Physiopathogenèse et traitement des maladies du foie

La sécrétion biliaire facilite la digestion des graisses alimentaires et l’élimination des substances toxiques endogènes et exogènes. Cette fonction essentielle est assurée par le foie et est initiée au niveau de la membrane canaliculaire des hépatocytes, impliquant des protéines transmembranaires comme le transporteur ABCB4 qui permet la sécrétion de phospholipides dans la bile. Des variations génétiques de ce transporteur sont associées à plusieurs maladies cholestatiques rares dont la plus sévère est la cholestase intrahépatique familiale progressive de type 3 (PFIC3). En absence de traitement efficace pour les formes graves de ces maladies, la seule option pour les patients reste le plus souvent la transplantation hépatique. Face à ce besoin médical non satisfait, nous avons déjà identifié plusieurs familles de molécules capables de restaurer le trafic intracellulaire de variants d’ABCB4 anormalement retenus dans le cytoplasme des hépatocytes. Malgré l’efficacité importante de ces molécules à restaurer le trafic intracellulaire des variants déficients, ces molécules présentaient également un fort caractère inhibiteur de l’activité de sécrétion de phospholipides du transporteur, constituant alors un obstacle à leur utilisation en clinique. Sur la base de ces travaux, nous désirons optimiser chimiquement les molécules identifiés précédemment pour accroitre leur ratio correction/inhibition et en faire de meilleurs candidats médicaments. De nouvelles molécules appartenant à différentes familles chimiques seront tout d’abord synthétisées. Puis leur efficacité à restaurer le ciblage canaliculaire de variants déficients d’ABCB4 sera évaluée in vitro, en utilisant des modèles cellulaires exprimant ces variants, reproduisant ainsi la situation pathologique. En parallèle, des analyses structurales de dynamique moléculaire et de docking in silico permettront de comprendre l’interaction potentielle de ces petites molécules avec ABCB4 et ainsi de caractériser leurs relations structure-activité (SAR en anglais, pour Structure-Activity Relationships). Ces approches de synthèse chimique, chimie computationnelle et analyses in vitro se feront de manière itérative dans le but d’identifier les molécules présentant les meilleures caractéristiques, et ainsi de potentiels candidats médicaments. Enfin, la (ou les) meilleure(s) molécule(s) sera/seront testée(s) dans un modèle animal (souris) qui mime la situation pathologique, modèle en cours de développement au sein de nos laboratoires. Nos résultats seront ensuite valorisés par le biais de publications scientifiques, de présentations lors de conférences et auprès du grand public et, le cas échéant, par le dépôt d’un brevet (en amont de toute divulgation extérieure). Ce projet de recherche s’inscrit dans une stratégie translationnelle dite de « bedside-to-bench-to-bedside » visant à identifier des petites molécules d’intérêt thérapeutique en tant qu’alternative à la transplantation hépatique pour les patients atteints de maladies cholestatiques rares et sévères liées à des déficits du transporteur ABCB4. La réussite de ce projet collaboratif et itératif sera renforcée par l’expertise croisée des partenaires impliqués en approches in vitro et in vivo, synthèse chimique et chimie computationnelle. L'impact de cette recherche devrait être multiple, faisant progresser les connaissances scientifiques et technologiques grâce à de nouveaux outils expérimentaux et à de nouvelles molécules, tout en favorisant le développement de pharmacothérapies moins coûteuses que la transplantation hépatique. Ces développements devraient générer des avantages économiques et sociétaux significatifs, notamment en améliorant la qualité de vie des patients.

La sécrétion de la bile est une fonction essentielle du foie nécessaire à la digestion des graisses et à l'élimination des xénobiotiques. Cette fonction repose principalement sur des transporteurs localisés au niveau de la membrane canaliculaire des hépatocytes, tels que les transporteurs ABC (ATP-binding cassette), notamment ABCB4 et ABCB11, respectivement responsables de la sécrétion des lipides phosphatidylcholine (PC) et des sels biliaires dans la bile. Les variations génétiques des gènes encodant ces deux transporteurs ABC sont corrélées à des maladies hépatiques cholestatiques rares, dont les formes les plus graves sont les cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC). Malheureusement, les traitements pharmacologiques actuels restent inefficaces ou décevants, l'option ultime pour ces patients restant la transplantation hépatique. Des efforts importants sont donc nécessaires pour développer des stratégies thérapeutiques pharmacologiques alternatives. Notre projet CHOLLID se concentre sur les variants génétiques d’ABCB4 et ABCB11 associés à des défauts dans leur expression, leur trafic ou leur fonction. Le défi thérapeutique de CHOLLID est de caractériser ces variants aux niveaux moléculaire et cellulaire (structure, fonction, localisation, partenaires moléculaires...), et d'identifier et développer de nouvelles pharmacothérapies ciblées efficaces comme alternative pour les patients atteints de formes sévères de maladies liées à des défauts d’ABCB4/ABCB11. Cette stratégie s'inspire des pharmacothérapies proposées aux patients atteints de mucoviscidose, liée à des mutations d’ABCC7/CFTR, mais aussi des travaux antérieurs du coordinateur pour lesquels le consortium CHOLLID rassemble un large éventail d'expertises. CHOLLID vise à développer un réseau doctoral répondant à des critères d'excellence en termes de formation et de science dans le cadre de l'appel HORIZON-MSCA-2024-DN-01. Pour cela, nous rassemblons des bénéficiaires/partenaires ayant une expertise exceptionnelle dans les différents aspects de notre projet, depuis des approches très fondamentales in silico (modélisation moléculaire, dynamique moléculaire...) et in vitro (modèles cellulaires, organes sur puces...) jusqu'à des études précliniques in vivo (modèles de souris mimant les pathologies humaines), en passant par des stratégies innovantes (microscopie électronique cryogénique, RMN à l'état solide, essais fonctionnels acellulaires...). Les doctorants seront recrutés dans le cadre d'un processus équitable, transparent et égalitaire. Au cours de leur formation doctorale, chaque candidat aura la possibilité de visiter d'autres laboratoires de notre consortium ("détachements" d'une durée maximale de six mois sur la période totale du doctorat) afin de bénéficier d'environnements de travail différents, académiques et/ou industriels, afin de développer de nouvelles compétences et d'apprendre de nouvelles techniques ; ces aspects sont cruciaux pour l'excellence de notre programme et le rendre éligible au programme européen MSCA-DN. La base de notre consortium a déjà été établie et des bénéficiaires/partenaires supplémentaires doivent encore être confirmés/intégrés. Pour cela, nous aurons des réunions en ligne, mais nous pensons que des réunions en présentiel sont obligatoires pour discuter en détail de notre projet et pour finaliser la construction d'un consortium solide et cohérent. Ces réunions se tiendront dans une capitale européenne ou une grande ville d'un État membre participant à ce projet. L'organisation et la tenue de cette (ces) réunion(s) nécessite(nt) un financement, qui est l'objet principal de la présente candidature à cet appel ANR MRSEI. Par ailleurs, une partie de ce financement pourra être utilisée pour faire appel à un cabinet privé afin d’améliorer et corriger notre dossier de candidature.

Le contexte général do projet UPHABOD porte sur l'analyse des conformations et structures de protéines par des techniques basées sur la spectrométrie de masse. L'objectif est de développer un méthodologie UVPD/MS/MS complète pour l'analyse, par échanges hydrogène/deutérium d'amides, à la résolution de chaque résidu et d'appliquer cette méthodologie à la caractérisation structurale de protéines impliquées dans les phénomènes de stress oxydant. Afin d'atteindre cet objectif, nous souhaitons étudier le rôle de l'irradiation UV sur les transferts d'hydrogène d'amide de façon à trouver les conditions minimisant la migration des atomes d'hydrogène du squelette. La littérature actuelle pointe sur des résultats incohérents, avec des groupes affirmant que la méthode conserve la position des hydrogènes alors que d'autres montrent un échange conséquent. Nous comptons aborder ce problème d'un point de vue physico-chimique et spectroscopique plus fondamental en visant à l'élucidation des mécanismes impliqués. En parallèle pour faciliter l'approche UVPD/MS/MS, un montage expérimental basé sur une séparation chromatographique nano-UHPLC à température négative et une digestion en ligne en conditions standard sera développé. Nous nous intéresserons particulièrement aux protéines qui subissent des modifications structurales importantes suite à des modifications oxydatives, qui posent un défi du fait de la diversité des états oxydatifs et de la difficulté à les séparer avant l'analyse. Une séparation par spectrométrie de masse peut être utilisée pour séparer les produits d'oxydation et pourvu que les informations sur la structure locale, enregistrées dans la cinétique d'échange H/D soient conservées, il deviendrait possible de déterminer les modifications oxydatives et les cinétiques d'échanges au niveau d'un seul résidu en une seule expérience, conduisant à des informations détaillées sur les effets structuraux des modifications oxydatives.

Les cholangiopathies sont une cause importante de morbidité et de mortalité et une indication majeure de transplantation hépatique. Elles affectent les cholangiocytes, les cellules tapissant le réseau de canaux biliaires qui transportent la bile hors du foie. En raison de son organisation complexe et de son intrication avec d'autres cellules hépatiques, les fonctions spécifiques du tissu biliaire sont difficiles à évaluer, rendant l'étiologie de plusieurs cholangiopathies encore insaisissable. Par conséquent, la production de tissus biliaires issus de la bioingénierie semble critique. Pourtant ni les cultures 2D ni les sphères biliaires 3D déjà produites ne peuvent constituer un modèle pertinent pour interroger les processus physiopathologiques les plus importants comme l'augmentation de la pression biliaire, l'altération de la perméabilité épithéliale, l'exposition à une composition pathologique de la bile, à l'inflammation ou à des médicaments toxiques tels que certains antibiotiques. Des travaux préliminaires au sein du consortium ont abouti à la bio-impression de tubes biliaires tapissés de cholangiocytes de rat. Sur la base de cette percée, notre projet vise à produire un modèle pour étudier la pathogenèse de l'épithélium biliaire, en connectant des tubes biliaires bio-imprimés avec des cholangiocytes de rat ou humains différenciés à partir d'iPSCs, à un système microfluidique externe où le flux peut être mesuré et finement régulé. Les effets de conditions pathologiques telles que l'augmentation de la pression des fluides, l'introduction de composés biliaires toxiques ou d'antibiotiques, ou l'invalidation de gènes des jonctions serrées seront évalués en termes de fonctionnalité, de perméabilité, d'homéostasie et de régénération de l'épithélium biliaire. Le consortium s'appuie sur des expertises complémentaires en bio-ingénierie biliaire, microfluidique, hépatologie clinique, différenciation de hiPSCs en cellules hépatiques, et physiopathologie biliaire.

Les maladies chroniques du foie touchent plus de 500 millions de personnes dans le monde. La transplantation hépatique qui représente l’unique traitement des maladies sévères ne s’adresse qu’à un nombre limité de patients du fait de la pénurie d’organes. L’implantation de tissus hépatiques bio-construits représente donc un espoir majeur. Dans cet objectif, il est nécessaire de proposer une stratégie efficace pour la production et la congélation de produits d’ingénierie tissulaire qui puissent être rapidement disponibles au lit du patient. Nous avons réuni plusieurs partenaires académiques et industriels de renommée internationale ayant un haut niveau d'expertise dans des domaines complémentaires (biologie hépatique, cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC), organoïdes, encapsulation dans des biomatériaux et cryoconservation) pour relever ce défi multidisciplinaire. Nous proposons de développer des protocoles permettant de congeler et décongeler des organoïdes encapsulés composés d’hépatocytes, de cellules souches mésenchymateuses et de cellules endothéliales tous dérivés des hiPSC. La cryoconservation de nos implants constitue l’enjeu majeur de ce projet. Différents procédés ont déjà été identifiés et seront évalués. L’encapsulation dans des billes d’alginate poreuses assurera la protection des organoïdes durant ces phases et favorisera aussi la future implantation chez le patient. Différentes fonctions cellulaires seront étudiées in vitro à toutes les étapes de production et évaluées dans un modèle préclinique murin. C'est la première fois qu'un projet intègre toutes ces innovations pour répondre aux besoins de santé du 21ème siècle en médecine régénératrice du foie. En effet, le développement de la cryoconservation est nécessaire pour permettre d’effectuer une caractérisation complète des différents lots (sécurité/efficacité) tout en assurant une disponibilité rapide d'organoïdes encapsulés fonctionnels et implantables dans le foie.

La sécrétion biliaire est une fonction essentielle du foie, nécessaire à la digestion des graisses alimentaires et l’élimination de xénobiotiques et de métabolites endogènes. Cette fonction dépend principalement de l‘activité de transporteurs ABC (ATP-Binding Cassette) localisés au niveau de la membrane canaliculaire des hépatocytes. Ces transporteurs permettent la sécrétion biliaire de composés hydrophobes tels que les phospholipides pour ABCB4 et les sels biliaires pour ABCB11. Des variations génétiques de ces transporteurs sont associées à des maladies cholestatiques rares, les formes les plus sévères de ces maladies étant les cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC) de type 2 (défauts d’ABCB11) et 3 (défauts d’ABCB4) qui touchent notamment les enfants durant les premiers mois de vie. L’acide ursodésoxycholique permet d’améliorer la condition de la plupart des patients atteints de formes légères de maladies liées à des déficits d’ABCB4 ou d’ABCB11. Cependant, ce n’est pas le cas pour la plupart des formes sévères et la transplantation hépatique reste la seule alternative pour la majorité des patients atteints de PFIC2/3. Afin d’éviter (ou de retarder) la transplantation, notre projet vise à identifier des petites molécules d’intérêt thérapeutique corrigeant les défauts moléculaires d’ABCB4 et ABCB11 dus à des mutations de gènes encodant ces transporteurs. Pour ce projet, des analogues structuraux (non-inhibiteurs de kinase) de la roscovitine, une purine trisubstituée, seront utilisés afin de restaurer le trafic intracellulaire et la fonction de variants d’ABCB4 et d’ABCB11 identifiés chez les patients atteints de maladies cholestatiques rares. Les molécules candidates seront sélectionnées en suivant le programme de recherche suivant : 1) Les analogues de roscovitine non-inhibiteurs de kinase seront synthétisés en faisant varier le noyau et les substituants chimiques de la molécule mère, créant ainsi une chimiothèque virtuelle de plus de 70,000 composés. 2) La capacité des molécules nouvellement synthétisées à restaurer le trafic et la fonction des variants génétiques déficients d’ABCB4 et d’ABCB11 sera analysée dans des modèles cellulaires adaptés. Les molécules présentant les meilleurs rapports bénéfice/toxicité seront ensuite validées dans des modèles murins. 3) Les meilleures molécules seront optimisées chimiquement afin d’augmenter le rapport bénéfice/toxicité, en abaissant notamment au maximum les concentrations efficaces. Ce processus sera assisté par la modélisation moléculaire. Des simulations de dynamique moléculaire permettront d’étudier l’impact structural des mutations génétiques mais également l’interaction potentielle des candidats médicaments avec les transporteurs ABC sauvages ou mutés. 4) Les molécules candidates sélectionnées seront validées chez la souris afin de : i) déterminer leur ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination et Toxicité) ; ii) valider leur efficacité à restaurer la sécrétion biliaire dans des modèles murins mimant les pathologies humaines (expression des transporteurs humains mutés par injection d’AAV8 chez des souris KO). Ce projet réunit l’expertise de trois partenaires (deux académiques et une entreprise de biotechnologie) dans les domaines de la médecine, la pharmacologie, la biologie, la chimie médicinale, la biochimie et la modélisation moléculaire. Notre objectif principal est de fournir une preuve de concept que des analogues de roscovitine peuvent être considérés comme une alternative pharmacologique à la transplantation hépatique pour des patients atteints de maladies cholestatiques rares liées à des défauts d’ABCB4 ou d’ABCB11. Une approche préclinique est un prérequis au développement industriel et à la mise sur le marché de nouveaux candidats médicaments. De plus, notre approche pourrait être élargie à des pathologies causées par d’autres altérations du trafic intracellulaire, en lien avec des mutations génétiques chez les patients.

Le projet DILI-on-chip concerne le développement d’un dispositif microfluidique mimant le lobule hépatique, unité fonctionnelle du foie, pour étudier in vitro la toxicité hépatique (DILI, drug induced liver injury). Des cellules souches pluripotentes humaines issues d’un même donneur seront différenciées pour obtenir les différents types cellulaires (hépatocytes et cellules non-parenchymateuses). Les travées hépatocytaires, bordées par les cellules endothéliales sinusoïdales, et les cholangiocytes formant les canaux biliaires, seront organisées en 3D sur la puce, afin d’obtenir une unité fonctionnelle modélisant le canal de Hering. Les cellules de Kupffer, qui sont très impliquées dans la réponse inflammatoire, seront introduites dans les canaux de vascularisation. Les travées hépatocytaires seront parallélisées et vascularisées dans le circuit microfluidique, afin de favoriser la polarisation des hépatocytes et induire ainsi la formation de canalicules biliaires. La maturation des cholangiocytes permettra la formation de canaux biliaires et leur connexion au réseau de canalicules. La formation sur puce de voies biliaires, extrêmement innovante, conditionne la viabilité des hépatocytes et ainsi d’étudier au mieux la réponse à l’introduction éventuellement répétée de drogues. Le dispositif microfluidique sera constitué de deux parties : i) un support comprenant les connexions fluidiques pour les flux biliaires et vasculaires. Ce support sera moulé en Polydimethylsiloxane (PDMS) par des techniques de lithographie UV, ou répliquées en PolyMethylMetAcrylate par hot-embossing, et ii) plusieurs sous-unités pour la culture cellulaire assemblées sur ce support. Ces sous-unités seront en gel de polysaccharides ; ce matériau biocompatible présente une rigidité proche du tissus hépatique, ainsi qu’une porosité idéale pour les échanges de nutriments et d’oxygène. La géométrie du circuit microfluidique moulé dans ce gel sera optimisée pour induire l’organisation tubulaire des cholangiocytes et des cellules endothéliales. Un avantage clef de ce gel est sa biodégradabilité, qui permettra de récupérer les cellules de la puce pour une analyse transcriptomique (analyse « single cell ») après l’expérience de maturation et d’exposition au médicament testé. Ces sous-unités en gel de polysaccharide seront disposées en réseau sur le support microfluidique en PDMS, afin de démontrer le possible criblage toxicologique dans le contexte DILI. Les effets toxiques des composés hépatotoxiques, en particulier la réaction inflammatoire par l’analyse de sécrétion de cytokines seront analysés sur l’organe sur puce. L’analyse transcriptomique par single cell permettra d’étudier le profil métabolique des différents types cellulaires présents sur la puce. Le projet est organisé en cinq tâches, incluant la tâche de coordination. La tâche 1 sera dédiée à l’obtention des différents types cellulaires requis pour constituer l’organe sur puce. Ces derniers seront différenciés à partir de cellules souches pluripotentes induites provenant du même donneur. Le partenaire 2 a une grande expérience en termes de différenciation de cellules souches. La seconde tâche portera sur la fabrication du dispositif microfluidique, combinant les expertises des partenaires 1 et 4 en microfluidique, à celle du partenaire 3 en termes de préparation de gels biodégradables. La tâche 3 sera dédiée au chargement cellulaire de la puce et à l’optimisation des conditions de culture. L’instrumentation fluidique de l’expérience sera mise en place, permettant l’injection des nutriments et l’extraction de la bile. La polarisation des hépatocytes et la formation de la transition hépato-cholangiocytaire sera caractérisée en temps réel sur la puce. Enfin la tâche 4, menée par le partenaire industriel, permettra d’interroger la réponse de l’organe sur puce à différents types de médicaments connus pour leur toxicité hépatique.

Le développement de nouvelles technologies biomédicales crée une demande croissante pour des systèmes adhésifs améliorés capables d’être interfacés avec les tissus biologiques de manière hautement contrôlée et ajustable. Les méthodes de fixation actuelles répondent mal à ce besoin : les accroches mécaniques, sutures et agrafes, sont généralement trop dommageables et peuvent induire des réactions inflammatoires; les colles chirurgicales à base de polymères souffrent encore d’une adhérence insuffisance, de gonflement excessif et/ou de toxicité. Aujourd’hui, il existe un besoin non-satisfait pour une technologie biocompatible et facilement applicable permettant de fixer des dispositifs et des implants à la surface souple et très hydratée des organes internes. Le projet NANOBIOTAPE associe évaluation ex et in vivo et conception de matériaux pour créer un nouveau type de membranes bioadhésives pour la chirurgie. Le projet NANOBIOTAPE s’appuie sur une approche révolutionnaire de la bioadhésion récemment inventée à l’ESPCI Paris. Cette méthode consiste à utiliser des solutions ou des poudres de nanoparticules à la place de colles polymères : l’adhésion résulte de l’adsorption des macromolécules composant les tissus biologiques à la surface des particules. En maîtrisant ces processus d’adsorption, l’équipe du projet propose de concevoir de nouvelles membranes adhésives, pouvant adhérer aux tissus pendant une opération chirurgicale et être détachées sans dommage à la demande. Ces nouveaux adhésifs chirurgicaux fonctionnels seront conçus spécifiquement pour le développement de techniques améliorées de chirurgie hépatique pour le traitement du cancer du foie, 5ieme cancer le plus fréquent dans le monde en hausse de près de 3% par an depuis 2000. Le projet est multidisciplinaire et s’appuie sur la collaboration étroite entre quatre équipes d’expertises complémentaires dans les domaines des sciences des matériaux, de la clinique et chirurgie vétérinaire et humaine. La conception, fabrication et caractérisation des prototypes de membranes adhésives seront conduites par les chimistes et physiciens du laboratoire Matière Molle et Chimie de l’ESPCI Paris et du Centre des Matériaux de Mines ParisTech. Les chirurgiens vétérinaires de l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort et les chirurgiens hépatiques du Centre HépatoBiliaire de l’Hôpital Paul Brousse expérimenteront ces adhésifs sur des modèles animaux in vivo et évalueront leur pertinence clinique. Ils seront assistés par les histologistes qui détermineront la biocompatibilité des implants. Les adhésifs chirurgicaux obtenus offriront un nouvel ensemble de fonctions d’intérêt pour les praticiens médicaux. Ces fonctions seront optimisées pour une application aux tissus hépatiques et pourront être rapidement transposées à d’autres organes internes d’intérêt. Cette recherche apportera les démonstrations de sécurité et d’efficacité requises avant de premiers essais cliniques. Dans le cadre de l’objectif « Un monde, Une seule santé », les résultats de NANOBIOTAPE bénéficieront non seulement à l’Homme mais aussi aux animaux de compagnie traités en médecine vétérinaire. Des découvertes et des innovations de rupture sont anticipées autour de la maîtrise des phénomènes se produisant à l’interface entre des dispositifs hydrogels et des tissus biologiques.

Les plupart des actes chirurgicaux se font à l’heure actuelle uniquement de façon subjective, se basant sur l’expérience du chirurgien, sans aucune aide objective au geste chirurgical. Il en résulte un taux inacceptable d’échec couteux tant autant pour les patients et leur qualité de vie que pour le système de santé. Il est donc primordial de développer de nouvelles méthodes objectives du guidage du geste chirurgical pour améliorer et harmoniser la qualité des soins. Au 1er janvier 2018, 1437 malades sont en attente d’une transplantation hépatique. Le nombre de malades dans cette situation augmente régulièrement et il était de 574 malades il y a 10 ans. Tous les ans, 10 à 12% de ces patients vont mourir sur la liste d’attente. En grande majorité, ces chiffres sont la conséquence d’un manque de critères objectifs permettant de déterminer la qualité et donc la survie d’un greffon transplanté. De plus, suivant cette opération de transplantation, 7 à 10% des patients souffriront de déficiences fonctionnelles du foie. Bien que les raisons pour ces déficiences soient biens connues (entre autres, détérioration de la microcirculation, congestion veineuse, thrombose artérielle, asynchronies dans la régénération des hépatocytes entrainant une désorganisation physiologique), il n’existe à l’heure actuelle aucun outils permettant d’identifier ces déficiences à temps durant l’opération chirurgicale et donc d’intervenir au cours de la chirurgie. En conséquence, ces déficiences entrainent un coût important en termes de ré-opérations et sont à l’origine d’une diminution de 15% de l’espérance de vie des patients. La lumière dans le domaine proche infrarouge, invisible à l’œil humain, a l’avantage de pénétrer profondément dans les tissus vivants et d’apporter des informations critiques pour le geste chirurgical. Par conséquent, l'imagerie optique est particulièrement prometteuse pour aider les chirurgiens à obtenir des informations critiques pendant l’acte chirurgical. En particulier, le contraste moléculaire endogène, telle que la concentration en hémoglobine, en lipides et en eau ainsi que le coefficient de diffusion permettent d’obtenir des informations précises sur l’état des tissus vivant. Au cours de ce projet, nous proposons de développer des solutions innovantes permettant l’imagerie quantitative multispectrale des tissus vivants en temps réel pendant les chirurgies de transplantation du foie. Pour résoudre ce problème d’envergure, nous avons réuni une équipe multidisciplinaire de scientifiques, ingénieurs et chirurgiens. Le Pr. Vibert est un expert en transplantation hépatique à l’hôpital Paul Brousse (Paris). Le Dr. Diana est un chirurgien expérimental à l’Insitut Hospitalo-Universitaire de Strasbourg, spécialisé dans les nouvelles méthodes du guidage du geste chirurgical. Finalement, le coordonnateur du projet a inventé SSOP, et avec les autres équipes du laboratoire ICube à Strasbourg, ont prouvé une expertise reconnue en optique biomédicale et en chirurgie guidée par l’image.

The goals of the ANR Hepatometrix is to build an international Japanese – European consortium to propose a larger European research program on bioengineered liver for advanced hepatic therapies. The main European project targeted is the H2020-MCA-RISE-2018. Most of the Japanese and French partners are identified. We would like to use the support of the ANR Hepatometrix : (i) To identify European partner (ii) To finalize the scientific research project and the institutional support structuration. Hepatometrix aims bridge a unique research community between Europe and Japan to master the steps for the construction of a liver for clinical and pharmaceutical uses, by compiling all necessary technologies and expertise brought by partner groups from hospital (Paul-Brousse), Universities (Paris-Sud, Université de Tokyo), high schools of Engineering (Ecole Normale Supérieure Paris-Saclay, Universite de Technologie de Compiegne). The partners have already developed collaborative projects in the field of liver tissue engineering, at both the basic research and clinical application levels based on the RHU project iLite. Among iLite, the partners are working with technologies that include cell bioengineering, matrices and scaffolds, bioreactors and microfluidics, organoid technologies and biosensors. The final result of the networking action of Hepatometrix project would lead to the proposal of the European LiverRISE project. LiverRISE will combine both basic and applied research in the fields of Micro and then nano technologies in order : - to develop new instrumentations at the frontier of science to improve liver disease diagnostics and therapy - to bring Micro and Nano systems for biology devices (bioMEMS) close to the clinical research with a comprehensive investigation program against liver disease targeting both early diagnostic and drug screening. - to provide an unique frame for the efficient transfer of knowledge and training between the European and the Japanese partners - to identify and exploit new and emerging market opportunities. The strategy relies on a comprehensive mobility plan proposed to ANR and then to Europe. These activities are in collaboration with UTOKYO with secondment in Japan. To reach that goal, we are planning to organize in the frame of Hepatometrix, staff and student mobility between France, Europ and Japan in order to increase the researcher interactions. We also plan to organize a common workshop. Finally, we will take the opportunity to meet institutional leaders to get additional structure supports (mobility funds, Ph.D and internship programs).