur. Afin de transposer cette expertise au plus près d’une utilisation chez l’Homme et d’anticiper de futures études cliniques, un consortium impliquant des compétences complémentaires et reconnues en France et en Europe propose le projet FormiNose. L’objectif de ce projet est non seulement de développer une formulation nanocomposite destinée à la voie IN pour une SA repositionnée pour le traitement de la maladie d’Alzheimer et de le faire en y intégrant une démarche qualité par la conception (QbD). En définissant l’espace de conception de formulation, ce consortium souhaite anticiper l’adéquation de la formulation avec la faisabilité de son administration IN chez l’Homme par un dispositif de pulvérisation permettant un dépôt et une rémanence de la formulation dans la zone d’intérêt. La preuve de concept sera obtenue in vitro sur un dispositif (cast) reproduisant la cavité intranasale humaine et par une détermination de la capacité de la SA pléïotrope formulée à franchir l'épithélium olfactif.

Le virus respiratoire syncytial bovin (VRSB) est un pathogène respiratoire majeur des veaux, responsable de pertes économiques substantielles. Ce virus est le proche homologue du VRS humain, principale cause de la bronchiolite du nouveau-né. Actuellement, il n'existe pas d'antiviraux ni de vaccins spécifiques offrant une protection à long terme contre le BRSV, et les antibiotiques sont fréquemment utilisés pour prévenir ou limiter les infections bactériennes secondaires. Le développement de traitements efficaces requiert une meilleure caractérisation des facteurs de l’hôte exploités par le virus, tels que les récepteurs cellulaires. Les connaissances actuelles sur ces facteurs essentiels de l'hôte sont en effet limitées, restreignant notre capacité à mieux protéger les animaux contre la maladie et à réduire l'utilisation d'antibiotiques lors d’infections. Le projet BRSV-HostiN propose d'utiliser des cribles d’extinction de gènes par CRISPR-Cas9 dans des cellules bovines, afin d'identifier et de valider l'interactome essentiel du BRSV pendant l'entrée et la réplication. Le rôle des candidats identifiés sera évalué par des approches « knock-out » et « knock-in », suivies de la quantification de la réplication virale, des études de localisation subcellulaire, et d’essais d'interaction protéine-protéine. Afin de définir les facteurs de l’hôte spécifiques à l'espèce et communs aux BRSV et HRSV, nous évaluerons également la pertinence de partenaires cellulaires essentiels sélectionnés, pour l'entrée et la réplication du HRSV. BRSV-HostiN générera ainsi des connaissances importantes concernant l'interactome de l'hôte du BRSV et l’interactome commun au HRSV, et permettra de définir le rôle de facteurs cellulaires essentiels à la réplication du BRSV. Ainsi, BRSV-HostiN fournira des données importantes pour le développement de vaccins et antiviraux, participant à l’amélioration de la santé et du bien-être des animaux, ainsi qu’à la réduction de l’utilisation d’antibiotiques.

La maturation de la muqueuse pulmonaire pendant la période périnatale est associée à l’établissement progressif de trois principaux constituants interconnectés : (i) l’épithélium des voies respiratoires, (ii) les cellules immunitaires et (iii) un microbiote spécifique. Cette période dynamique joue un rôle clé dans l’homéostasie pulmonaire et l’interaction ultérieure entre l’hôte et les agents pathogènes. Ainsi, les expositions périnatales aux polluants atmosphériques émergents et non réglementés, tels que les particules fines (PF, PM2.5) et ultrafines (PUF, PM0.1) émises par les véhicules à moteur, les appareils de combustion, l’industrie et les incendies d’écosystèmes, peuvent influencer le développement et la maturation des poumons des nourrissons et contribuer au développement de maladies respiratoires chroniques, comme l’asthme. Les enfants sont particulièrement vulnérables à la pollution de l’air, qui est responsable d’au moins 1 200 décès prématurés par an chez les enfants et les adolescents en Europe. À l’échelle nanométrique, les PUF peuvent être inhalées et accédés directement à la muqueuse pulmonaire, entraînant une bioaccumulation tissulaire pouvant provoquer une réponse inflammatoire et des lésions pulmonaires. Bien que les PUF constituent une part majeure de la concentration des particules présentes dans l’air ambiant, elles ne sont toujours pas réglementées malgré leurs caractéristiques potentiellement dangereuses. De plus, l’impact de l’exposition chronique des voies respiratoires aux PF ou aux PUF sur la maturation pulmonaire et la susceptibilité des nouveau-nés aux infections virales ainsi qu’au développement ultérieur de maladies respiratoires chroniques reste inexploré. Comprendre l’impact potentiel des PF et PUF sur les caractéristiques biologiques des poumons au début de la vie est essentiel. Cela pourrait mener à de nouvelles stratégies de prévention contre les agents infectieux, comme le virus respiratoire syncytial, principal agent étiologique de la bronchiolite infantile. Cette exposition pourrait également laisser une empreinte sur le tissu pulmonaire, prédisposant ainsi les individus au développement ultérieur de maladies respiratoires chroniques. Dans un contexte d’exposition croissante des organismes vivants aux PF et PUF, nous formulons l’hypothèse que l’exposome pourrait constituer une nouvelle dimension à prendre en compte pour la santé des jeunes. Grâce à une caractérisation détaillée des fractions aérosols de PF et PUF issues d’un environnement urbain et à une approche translationnelle combinant des cellules pulmonaires primaires de nourrissons humains avec des modèles animaux d’infection par le VRS ou d’asthme, le projet Air2Vi vise à étudier comment et dans quelle mesure l’exposition précoce aux PF/PUF affecte les composants de la muqueuse pulmonaire, ainsi que la susceptibilité aux infections virales, et peut prédisposer les jeunes individus au développement de maladies respiratoires chroniques. Les résultats attendus permettront de mieux caractériser la présence des PF et PUF dans l’air ambiant et de définir leur impact sur le développement et la structuration des caractéristiques des poumons au début de la vie. Ils permettront également d’évaluer leurs liens avec la vulnérabilité pulmonaire chez les jeunes individus, notamment en ce qui concerne la susceptibilité aux infections virales et la prédisposition au développement de maladies chroniques. La valeur ajoutée du projet réside dans sa contribution novatrice à la compréhension des interactions entre la pollution de l’air, le développement pulmonaire et la susceptibilité aux maladies respiratoires. En établissant un lien entre la recherche environnementale et biomédicale, il a le potentiel d’éclairer les politiques de santé publique, d’améliorer la gestion clinique et les stratégies de prévention, et d’ouvrir la voie à des interventions ciblées pour réduire les risques sanitaires respiratoires associés à la pollution de l’air.

Les changements environnementaux liés au réchauffement climatique imposent de nouveaux défis à l’aquaculture, en particulier à cause des maladies infectieuses émergentes. La production rapide de vaccins efficaces, en particulier contre les virus, est donc essentielle pour une aquaculture durable, afin de prévenir les maladies infectieuses qui constituent une menace importante pour le développement de l’aquaculture et pour les écosystèmes aquatiques connectés aux élevages. Les poissons étant ectothermes, l’efficacité de leur réponse immunitaire adaptative varie avec la température du milieu, impactant à la fois leur capacité à maitriser les infections et la protection assurée par la vaccination. L’impact du changement climatique sur l’efficacité de leur vaccination est donc potentiellement considérable et il est urgent de comprendre les mécanismes mis en jeu, pour adapter le design des vaccins et des adjuvants aux nouvelles conditions environnementales. Les vaccins ARNm présentent des avantages intéressants dans cette perspective : ils peuvent être développés rapidement, sont a priori plus sûrs que les vaccins ADN, et sont formulés en nanoparticules dont les progrès rapides promettent une administration efficace par voie muqueuse. Nous avons développé, durant deux projets ANR précédents, un vaccin ARNm formulé en liponanoparticules (LNP), offrant une protection quasi complète de la truite arc-en-ciel contre la Septicémie Hémorragique Virale (SHV). Nous proposons de construire un cadre conceptuel solide pour le développement rapide de vaccins à ARNm contre les maladies infectieuses émergentes des poissons d'élevage. Nous caractériserons l'influence de la température sur la mise en place de la réponse immunitaire induite par le vaccin ARNm anti-SHV. Nous adapterons aussi la composition lipidique du véhicule de l’ARNm (LNP), et optimiserons des adjuvants micellaires pour vacciner efficacement à différentes températures.

Classical bovine spongiform encephalopathy (C-BSE) emerged as a novel prion disease in the 1980s, with huge impacts on UK and European livestock industries. C-BSE has been effectively controlled by comprehensive bans on feeding animal-derived protein to livestock; however ongoing surveillance continues to identify occasional cases of C-BSE, as well as atypical forms (L-BSE, H-BSE), which are thought to have a spontaneous rather than infectious aetiology. C-BSE remains the only zoonotic prion disease identified to date, and eradication is desirable to avoid re-emergence of a new epidemic in livestock associated with a profound public health risk. C-BSE cases born after the most stringent feed bans are referred to as “Born After Reinforced Ban” (BARB) cases, and there is a high degree of uncertainty regarding their origins. Also, there is mounting experimental evidence that C-BSE may exist as a minor hidden fraction of atypical scrapie and atypical BSE isolates, suggesting possible aetiological links between these diseases and C-BSE. In face of these challenges to the feasibility of complete BSE eradication in cattle, this project will aim to provide greater understanding of factors that contribute to the persistence of C-BSE, and develop improved techniques for detection and management of on-going risks. Specifically, we will focus on the role of genetic factors, the presence of hidden amounts of C-BSE in atypical prion isolates, and environmental contamination/decontamination. The outcomes of the project will provide tools that can be applied in surveillance, epidemiological investigation and control of future cases of C-BSE and other animal prion diseases.

Disease prevention is essential to enhance production and sustainability in European fish farming. Despite being the fastest-growing food production sector, aquaculture is hampered by infectious diseases. Preventing viral outbreaks and opportunistic infections requires understanding fish immune responses to pathogens and vaccines. While salmon vaccines have reduced antibiotic use, effective strategies against many viral and bacterial diseases in farmed fish are lacking. Current vaccine efficacy measures focus on B cell/antibody responses, but successful vaccines need both B and T lymphocyte activation. While T cell responses are crucial for protection, they are not well understood in fish, due to limited tools and species diversity. Fish possess conventional T cell subsets (cytotoxic, helper, regulatory), but their dynamics and interactions with B cells are not well known. ?d T cells are also present in fish, this kind of innate-like T cells seem to play important roles in pathogen control and antibody production, but studies on these cells in farmed fish are scarce. In human and mice, high throughput sequencing (HTS) methods have become critical tools for studying the T cell repertoires in many different contexts, including infection and vaccination. The general aim of AquTRep is to implement HTS to monitor and characterize T cell mediated immune responses in farmed fish. Expanding on tasks developed by PAHW partners, AquTRep brings together experts in fish T cells and immune repertoires to extend TCR repertoire analysis to all main T cell subsets, based on genomic resources available for the most relevant fish species of European aquaculture. This will provide a key immunological toolkit for vaccine validation and evaluation.

Le virus respiratoire syncytial (VRS) est un agent pathogène majeur chez les nourrissons et la principale cause de bronchiolite infantile et de pneumonie virale dans le monde. Il s'agit également d'un pathogène majeur, mais souvent non diagnostiqué, chez les personnes âgées fragiles, contribuant à la morbidité et à la mortalité hivernale souvent attribuées à la grippe. Le VRS s’assemble et bourgeonne à partir de la membrane plasmique de la cellule hôte en formant des particules virales infectieuses principalement filamenteuses. L'ensemble minimal de protéines du VRS requis pour la formation des filaments est la protéine de matrice (M), la phosphoprotéine (P) et la queue cytoplasmique de la glycoprotéine de fusion (FCT). L’étape clé est l’interaction de la couche de M qui se forme au niveau des sites d’assemblage au feuillet interne de la membrane plasmique cellulaire. Bien que nous disposions désormais d’une meilleure vue d’ensemble de l’organisation structurale du virus bourgeonnant, la compréhension du mécanisme d’assemblage des filaments attend encore une analyse structurale détaillée des différents complexes protéiques viraux et de leurs interactions avec les lipides de l’hôte. Nous avons récemment montré que les dimères de M se lient sélectivement aux lipides phosphatidylsérine (PS) et que l'oligomérisation de M sur les membranes biomimétiques favorise leur regroupement in vitro. En nous appuyant sur cette découverte, nous proposons maintenant de comprendre comment la protéine M fonctionne comme facteur central de l’assemblage du VRS via l’interaction avec les lipides et le recrutement d’autres composants viraux. Plus précisément, nous allons 1) étudier le rôle de la phosphorylation de M, l'équilibre dimère/oligomère de M et l'effet de P sur la liaison et le regroupement M-PS in vitro des membranes biomimétiques ; 2) acquérir des connaissances morphologiques et structurales sur l'organisation de M à l'échelle nanoscopique, sur une membrane lipidique et examiner les impacts de P et F sur cette organisation in vitro ; 3) évaluer la déformation des membranes par M seule ou en présence de P et F/FCT in vitro sur des vésicules géantes, et étudier le recrutement lipidique par M au sites d'assemblage du VRS dans les cellules ; et 4) obtenir des informations structurales en 3D sur les pseudo-filaments de VRS in situ. Le prohet est divisé en quatre parties qui associent la biochimie des interactions lipides-protéines, la microscopie de fluorescence de super-résolution et la détermination de structure 3D à une résolution nanoscopique par cryo-EM/ET. Le consortium possède une expertise complémentaire dans les aspects moléculaires et structurales de l’assemblage et du bourgeonnement de virus, de la cryo-EM/ET, des études d’interaction virus-lipides et des techniques de microscopie à fluorescence en super-résolution, permettant d’atteindre avec succès les objectifs du projet. Nous anticipons que nos travaux résulteront en une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires d’assemblage et de bourgeonnement du VRS. Cela pourrait aider à découvrir de nouvelles cibles antivirales et, à terme, à améliorer le développement de vaccins basés sur des particules pseudo-virales. De plus, les méthodes et concepts développés au cours de ce travail seront utiles pour étudier l'assemblage d'autres Mononegavirales.

La colonisation microbienne précoce des tissus muqueux joue un rôle critique dans le développement du système immunitaire. L’évolution du microbiote après la naissance induit d'importants changements menant à une empreinte durable sur le système immunitaire. Le projet NEOMIS vise à étudier l'impact de la composition du microbiote en début de vie sur le développement du système immunitaire pulmonaire et ses conséquences sur la susceptibilité et la gravité des infections respiratoires chez les nouveau-nés. Plus spécifiquement, nous cherchons à comprendre comment les perturbations précoces du microbiote peuvent conduire à des réponses immunitaires déséquilibrées et ses conséquences sur la susceptibilité aux infections respiratoires et la gravité des maladies pulmonaires chez les nouveau-nés. Nous nous concentrons sur le Virus Respiratoire Syncytial (VRS), principale cause de bronchiolite chez l'enfant et modèle le plus pertinent pour étudier les infections respiratoires chez le nouveau-né. Notre recherche comprend plusieurs objectifs ambitieux : 1. Explorer les effets de l'absence de microbiote sur la compétence immunitaire pulmonaire et la susceptibilité au VRS chez les souriceaux. Nous ferons la preuve de concept que des souches spécifiques primo-colonisatrices du microbiote pulmonaire influencent les réponses immunitaires et les défenses contre le VRS. 2. Etudier les réponses à l'infection par le VRS chez des nouveau-nés primates non humain (PNH) traités ou non par des antibiotiques identiques à ce qui est préconisé en clinique chez les nouveau-nés ayant une suspicion d’infection bactérienne. Nous suivrons les changements de composition de microbiote/métabolites dans les muqueuses respiratoires et intestinales et analyserons les réponses immunitaires anti-VRS. 3. Examiner les effets du traitement antibiotique et de l’infection VRS in vivo sur le tissu pulmonaire à l'aide d'un modèle ex vivo. Nous évaluerons l’empreinte fonctionnelle et transcriptomique de la réponse pulmonaire à des stimulations ultérieures telles qu’une infection à Streptococcus pneumoniae. NEOMIS utilise trois modèles complémentaires : un modèle de souriceaux sans microbiote permettant une manipulation précise du microbiote, un modèle translationnel de PNH nouveau-nés se rapprochant du système immunitaire et des microbiotes humains, et un modèle ex vivo de coupes de poumon (PCLS) permettant de disséquer les mécanismes de l'empreinte de la réponse immunitaire. NEOMIS rassemble deux équipes partenaires (P1 : IDMIT/UMR1184 et P2 : INRAE/UMR0892/VIM) ayant une expertise en immunologie, microbiologie et science animale pédiatrique, incluant toutes les infrastructures, installations, technologies et autorisations éthiques nécessaires à la faisabilité. L'interdisciplinarité, la complémentarité des expertises et la synergie déjà existante entre les deux partenaires sont un atout pour le succès du projet. En se concentrant sur la relation critique entre le microbiote et le système immunitaire chez les nouveau-nés, NEOMIS cherche à révéler les complexités des défenses immunitaires contre le VRS et d'autres pathogènes respiratoires. Cette recherche est cruciale car les changements dans la composition du microbiote peuvent significativement diminuer la capacité des nouveau-nés à combattre les infections respiratoires. L'objectif de NEOMIS est de découvrir des pistes pour des stratégies d'intervention innovantes pour prévenir et traiter les infections respiratoires, pouvant potentiellement offrir une meilleure protection aux populations vulnérables contre les maladies respiratoires. S'attaquer à ce problème majeur de santé publique promet de réduire la gravité des infections respiratoires chez les nourrissons, allégeant ainsi la charge sur les systèmes de santé et améliorant la qualité de vie des familles affectées.

Le contrôle et la maitrise des maladies infectieuses qui affectent les poissons d’aquaculture sont des défis importants pour améliorer la santé animale et humaine. Les changements climatiques qui se profilent soulèvent la question de l’adaptation des agents pathogènes à l’augmentation des températures. Alors que l'importation d'agents pathogènes tropicaux sous nos latitudes est devenue une réalité, on en sait beaucoup moins sur la façon dont les agents pathogènes déjà présents dans les fermes aquacoles des climats tempérés s'adaptent à des températures plus élevées. Ce projet propose d’étudier les déterminants de l’adaptation au réchauffement climatique des Novirhabdovirus, pathogènes viraux majeurs pour de nombreuses espèces piscicoles en Europe, Asie et Amérique du Nord et contre lesquels aucun vaccin n’est disponible. L’originalité de ce projet repose sur l’évaluation d’une collection de souches circulantes de Novirhabdovirus disponibles au sein de la souchothèque de l’ANSES ainsi que des variants adaptés empiriquement à se répliquer efficacement à haute température. Nous proposons donc de définir les bases moléculaires de cette adaptation et de déterminer la susceptibilité de plusieurs espèces de poissons : un poisson modèle, le poisson zèbre ainsi que l'hôte naturel, la truite. Nous déterminerons également l’efficacité de prototypes vaccinaux contre des souches thermo-adaptées. Ce projet permettra de répondre aux questions essentielles de cette problématique : 1) quels sont les effets de températures élevées sur l'évolution des Novirhabdovirus et la réponse des poissons aux infections virales ? 2) Quels sont les déterminants moléculaires permettant aux Novirhabdovirus de s’adapter à plus hautes températures ? 3) Les variants adaptés à plus haute températures ont-ils un spectre d’hôte modifié au niveau cellulaire ? 4) Est-il possible d’induire une protection vaccinale efficace contre les souches thermo-adaptées?

Le virus respiratoire syncytial (VRS) est la principale cause de bronchiolite et de pneumonie chez les nouveau-nés, mais aussi une cause majeure de mortalité chez les personnes âgées et les patients immunodéprimés. Bien qu'il existe des thérapies préventives (vaccins, anticorps monoclonaux), il n'y a pas de traitement thérapeutique efficace. L'ARN polymérase L dépendante de l'ARN du VRS est une cible antivirale de choix, comme en témoigne le développement récent de classes structurellement distinctes d'inhibiteurs allostériques aux stades préclinique et clinique. La caractérisation initiale de leur mécanisme d'action a suggéré qu'ils s'opposent à une transition conformationnelle de l'initiation à l'élongation de la transcription du VRS et qu'ils s'engagent physiquement dans la même cible moléculaire : l'interface entre les domaines N (L-NTD) et C-terminal (L-CTD) de la L. La légère résistance croisée entre des inhibiteurs distincts suggère que cette interface est suffisamment grande pour accueillir une variété d'inhibiteurs allostériques, mais elle n'a pas encore été caractérisée structurellement. Les L-CTDs sont absents des structures de L disponibles obtenues par cryo-microscopie électronique, et ces dernières sont probablement représentatives d'un état d'élongation qui n'est pas la cible principale de ces inhibiteurs. La compréhension de l'architecture de cette interface pourrait donc ouvrir la voie au développement futur, guidé par la structure, d'inhibiteurs de la L du VRS. Notre projet vise à combler ce manque de connaissances en réalisant une caractérisation fonctionnelle et structurale du complexe d'initiation de la transcription du VRS. Nous émettons l'hypothèse qu'un déterminant de ce complexe est une interface distincte entre les L-NTDs et les L-CTDs, et que ces derniers doivent subir un changement de conformation afin de procéder à l'élongation. Il a été difficile d'obtenir des données structurales sur cette interface en raison de la flexibilité des domaines L-CTsD à l'état apo, nous avons donc conçu une stratégie à deux volets pour stabiliser et caractériser ces domaines : 1/ identification de nouveaux ligands artificiels du RSV L, 2/ reconstitution in vitro d'un complexe d'initiation de la transcription. Nos objectifs sont de 1/ Cribler et sélectionner des ligands artificiels capables de stabiliser les L-CTDs, 2/ Développer une nouvelle méthode pour assembler un complexe d'initiation de la transcription in vitro, 3/ Caractériser l'impact des ligands artificiels L sur ses fonctions in vitro et dans les cellules, et 4/ Caractériser la structure des complexes d'initiation de la transcription stables in vitro. Notre approche transdisciplinaire combine la biochimie et la biologie structurale et devrait fournir une caractérisation fonctionnelle et structurale du complexe d'initiation du RSV assemblé in vitro. Ce projet apportera de nouvelles connaissances fondamentales sur la machinerie de synthèse de l'ARN du VRS et rationalisera la vulnérabilité du complexe d'initiation de la transcription aux inhibiteurs allostériques.

WiLiMan-ID addresses the complexity and the dynamics of the host-pathogen interactions for five animal infectious diseases (IDs) that are ranked as high priority by the EU (Avian influenza, African swine fever, West Nile fever, African horse sickness, and Chronic wasting disease). These IDs circulate in livestock and wildlife and, at the human-animal interfaces: two are causing severe economic losses to farming systems and three represent a threat to human health. The main objective of WiLiMan-ID is to identify key factors driving their emergence and dissemination in ever-changing environments by integrating data at different scales (pathogens>host>community of hosts>territory) and, to provide farmers, health services and policy makers with innovative strategies and methods for prevention, surveillance and control for the IDs considered in WiLiMan-ID and beyond. To meet this objective, WiLiMan-ID will in particular: - Improve methods for sensitive and accurate detection and identification of pathogens and their variants in complex environments. - Identify drivers promoting the increase in pathogen virulence, transmissibility and/or host-shift. - Assess the impact of host factors as a key parameter of pathogen evolution and dynamics, such as vaccination or pre-existing immunity to viral infection. - Identify transmission routes, the role of vectors, the impact of the environment (pathogen reservoirs in wildlife, global change impact on migration routes) and of the management practices (farming, trade, transport) on pathogen dissemination and transmission. - Develop next-generation analytical approaches for optimized surveillance and management strategies of IDs, within a context of global changes. - Disseminate and communicate the results to stakeholders and engage in further co-innovation. Convert the results into user guides, training materials and communication tool kits to optimise their exploitation.

This proposal describes concept development and conceptualisation of a EuroFAANG (European Functional Annotation of ANimal Genomes) infrastructure to realise the full potential of genotype to phenotype (G2P) research across species, breeds and populations of farmed animal species in Europe. To achieve accurate G2P predictions, it is necessary to be able to refine and characterise highly complex traits as sets of intermediate informative phenotypes along the entire cascade from genome to cell, organism, environment, population and across different environments. The goal of the EuroFAANG infrastructure is to streamline use of interdisciplinary capabilities for G2P research in terrestrial and aquatic farmed animals and provide transnational access to all of the relevant facilities, expertise and knowledge to European stakeholders. This will address the need to bring together national facilities at the pan-European level in the field of animal genetic resources, phenotyping and breeding, and animal health, which was identified as a gap in the infrastructure landscape by the 2021 ESFRI Roadmap. The proposal builds on the foundation provided by the five current H2020 EuroFAANG projects, AQUA-FAANG, BovReg, GENE-SWitCH, GEroIMO and RUMIGEN and connects with existing infrastructures for data management and animal agriculture in the European research infrastructure landscape. The institutions and organisations involved have world-leading expertise in fundamental and applied farmed animal science and consolidated established connections to European stakeholders in farmed animal science. The outcomes of this proposal will lead to better alignment of the development of the research infrastructures landscape for the advancement of excellent farmed animal science and frontier G2P research in Europe and globally.