CHOLLID — Les maladies cholestatiques du foie : une approche "bedside to bench to bedside"

La sécrétion de la bile est une fonction essentielle du foie nécessaire à la digestion des graisses et à l'élimination des xénobiotiques. Cette fonction repose principalement sur des transporteurs localisés au niveau de la membrane canaliculaire des hépatocytes, tels que les transporteurs ABC (ATP-binding cassette), notamment ABCB4 et ABCB11, respectivement responsables de la sécrétion des lipides phosphatidylcholine (PC) et des sels biliaires dans la bile. Les variations génétiques des gènes encodant ces deux transporteurs ABC sont corrélées à des maladies hépatiques cholestatiques rares, dont les formes les plus graves sont les cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC). Malheureusement, les traitements pharmacologiques actuels restent inefficaces ou décevants, l'option ultime pour ces patients restant la transplantation hépatique. Des efforts importants sont donc nécessaires pour développer des stratégies thérapeutiques pharmacologiques alternatives. Notre projet CHOLLID se concentre sur les variants génétiques d’ABCB4 et ABCB11 associés à des défauts dans leur expression, leur trafic ou leur fonction. Le défi thérapeutique de CHOLLID est de caractériser ces variants aux niveaux moléculaire et cellulaire (structure, fonction, localisation, partenaires moléculaires...), et d'identifier et développer de nouvelles pharmacothérapies ciblées efficaces comme alternative pour les patients atteints de formes sévères de maladies liées à des défauts d’ABCB4/ABCB11. Cette stratégie s'inspire des pharmacothérapies proposées aux patients atteints de mucoviscidose, liée à des mutations d’ABCC7/CFTR, mais aussi des travaux antérieurs du coordinateur pour lesquels le consortium CHOLLID rassemble un large éventail d'expertises. CHOLLID vise à développer un réseau doctoral répondant à des critères d'excellence en termes de formation et de science dans le cadre de l'appel HORIZON-MSCA-2024-DN-01. Pour cela, nous rassemblons des bénéficiaires/partenaires ayant une expertise exceptionnelle dans les différents aspects de notre projet, depuis des approches très fondamentales in silico (modélisation moléculaire, dynamique moléculaire...) et in vitro (modèles cellulaires, organes sur puces...) jusqu'à des études précliniques in vivo (modèles de souris mimant les pathologies humaines), en passant par des stratégies innovantes (microscopie électronique cryogénique, RMN à l'état solide, essais fonctionnels acellulaires...). Les doctorants seront recrutés dans le cadre d'un processus équitable, transparent et égalitaire. Au cours de leur formation doctorale, chaque candidat aura la possibilité de visiter d'autres laboratoires de notre consortium ("détachements" d'une durée maximale de six mois sur la période totale du doctorat) afin de bénéficier d'environnements de travail différents, académiques et/ou industriels, afin de développer de nouvelles compétences et d'apprendre de nouvelles techniques ; ces aspects sont cruciaux pour l'excellence de notre programme et le rendre éligible au programme européen MSCA-DN. La base de notre consortium a déjà été établie et des bénéficiaires/partenaires supplémentaires doivent encore être confirmés/intégrés. Pour cela, nous aurons des réunions en ligne, mais nous pensons que des réunions en présentiel sont obligatoires pour discuter en détail de notre projet et pour finaliser la construction d'un consortium solide et cohérent. Ces réunions se tiendront dans une capitale européenne ou une grande ville d'un État membre participant à ce projet. L'organisation et la tenue de cette (ces) réunion(s) nécessite(nt) un financement, qui est l'objet principal de la présente candidature à cet appel ANR MRSEI. Par ailleurs, une partie de ce financement pourra être utilisée pour faire appel à un cabinet privé afin d’améliorer et corriger notre dossier de candidature.