Institut de Chimie des Substances Naturelles

The European Union has been challenged to contribute to the global aim of providing sustainable solutions to the current and future needs on synthetic compounds and materials in the coming years. In this sense, the development of sustainable chemical processes is one of the most important features in modern chemistry. It has become a key research area worldwide, providing solutions to important societal demands by optimizing the use of natural resources and minimizing waste and environmental impact. Among the relevant methods for achieving this goal, catalysis represents a key and central approach. Both Organocatalysis and Metal Catalysis have emerged as solutions to the problems in this context. Despite the enormous advances made towards both types of catalysis, the development of more efficient and general catalysts, as well as synthetic methods is still a challenge. A very similar research-road has occurred in the Photocatalysis area, using visible-light as mild and sustainable energy source. In this context, the pharmaceutical industry has a great impact in our society. Well-stablished organo- and, especially, metal-catalysis have been largely implemented in the chemical industry, both on a micro and ton scale. However, there are only few timid academic applications of novel photocatalytic visible light methodologies into industrial goals. Therefore, the development of cheaper and straightforward methodologies to the incorporation of key photochemical processes is an important field and has a tremendous impact in the industry field. Therefore, greater blending of academia and industry would be desirable for the implementation of photocatalysis in the chemical industry world. Students who can access this doctoral network will have the opportunity to work in European Funded academic researchers and in three Big Pharma companies in a hot field such as photocatalysis with the aim to develop new real industrial solutions.

L'OMS a établi une liste d'agents pathogènes (ESKAPE) présentant des résistances aux antimicrobiens. Parmi eux, Pseudomonas aeruginosa (PA) est une bactérie impliquée dans de multiples infections et est mortelle pour les patients atteints de mucoviscidose. Les bactéries se lient aux cellules hôtes par des interactions protéine-sucre. Les lectines présentes à la surface des bactéries peuvent être utilisées pour cibler les bactéries. Des glycoclusters multivalents ont été conçus comme inhibiteurs de l'adhésion des PA en ciblant les lectines. Nous avons démontré que ces glycoclusters se comportent comme agents antiadhésifs contre l'infection pulmonaire à PA dans des modèles animaux. GlycoDyn développera un système innovant d'administration de médicaments pour transporter les antibiotiques vers PA en utilisant un polymère glycosylé conjugué à un antibiotique par l'intermédiaire d'un lien clivable pour sa libération dans les bactéries. Les sucres seront conjugués au polymère par des liaisons covalentes réversibles (acylhydrazones) qui permettront d'adapter à une bactérie spécifique la composition du polymère en sucres. Cette bactérie sélectionnera ces sucres in situ par chimie combinatoire dynamique basée sur des acylhydrazones en équilibre. Le polymère glycosylé comportera trois entités constitutives: (1) une partie dynamique et réversible pour la conjugaison aux saccharides ; (2) une queue polymère hydrophile/hydrophobe pour différentes stratégies de formulation (hydrosoluble ou nanoparticules) et (3) un linker clivable portant l'antibiotique désiré pour assurer sa libération efficace. La synthèse de polymères glycosylés non-réversibles sera effectuée pour les applications biomédicales à plus long terme. La stratégie de chimie combinatoire dynamique permettra d'identifier rapidement la composition optimale d'un glyco-polymère pour une cible donnée (lectine ou bactérie) et ensuite la version covalente non-réversible sera étudiée pour les applications en biologie.

Les produits naturels constituent depuis longtemps une source vitale de nouveaux produits pharmaceutiques, notamment d’agents anti-infectieux. Cependant, la résistance croissante des agents pathogènes pose un défi à cette approche. En réponse, la synthèse totale de produits naturels a retrouvé de l’importance pour confirmer les structures, assurer un approvisionnement constant et créer des analogues. La famille des dérivés de tétronates polycétides, connus pour leur complexité structurelle et leur diversité, s’agrandit régulièrement. Les quartromicines (QMN), isolées en 1991 à partir d'Amycolatopsis orientalis, font partie de cette classe, présentant une structure exotique et complexe et une vaste activité antivirale, y compris contre le VIH. Malgré plusieurs tentatives, dont la synthèse d'un pseudo-dimère difficile, aucune synthèse totale des QMN n'a été réalisée. Inspirés par la complexité et notre intérêt pour les nouvelles transformations énantiosélectives, nous avons lancé des efforts pour réaliser la première synthèse totale de QMN.

Le projet SweetLab est une synergie entre un laboratoire académique (Institut de Chimie des Substances Naturelles - ICSN) spécialisé dans la synthèse de produits naturels et particulièrement en chimie de sucres d’une part et une entreprise (Elicityl - https://www.elicityl-oligotech.com/) créée en 2002 en leader dans la commercialisation d’oligosaccharides complexes obtenus par biotechnologie. Les oligosaccharides naturels sont à la source de processus biologiques normaux ou pathologiques (cancers, diabète, infections bactériennes ou virales) et leur étude permet de comprendre les phénomènes en question mais aussi et surtout de proposer des outils de diagnostic et des traitements innovants basés sur ces oligosaccharides ou leurs dérivés (vaccins, anti-diabétiques, anti-infectieux, anti-tumoraux). Leurs structures sont extrêmement complexes et leurs synthèses tout autant. Ils peuvent être isolés à partir de matière vivante (microorganismes ou animaux) mais leur accès en grande quantité et pureté sont parfois problématiques. Le projet SweetLab propose la synthèse de deux classes majeures d’oligosaccharides naturels, les N-glycanes et les oligosaccharides du lait maternel (HMOs) par (1) une voie de synthèse alliant une méthodologie de glycosylation maitrisée par l’ICSN d’une part et (2) un accès à des briques moléculaires complexes obtenues par biofermentation d’Elicityl. La stratégie de synthèse prévoit un assemblage bloc par bloc de la structure de ces oligosaccharides et sera plus rapide et efficace que les stratégies connues de synthèse qui assemblent un à un les monosaccharides constituant ces oligosaccharides naturels complexes. L’ICSN a mis au point une méthode directe de glycosylation de la N-acétyl-glucosamine qui est un des constituant majeur de ces oligosaccharides. SweetLab exploitera cette approche en la développant vers des structures de complexité croissante en démarrant sur les monosaccharides (WP1) puis vers les N-glycanes (WP2) et enfin les HMOs (WP3). SweetLab permettra de mettre à disposition de la recherche des oligosaccharides complexes de type N-glycanes pour lesquels, malgré leur fort potentiel, il est aujourd’hui difficile d’envisager des applications en raison de leur faible disponibilité. De plus, pour les HMOs, l’offre actuelle reste limitée à quelques oligosaccharides de cette famille (10-15 structures) alors qu’une multitude (près d’une centaine) d’oligosaccharides sont identifiables dans le milieu naturel mais n’ont jamais pu être isolés ou caractérisés complètement pour leurs implications biologiques. SweetLab va donc travailler à lever un verrou très important de la recherche biomédicale en permettant aux chercheurs académiques ou industriels d’avoir enfin accès à ces molécules et ainsi de contribuer aux avancées scientifiques dans le domaine. Les nouveaux N-glycanes et HMOs attendus à l’issus du projet (estimation de 2000 nouvelles molécules) permettront à Elicityl de renforcer son offre de réactifs pour la recherche puis de proposer le développement ces biomolécules pour leurs futures applications comme principe actif de dispositifs médicaux, d’ingrédients alimentaires ou de futurs médicaments. SweetLab est un projet stratégique pour le développement d’Elicityl. Il permet à l’entreprise de toujours pouvoir apporter à ces clients et partenaires chercheurs académiques et industriels des oligosaccharides toujours plus évolués et à la pointe des dernière découvertes scientifiques. Avec la mise en place de ce laboratoire commun, la synergie entre l’expertise de l’ICSN en glycochimie et celle d’Elicityl en production d’oligosaccharides complexes par biotechnologie est la clé qui rend possible l’atteinte des objectifs ambitieux de ce LabCom.

The MaxImmun project aims at preventing and treating infections, and situations of conflict between the host and its microbiota, by developing a disruptive technology based on molecules that boost antimicrobial peptides (AMP) of the innate immune system. To face the problem of antibiotic resistance, this high-potential technology may be relevant both in situations of endemic infections in the developing world, and infectious or inflammatory pathologies in industrialized countries. Our objective is to establish the proof-of-concept that among a series of hit molecules identified for their capacity to promote AMPs, a small subgroup may qualify to lead molecules that can then be pushed into the late phases of the R&D pipeline, with the perspective of a phase I clinical trial. To achieve this transition, our project will range from the comprehension of microbial mechanisms leading to antibiotic resistance, to the comprehension of AMP regulations, the identification of molecules and their optimization by medicinal chemistry, and the characterization and evaluation of their protective efficacy in pre-clinical validation models. Thus, we expect to develop innovative molecules as future antimicrobial drug candidates.

Dans ce projet, nous souhaitons développer des méthodes photocatalytiques permettant la fonctionnalisation C-H sélective des positions non activées ß- et ?- dans les heterocycles azotés saturés afin de fournir un accès simplifié à une gamme de composés hétérocycliques divers et précieux. À cette fin, nous prévoyons de développer tout d'abord un accès facile aux énamides cycliques correspondants qui seront ensuite des intermédiaires synthétiques polyvalents pour la fonctionnalisation sélective en positions ß et ?. Grâce à cette approche, nous visons à fournir une boîte à outils photocatalytique permettant l'édition périphérique de précieux heterocycles azotés à des positions éloignées qui sont difficiles à cibler avec des stratégies traditionnelles.

Le projet Ami-Smile vise à développer des versions asymétriques du réarrangement de Truce–Smiles (TS), une transformation majeure en chimie organique. Malgré des avancées récentes, la réalisation de réarrangements de TS énantiosélectifs demeure un défi considérable. Pour y répondre, nous proposons de développer deux approches, l’une basée sur l’emploi d’auxiliaires chiraux et l’autre visant à développer la première version catalytique asymétrique. Pour cela, un consortium, regroupant des experts en organocatalyse, en catalyse photorédox et en études théoriques de mécanismes par DFT, a été constitué pour poursuivre deux objectifs principaux. Le premier sera de développer des réarrangements TS radicalaires asymétriques photo-catalytiques, dans lesquels un contrôle efficace de la stéréosélectivité sera assuré par des auxiliaires chiraux facilement accessibles et à faible coût. Des résultats préliminaires obtenus par le consortium montrent des résultats prometteurs avec l’utilisation d’auxiliaires dérivés d'acides aminés. Diverses transformations impliquant des squelettes et unités transférables variés seront étudiées pour permettre d’élargir les champs d’applications. Les études théoriques joueront un rôle crucial dans la compréhension de la réactivité et la sélection d'auxiliaires chiraux appropriés pour chacune des transformations envisagées. Le deuxième objectif sera de réaliser des réarrangements TSs énantiosélectifs catalytiques. Une approche innovante en deux étapes reposant sur la formation organo-catalytique de précurseurs chiraux suivie d’un réarrangement asymétrique de TSR, sera développée en s’appuyant sur des catalyseurs chiraux de type base de Lewis. Un procédé énantiosélectif catalytique direct sera également exploré dans le cadre des réarrangement TS polaires ; en s’appuyant sur des bases de Lewis chirales comme catalyseurs, il permettra l’accès a diverses structures chirales complexes. Les études théoriques joueront là encore un rôle essentiel pour comprendre la réactivité et guider le développement de systèmes catalytiques efficaces. Avec ces différentes approches, une grande variété de transformations impliquant des réarrangements TS asymétriques seront mises au point, accroissant ainsi fortement notre capacité à générer des molécules hautement énantioenrichies indispensables à la chimie fine.

Le contrôle de la stéréosélectivité en catalyse asymétrique requiert de modifier le micro-environnement autour du centre métallique par l’installation covalente de substituent idoines sur le ligand chiral. Malheureusement, cela nécessite de synthétiser de très nombreux catalyseurs ayant des propriétés électroniques et stériques différentes, conduisant à une optimisation fastidieuse. Dans le cadre du projet SupPhosCat, nous proposons une nouvelle stratégie permettant de moduler de façon efficace la seconde sphère de coordination d’un centre métallique, grâce aux liaisons hydrogène établies entre le squelette d’un ligand phosphine ferrocényl modulable et d’additifs achiraux complémentaires. Cette stratégie doit nous permettre d’optimiser rapidement un procédé catalytique puisque nous pouvons générer m x n catalyseurs à partir d’un lot de m ligands chiraux et n additifs achiraux, sans étape synthétique supplémentaire. Nous envisageons d’installer des groupes amido-pyridones ou isoquinolones près du squelette ferrocène du ligand chiral et d’utiliser les dérivés de naphthyridin-2-amine comme additifs. En plus des additifs moléculaires, des additifs supramoléculaires vont être testés pour lesquels le motif naphthyridin-2-amide est positionné à la périphérie d’hélices supramoléculaires basées sur le motif benzène-1,3,5-tricarboxamide. Le projet SupPhosCat est divisé en trois tâches (WP) comprenant la synthèse de deux familles de SupPhosCat (WP1), l’utilisation des bibliothèques de complexes en catalyse asymétrique à l’or et au cuivre (WP2), et la caractérisation des espèces métalliques les plus performantes (WP3). La possibilité d’évaluer rapidement de larges bibliothèques de composés via une déconvolution itérative va être testée, afin d’identifier rapidement des catalyseurs optimaux. Ce projet a pour finalité de découvrir le potentiel de SupPhosCat pour la transformation de substrats difficiles ou des réactions catalytiques non explorées.

Les lipides constituent une classe hétérogène de biomolécules impliquées dans le stockage d'énergie, la signalisation, et la modulation des fonctions des protéines membranaires. Les lipides sont des métabolites complexes qui présentent une importante diversité structurale et fonctionnelle due notamment à la coexistence de multiples isomères. La structure moléculaire et les fonctions biologiques des lipides sont étroitement liées, ce qui rend cruciale une annotation précise de ces composés. La caractérisation structurale au niveau isomérique des lipides complexes offre donc une opportunité d'améliorer la compréhension de la relation entre le métabolisme des lipides et leurs activités biologiques. Depuis qu'il a été démontré que les lipides complexes tels que les glycérophospholipides (GPL) portant une position particulière de double liaison pouvaient être des biomarqueurs de diverses maladies, le développement d'une méthode analytique au niveau isomérique constituerait une avancée significative pour le diagnostic précoce de nombreuses maladies. Le projet CopperField-MS vise à développer une méthode MS facile à utiliser, sensible et robuste basée sur l'adduction par le cuivre pour caractériser les lipides complexes à tous les niveaux isomériques. Au-delà des connaissances fondamentales sur la réactivité en phase gazeuse et la conformation des lipides adduits au cuivre que ce projet est conçu pour fournir, il aidera également à surmonter les obstacles analytiques actuels à l'annotation des lipides complexes à l'échelle isomérique. La spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) sera utilisée pour mener à bien ce projet en couplage à différentes méthodes séparatives telles que la chromatographie et la spectrométrie de mobilité ionique (IMS). Les objectifs de ce projet sont multiples et permettront de comprendre et formaliser les résultats obtenus par MS/MS à partir de complexes de cuivre en utilisant des méthodes spectroscopiques et spectrométriques. L’utilisation des couplages chromatographiques et IMS permettra d’étendre les possibilités offertes pour la caractérisation structurale des lipides complexes pour l'analyse d'échantillons complexes. Enfin, une simplification des annotations des spectres MS/MS grâce au développement d’un logiciel qui pourra être implémenté au workflow classique de lipidomique. Les résultats de ce projet auront de multiples conséquences en lipidomique, car aucune méthode ne permet à l’heure actuelle de résoudre entièrement la structure isomérique de lipides complexes à l'aide d'un seul instrument.

Les protéines sont naturellement dynamiques et adoptent diverses conformations, souvent de manière transitoire, pour assurer leurs fonctions. De nombreuses techniques biophysiques actuelles ne permettent pas d’observer ces états conformationnels éphémères. Cependant, malgré leur faible population, ces états jouent un rôle déterminant dans de nombreux processus biologiques. Le projet "EnergyLandByNMR" ambitionne de combler cette lacune en allant au-delà des représentations 3D statiques pour explorer en profondeur la dynamique conformationnelle des protéines au niveau atomique. En associant des méthodes de pointe de spectroscopie RMN à des techniques de calcul pilotées par l'IA, la recherche proposée vise à décoder les processus d'échange complexes propres aux biomolécules. Les principaux objectifs de ce projet sont : 1) la conception d'expériences CEST améliorées, optimisées pour la détection des dynamiques d'échange complexes ; 2) l'utilisation de méthodologies d'apprentissage automatique pour analyser efficacement les données RMN d'échange chimique; et 3) l'intégration de modèles cinétiques sensibles à la pression dans le logiciel ChemEx afin de tirer parti du potentiel de la RMN haute pression pour sonder le paysage énergétique des protéines. Une application spécifique de cette méthode intégrée sera l'exploration du domaine de liaison à l'ATP de la chaperonne humaine HSP90, une cible thérapeutique clé. Étant donné le rôle de HSP90 dans la prolifération tumorale, une compréhension plus profonde de son paysage conformationnel dynamique et des moyens par lesquels les ligands peuvent l'influencer pourrait révolutionner la conception de ligands thérapeutiques. En somme, "EnergyLandByNMR" s'efforce d'offrir une perspective dynamique et complète sur les paysages énergétiques biomoléculaires, jetant ainsi les bases pour un développement médicamenteux sophistiqué et repoussant les frontières de la biologie structurale.

PhotoROS est un projet de recherche multidisciplinaire visant à développer des outils innovants pour étudier et contrôler l'activité de la MAO-B impliquée dans le stress oxydatif et les maladies inflammatoires, comme l'arthrose. Des études ont démontré que la MAO chondrocytaire produit des espèces réactives de l'oxygène (ROS), provoquant l'activation de l'inflammasome NLRP3, conduisant à la pyroptose des chondrocytes et la dégradation du cartilage. Des inhibiteurs de MAO ont récemment été repositionner pour traiter diverses maladies comme les maladies inflammatoires, notamment l'inflammation synoviale, et des études ont identifié la MAO-B comme un producteur spécifique de ROS mitochondriaux alimentant l'inflammasome NLRP3. L’optotopharmacologie est une approche émergente et innovante en médecine basée sur l'administration d'un médicament photosensible en combinaison avec la lumière pour permettre un contrôle spatio-temporel de l'activité des médicaments, limitant ainsi les effets secondaires, contrairement aux médicaments classiques. PhotoROS vise à développer des inhibiteurs de la MAO-B photosensibles comme outils innovants pour étudier la modulation des ROS dans les processus inflammatoires, ouvrant ainsi la voie au développement de traitements innovants pour les maladies inflammatoires comme l'arthrose. Nous prévoyons de développer des inhibiteurs de MAO-B photosensibles en incorporant un azobenzène linéaire ou une diazocine activables dans des structures d’inhibiteurs connus de MAO-B. Sur la base calculs DFT et de résultats préliminaires, des dérivés d'aurones, identifiés comme des inhibiteurs de MAO et présentant des propriétés de photoisomérisation, seront aussi développées

Notre projet a pour but d’élucider un mécanisme moléculaire permettant à la bactérie de détecter la présence de traces d’antibiotiques dans l’environnement. Des rapports alarmants indiquent que des concentrations environnementales d’antibiotiques influencent l’écologie microbienne et favorisent l’apparition de résistances. A des concentrations sous-inhibitrices, les antibiotiques déclenchent de faibles changements moléculaires et une adaptation détectable par des technologies « Omics » au niveau du transcriptome et du protéome. Ces changements contribuent à la tolérance et la résistance adaptative des bactéries face aux antibiotiques. Récemment, un mécanisme d’afflux de magnésium dû à l’expression de transporteurs du Mg2+ permettant à la bactérie de survivre au stress induit par des antibiotiques ciblant la traduction a été identifié. Cependant le mécanisme d’activation de l’expression de ces transporteurs reste inconnu. Le but du projet est de valider un modèle de contacts moléculaires utilisés par les bactéries pour « détecter » la présence d’aminoglycosides. Nos données préliminaires de transcriptomique, protéomique et de biochimie pointent un système à deux composants. Nous démontrons une interaction directe entre ces antibiotiques et la protéine kinase membranaire qui déclenche l’expression spécifique de gènes. Parmi ces gènes se trouve un transporteur membranaire pour le magnésium. Nous conforterons nos résultats sur des souches pathogènes par une série d’analyses transcriptomiques, protéomiques, biochimiques et structurales pour une forte valeur ajoutée au projet. Des expériences de réticulation in vivo et de résonance magnétique nucléaire in vitro nous donnerons les détails du mode d’interaction antibiotique-protéine avec ses conséquences fonctionnelles. Les résultats permettront de valider notre modèle où une protéine kinase membranaire interagit directement avec les aminoglycosides pour stimuler un afflux de Mg2+ en réponse au stress antibiotique.