Projects

Classiquement, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont considérées comme de simples fournisseurs d'un nombre suffisant, et équilibré, de cellules matures alors que la régulation de la réaction immunitaire, ainsi que la mémoire à long terme des infections précédentes, ont été jusqu’à maintenant exclusivement attribuées aux cellules différenciées du système immunitaire. Ainsi, seules, les cellules mémoire du système immunitaire adaptatif, lymphocytes B ou T, sont reconnues pour avoir une mémoire immunitaire, qui implique des modifications génétiques, maintenue à long terme dans des cellules dédiées. Plus récemment, un phénomène nommé « immunité entrainée » a été décrit pour les cellules immunitaires innées telles que les cellules NK et les macrophages qui peuvent également maintenir à long terme une mémoire épigénétique. Dans le projet proposé ici, nous voulons étudier si une telle mémoire épigénétique d’un challenge immunitaire antérieur existe au niveau des CSH et si cette mémoire pourrait déterminer les quantités, la composition et l'activation des leucocytes matures produits en réponse à un stimulus secondaire. Nous voulons déterminer quelles sont les voies de signalisation et les changements épigénétiques impliqués au niveau des CSH, en réponse à une infection. Nous analyserons des conséquences directes sur l'engagement myéloïde, la composition en cellules myéloïdes matures produites et les changements épigénétiques à long terme qui pourraient préparer les CSH à répondre plus efficacement à une deuxième stimulation. Nous utiliserons une approche combinée utilisant la des modèles de souris génétiquement modifiées et humanisées, et des approches génomiques sur des cellules murines et humaines pour aborder ces questions, tirant profit de l'expertise complémentaire des laboratoires partenaires. La démonstration de l’existence d’une mémoire épigénétique au niveau des CSH serait une révolution, d’une part en raison de la durée de vie longue de ces cellules et donc de la longévité que cela implique pour leur mémoire et d’autre part parce que les CSH sont au sommet de la hiérarchie de différenciation du système immunitaire et pourraient donc largement influencer les futures réactions immunitaires. Ainsi, les CSH pourraient devenir dans le futur les cibles centrales des recherches en immunologie et des stratégies de vaccination. Cette découverte pourrait aussi avoir un impact majeur sur des questions de santé publique liées à l'hypothèse hygiéniste. Enfin, ceci pourrait également avoir des conséquences importantes pour la gestion des protocoles actuels de transplantation des CSH et même ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour ces transplantations.

Avec 429 000 morts par an, le paludisme, causé par des parasites du genre Plasmodium et transmis par des moustiques anophèles, reste la maladie parasitaire la plus dévastatrice. L’efficacité des bi/tri-thérapies basées sur l’artémisinine (ACT) est menacée par l’émergence de résistances parasitaires. De plus, l’OMS a fait de l’interruption de la transmission une priorité pour laquelle de nouvelles stratégies d’intervention doivent être développées. Nous proposons d’étudier le mode d’action de deux molécules, la primaquine (PQ) et la plasmodione (PD), qui sont actives sur les gamétocytes, les formes parasitaires responsables de la transmission du parasite de l’homme au moustique. PQ est le seul antipaludique actif contre les gamétocytes matures actuellement utilisé en clinique et est en cours d’évaluation pour une utilisation à large échelle en combinaison avec les ACTs. PD et ses dérivés sont de nouvelles têtes de séries présentant une activité antipaludique rapide et une capacité àbloquer la transmission du parasite. PQ, PD et dérivés exercent leur activité anti-Plasmodium via des mécanismes d’oxydo-réduction pléiotropes encore mal compris à ce jour. Alors que leur bio-activation est distincte, leurs modes d’action semblent partager certaines caractéristiques communes. En effet, alors que PQ est transformée en plusieurs métabolites actifs hydroxylés par les cytochromes P450 hépatiques, l’activité de PD repose sur son activation au sein de l’érythrocyte parasité et sur ses propriétés de « redox-cycler». L’existence possible d’autres cibles protéiques pour ces deux antipaludiques reste également une question ouverte. Pour étudier ces mécanismes d’action complexes, notre projet s’appuie sur une approche trans-disciplinaire combinant chimie de synthèse, chimio-protéomique, biochimie, biologie cellulaire, et génétique et mettant en parallèle un modèle, la levure S. cerevisiae, et le parasite Plasmodium, qui seront utilisés de manière parallèle. Nos objectifs principaux sont les suivants: 1) mesurer les dommages oxydatifs induits par PD et PQ, 2) identifier les protéines cibles et les enzymes redox contrôlant la sensibilité et la résistance à PQ/PD chez la levure et Plasmodium, 3) confirmer la contribution de ces protéines candidates à la sensibilité et la résistance à PQ/PD chez Plasmodium. Ces travaux permettront une large exploration et une compréhension des voies biochimiques et des gènes impliqués dans le mode d’action de ces molécules antipaludiques et participeront à leur ciblage dans les stades parasitaires aussi bien sexués et asexués, impliqués dans la physiopathologie et la transmission du paludisme, respectivement.

Clostridium difficile (CD) est la principale cause d’infections nosocomiales intestinales après une antibiothérapie. L’impact des infections à CD (ICD) à l’hôpital est considérable en terme de mortalité, de morbidité mais aussi du cout généré par ces infections. En raison de la nature insatisfaisante des thérapies actuelles pour les ICD, il y a un besoin urgent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires contrôlant les étapes clés des ICD pour faciliter le développement de stratégies ciblant certaines étapes de l'infection pour développer de nouvelles thérapies préventives et/ou curatives. Notre but est de déterminer le rôle de PrkC, une Ser/Thr kinase dans l’homéostasie de l’enveloppe et la colonisation de l’hôte. Nous avons déjà montré que PrkC contrôle les premières étapes du cycle infectieux comme la germination des spores, la résistance à des antibiotiques favorisant les ICD comme les céphalosporines, aux peptides antimicrobiens, une des premières lignes de défense de l’hôte et aux sels biliaires qui sont toxiques pour les cellules végétatives. Les mécanismes de résistance de CD à ses composés restent peu caractérisés. Nous allons dans un premier temps identifier les composants de l’enveloppe (pepdidoglycane et/ou polysaccharides) touchés dans leur abondance ou leur structure lorsque PrkC est inactivé. Pour déterminer l’implication dans la fonction de PrkC des 2 domaines PASTA et du motif atypique présent en C-terminal spécifique à PrkC de CD, nous étudierons leur rôle en utilisant des formes tronquées de PrkC. Afin d’identifier des substrats de PrkC, nous utiliserons ensuite une approche de type phosphoprotéomique combinée avec une stratégie génétique d’isolement et d’identification par un séquençage de nouvelle génération de suppresseurs de la mutation prkC qui restaurent la résistance aux composés antimicrobiens. PrkC et certains substrats d’intérêt seront analysés par des approches de biologie moléculaire, de génétique et de biochimie pour comprendre le rôle physiologique de cette kinase et de ses cibles dans le contrôle de l’homéostasie de l’enveloppe et de la résistance aux composés antimicrobiens. Pour déterminer le rôle de PrkC et de ses substrats dans la colonisation du tube digestif et l’adhésion aux cellules intestinales, nous réaliserons des tests d’adhésion sur des cellules épithéliales puis nous utiliserons des modèles animaux adaptés. Afin de définir la conséquence de chaque événement de phosphorylation dans la physiologie de CD, des souches portant des mutations phosphoabblatives ou des mutations phosphomimétiques au site de phosphorylation de chaque cible seront construites et leur phénotype analysé. En conclusion, nous espérons déterminer quels sont les substrats de PrkC et quelles sont les conséquences physiologiques de leur phosphorylation. DifKin pourrait permettre d’obtenir une vision assez complète du réseau kinase-substrats, de déterminer le rôle régulateur de PrkC dans le contrôle de la résistance à des composés antimicrobiens et des ICD. Ce projet pourrait aussi déboucher sur des nouvelles stratégies de combat contre ce pathogène majeur.

La communauté microbienne dans le tractus gastro-intestinal humain est fondamentale pour la santé et la nutrition de l’hôte. La perte de l’équilibre fragile de cet écosystème complexe, nommé dysbiose, est impliquée dans de nombreuses pathologies, incluant les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Les MICI sont causées par la combinaison d’une prédisposition génétique, d’une dysbiose du microbiote intestinal et de facteurs d’environnement. Une meilleure compréhension des interactions entre gènes, microbiote et environnement st donc d’une importance majeures pour proposer de nouvelles stratégies de prévention ou de traitement. Caspase recruitment domain 9 (CARD9), un des nombreux gènes de susceptibilité aux MICI, code pour une protéine adaptatrice qui intègre les signaux en aval de récepteurs de l’immunité innée. CARD9 est particulièrement impliqué dans la réponse immune vis-à-vis des champignons, via une détection par les récepteurs C-type lectin. Nous avons précédemment montré que CARD9 est impliqué dans la restitution après une colite via la production d’IL22, une cytokine ayant des effets bien connus sur l’homéostasie intestinale, et les souris Card9-/- ont une sensibilité accrue à la colite. Dans la suite de cette étude, nous avons récemment montré que la délétion de Card9 avait des effets important sur la composition du microbiote bactérien et fongique et que le transfert du microbiote de souris Card9-/- microbiota vers des souris axéniques génétiquement normales était suffisant pour transmettre le défaut d’activation de l’IL22 et la sensibilité accrue à la colite observée chez les souris Card9-/-. Ce défaut était lié l’incapacité du microbiote de souris Card9-/- à métaboliser le tryptophane en ligands du recepteur aryl hydrocarbon receptor (AhR), comme les dérivés indoles. En fait, des données récentes suggèrent que les catabolites microbiens du tryptophane jouet un rôle dans la réponse immune muqueuse via AhR, qui module la production d’IL22 en retour. Chez l’homme, des mécanismes comparables semblent exister car nous avons montré que le microbiote de patients atteints de MICI présente une production altérée de ligands AhR, corrélé avec le génotype CARD9. Les objectifs du présent projet sont de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la modulation du microbiote par Card9 et d’évaluer le potentiel comme biomarqueur de l’activité agoniste AhR fécale au cours des MICI. Pour cela nous utiliserons des animaux gnotoxeniques, la technologie cre-lox, des approches transcriptomiques, métabolomiques et de séquençage haut débit, ainsi qu’une cohorte de patients atteints de MICI bien phénotypée. Pour atteindre ces objectifs, un partenariat national a été construit entre quate partenaires académiques impliquant trois institutions : INSERM, INRA et Université Pierre et Marie Curie. Nous avons établis une approche intégrée allant de la souris à l’homme et s’appuyant sur des technologies de pointe. Les taches principales du projet sont: (Tache 1) identifier les types cellulaires impliqués dans les effets de Card9 sur la capacité du microbiote à produire des agonistes AhR; (Tache 2) identifier les effecteurs de Card9 impliqués dans le phénotype des souris Card9-/- ; (Tache 3) évaluer la relevance chez l’homme au cours des MICI. Ces résultats apporteront une meilleure compréhension du dialogue hôte-microbiote en situation physiologiques et pathologiques. Plus spécifiquement, nous nous attendons à identifier (i) de nouveaux moyens de moduler le microbiote intestinal et sa capacité à produire des agonistes AhR, (ii) des microorganismes et des métabolites microbiens activant AhR, et (iii) de nouveaux biomarqueurs pronostiques dans les MICI. Globalement, ce projet aboutira à la mise en évidence de nouvelles stratégies thérapeutiques et de monitoring dans les MICI avec un impact potentiel dans les nombreuses autres pathologies impliquant une dysbiose.

Les infections bactériennes post-grippales contribuent fortement au tableau clinique des patients. Les traitements actuels manquent d’efficacité et la résistance aux antibiotiques est un problème majeur. Il est donc urgent de proposer de nouvelles thérapies innovantes. L’altération des mécanismes innés de défense immunitaire favorise la susceptibilité à l’infection bactérienne secondaire. Nous proposons que les désordres intestinaux au cours de la grippe sévère contribuent à l’altération des mécanismes de défense pulmonaire. Cette hypothèse repose sur des données solides et convergentes montrant que la grippe (souris) conduit à une inflammation intestinale et altère la composition et l’activité métabolique du microbiote intestinal, qui est connu pour jouer un rôle dans la réponse immune. Ces changements sont assez sévères pour induire une susceptibilité accrue à l’infection bactérienne pulmonaire comme le montrent nos expériences préliminaires de transfert de flore fécale. Notre projet a l’ambition de mieux cerner les relations poumon/intestin au cours de la grippe chez la souris et le primate non-humain et de restaurer les mécanismes de défense en manipulant le microbiote intestin. Notre défi est de décrire, comprendre et manipuler la physiologie intestinale pour favoriser la défense pulmonaire. Nous procéderons en 4 étapes. Nous définirons plus précisément la nature des désordres intestinaux, qui incluent inflammation, fonction de barrière et composition/activité métabolique du microbiote, au cours de la grippe sévère. Nous combinerons deux modèles expérimentaux : la souris et le macaque, qui représente un très bon modèle pour étudier la physiopathologie de la grippe. Les conséquences de la grippe sévère sur la myélopoièse (moelle osseuse) seront examinées. Nous combinerons des analyses ciblées, des approches non-biaisées (métabolomique) et des analyses multiparamétriques afin d’identifier les mécanismes conduisant aux désordres intestinaux et des marqueurs prédictifs de susceptibilité aux surinfections bactériennes. Nous déterminerons le lien causal entre l’inflammation pulmonaire due à la grippe, les désordres intestinaux et les perturbations de la myélopoièse. Afin de corréler la sévérité de l’inflammation pulmonaire aux désordres intestinaux et la myélopoièse, des anticorps (déplétion cellulaire) capables de réduire la pneumonie seront utilisés. Nous étudierons également la possibilité que la perte d’appétit, qui est l’une des caractéristiques de la grippe, a un impact sur la pathologie. Dans ces conditions (réduction de la pneumonie et de l’apport nutritionnel), la composition/activité métabolique du microbiote, l’homéostasie/barrière intestinale et la myélopoièse seront étudiées. Nous déterminerons les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels le microbiote intestinal altère la réponse immunitaire dans le poumon. Chez les souris colonisées (souris axéniques ou souris conventionnelles préalablement traitées aux antibiotiques), la myélopoièse et la fonction des cellules immunitaires pulmonaires seront déterminées au cours de l’infection par Streptococcus pneumoniae. Nous proposerons différentes stratégies afin de restaurer les mécanismes de défense pulmonaire au cours de la grippe sévère (souris). Le traitement à l’aide d’anticorps (réduction de l’inflammation) ainsi que des régimes riches en fibres et des probiotiques seront proposés afin de restaurer les perturbations microbiennes intestinales et de stimuler l’activité du microbiote. Chez les animaux traités, le profil bactérien, la myélopoièse et la capacité de défense contre l’infection par S. pneumoniae seront étudiés. Ce projet donnera de nouvelles informations sur l’axe poumon/intestin et pourrait conduire à la découverte de marqueurs prédictifs des surinfections bactériennes post-grippales. Il pourrait aussi aboutir à la mise en place de stratégies interventionnelles afin de contrôler ces surinfections.

Les dispositifs optiques pour stimuler et imager l'activité neuronale ont permis récemment des avancées significatives en neurophysiologie vers la compréhension du fonctionnement du cerveau. Les outils moléculaires, tels les activateurs optogénétiques, les sondes d'imagerie calciques, associés aux techniques de microscopie avancées ont permis la manipulation et une lecture ‘tout-optique’ des circuits neuronaux. Cependant, des défis importants restent à surmonter pour un contrôle neuronal optique complet: une expression fiable des capteurs/activateurs dans un même neurone, l'élimination de la diaphonie entre les canaux d'imagerie et d’activation et une précision à l’échelle du neurone et du potentiel d’action uniques. SLALLOM est un projet ambitieux visant à relever ces défis. Il intègre 2 équipes universitaires (Wavefront-Engineering Microscopy group, WEM, du Laboratoire de Neurophotonique et le groupe Lasers du Laboratoire Charles Fabry, LCF) et 2 partenaires industriels (Amplitude Systemes, AS et ALPhANOV). L'idée principale de SLALLOM est de développer un nouveau microscope tout-optique à excitation holographique (Computer-Generated Holography, CGH) et à imagerie 2-photons, les deux en trois-dimensions (3D), utilisant un laser femtosecond (fs) unique à double sortie, une pour l’excitation multicellulaire 3D et une pour l’imagerie 3D. Le laser développé dans SLALLOM représente une rupture technologique visant à remplacer les lasers actuels utilisés en imagerie et photoactivation à 2-photons pour l’optogénétique. En effet, ces lasers (e.g. les lasers Ti:Sapphire, ou les lasers à fibre dopées Ytterbium) souffrent d'inconvénients majeurs: manque d'énergie ou de puissance, trop faible cadence ou longueurs d'onde d'excitation hors des pics d'absorption des outils moléculaires à 2 photons. Ces inconvénients représentent un frein à la parallélisation massive de la manipulation neuronale. Nous proposons un nouveau paradigme pour ce type d’applications avec un laser fs à double-sortie, auto-synchrone, efficace, fonctionnant dans la gamme de longueurs d'onde optimale 920-975 nm. La source utilisera la conversion en fréquence de deux lignes amplificatrices à base de fibres dopées Thulium, injectées par un oscillateur Erbium (lui-même décalé en fréquence). Les paramètres des deux lignes seront optimisés pour leurs objectifs respectifs: l’imagerie (> 5 W, 40 MHz et 100 fs) et la photoactivation (> 5 W, 10 µJ et 100 fs). Le microscope 3D-CGH sera optimisé pour adresser un champ d'excitation large. Il intégrera un système de balayage pour l'imagerie fonctionnelle 3D de l'activité neuronale. La diaphonie sera supprimée en exploitant la supériorité en résolution temporelle du CGH en l’associant à des opsines à cinétique rapides. Ce microscope sera utilisé pour suivre in vivo la complexité du cerveau au niveau du cortex visuel en haute résolution spatio-temporelle. Ce projet, piloté par le groupe WEM, implique quatre partenaires dont l'expertise est reconnue au niveau international. Le groupe WEM est précurseur depuis plus de 10 ans dans le façonnage spatio-temporelle de la lumière par CGH et la focalisation temporelle, comme moyen de ciblage de haute précision spatio-temporelle et parallélisé à de groupes de cellules. Le LCF est largement reconnu comme un acteur majeur de la recherche sur les lasers ultra-rapides pompés par diode appliqués à l’imagerie biologique. ALPhANOV est un centre technologique de renommée internationale spécialiste du développement de lasers à fibre innovants en régimes de fonctionnements extrêmes. AS est la société leader mondial dans la production de systèmes laser fs intégrés de haute qualité industrielle et collabore depuis plus de 10 ans avec le LCF à travers un laboratoire commun. Le consortium SLALLOM démontrera une source laser fs fiable, adaptée au microscope 3D-CGH pour étudier l'activité cérébrale in vivo avec une haute résolution spatio-temporelle et des résultats scientifiques et industriels inégalés.

Les organismes eucaryotes vivent dans un environnement peuplé de microorganismes dont la plupart sont inoffensifs. Cependant, comme certains sont pathogènes et constituent une menace pour l'intégrité de l'hôte, les animaux sont dotés d'un système immunitaire qui détecte et élimine l'agent infectieux. En complément des stratégies d'éradication directe de l'agent causal de l’infection, les animaux adoptent des comportements, regroupés sous le terme générique d'immunité comportementale, visant à réduire l'impact de l'infection sur eux mêmes et/ou sur leur descendance. Alors que les mécanismes moléculaires de détection et d'élimination des microorganismes par le système immunitaire sont connus avec une grande précision, les médiateurs et effecteurs de l'immunité comportementale demeurent largement ignorés. Dans ce projet, nous nous focalisons sur les effets d'un composant bactérien, appelée peptidoglycane (PGN), sur le système nerveux de l'hôte. Chez les vertébrés comme chez les invertébrés, la détection du PGN bactérien par les cellules du système immunitaire, déclenche la production de molécules antibactériennes qui combattent les bactéries infectieuses. Dans une étude récemment publiée, nous avons démontré que certains neurones du système nerveux central de la drosophile ont également la capacité de détecter le PGN bactérien induisant un changement de comportement qui réduit les conséquences de l'infection pour l'hôte (Kurz et al., 2017). Ces neurones qui contrôlent l'oviposition sont octopaminergiques. Ils réduisent la ponte chez les femelles infectées qui adaptent ainsi leur comportement à leur état infectieux. En combinant les expériences d'immuno-marquage et de génétique nous avions identifié les protéines réceptrices du PGN, appelé PGRP (pour PeptidoGlycan Recognition Proteins) qui permettent aux neurones de détecter le PGN et de moduler l'activité des mouches infectées. Nos résultats non publiés montrent que cette protéine est non seulement exprimée par les neurones qui contrôlent l'oviposition mais également dans certains neurones sensoriels externes tels que les sensilles gustatives. Compte tenu de la répartition inattendue (mais sélective) des récepteurs au PGN en dehors des tissus immunitaires, il est possible que la détection du PGN bactérien par les neurones contrôle d'autre comportements que la ponte comme par exemple l'alimentation. Notre proposition qui s'appuie sur la puissance de la génétique de la drosophile a pour but de disséquer au niveau moléculaire, les mécanismes par lesquels les neurones détectent le PGN et comment cette interaction déclenche des changements de comportement de l'hôte. Plus précisément, cette proposition vise à (1) disséquer les mécanismes par lesquels le PGN module l'activité des neurones octopaminergiques (2) examiner la portée générale de cette « immunocompétence » neuronale en mettant l'accent sur le système gustatif périphérique. Des travaux récents conduits chez la souris montrent que le PGN produit par les bactéries du microbiote intestinal est transporté dans le cerveau et que des souris mutantes pour une protéine PGRP présentent des troubles du comportement social (Arentsen et al., 2017). Ces résultats suggèrent que les mécanismes que nous proposons d'élucider entre bactéries et système nerveux de la drosophile pourraient également exister chez les mammifères.

Ce projet vise à décrypter la fonction de groupes de neurones génétiquement définis dans le système nerveux central, avec des outils de pointe qui sont de plus en plus appliqués pour interroger les bases neuronales des comportements. Plus précisément, il explorera des neurones du tronc cérébral et de la moelle épinière dans le contrôle moteur. Le projet prend source dans mes travaux antérieurs sur le comportement locomoteur et son contrôle descendant. Nous nous concentrerons en particulier sur une classe génétiquement identifiée de neurones du tronc cérébral qui récapitule la majorité des neurones réticulospinaux glutamatergiques, et a été récemment montré pour arrêter la locomotion, qui peut initier la locomotion, ou qui peut accélérer la respiration. Cela ouvre la voie à une recherche approfondie de la diversité au sein de cette population neuronale et à son articulation avec des rôles mutuellement exclusifs dans l'initiation et la terminaison du comportement de la marche ou avec des contrôles synergiques de la locomotion et de la respiration. La méthodologie emprunte aux données modernes de la biologie du développement pour manipuler des types cellulaires homogènes sur la base de leur histoire commune d'expression de gènes du développement, et utilisera des traçages viraux hautement sélectifs couplés à des activations optogénétiques in vitro et in vivo. Nous effectuerons d'une part une dissection synapse-par-synapse des partenaires présynaptiques de sous-ensembles spatialement confinés et génétiquement définis de neurones réticulospinaux, afin de les replacer dans des contextes comportementaux pertinents à leur mobilisation. Cela permettra d'identifier les structures impliquées dans la planification / la motivation des mouvements. Nous examinerons également la possibilité que les mêmes neurones réticulospinaux qui arrêtent la locomotion puissent co-moduler la respiration, un autre comportement moteur essentiel lié à la locomotion dans les contextes de l’adaptation à l’exercice, de tâches exploratoires et de réponses défensives. Nous allons donc caractériser les neurones interfaçant deux comportements moteurs essentiels et explorer ainsi la fonction multimodale de la formation réticulée du tronc cérébral. Nous explorerons en outre la possibilité que des sous-ensembles spatialement confinés de neurones réticulospinaux ayant une origine génétique commune soient respectivement dédiés à l'initiation et l’arrêt du comportement locomoteur. Cela sera pertinent pour le contrôle descendant du comportement locomoteur et renseignera sur la logique d’assemblage des modules fonctionnels dans la formation réticulée du tronc cérébral. Nous allons enfin révéler l'identité des types cellulaires, dans les circuits exécutifs locomoteurs de la moelle épinière, qui sont directement ciblés par les voies réticulospinales identifiée tout au long du travail. Cela illustrera un aspect essentiel du rôle coopératif du tronc cérébral et de la moelle épinière dans l'élaboration des comportements et constituera une information instrumentale pour remédier aux déséquilibres d’excitabilité du réseau médullaire locomoteur dans des conditions pathologiques ou post-traumatiques.

La maladie rénale chronique (MRC) est une maladie fréquente affectant 10-12% de la population adulte, et 30% au-delà de 70 ans. Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès chez les patients atteints de MRC dont le risque augmente régulièrement avec la progression de la MRC. La MRC est principalement associée à deux types de maladies cardiovasculaires: l'athérosclérose accélérée et les MCV spécifiques liées à la MRC, dont l'artériosclérose et les anomalies cardiaques telles que l'hypertrophie ventriculaire gauche et la dysfonction diastolique. L'évaluation des risques liés aux maladies cardiovasculaires est actuellement fondée sur le score de Framingham et les facteurs de risque traditionnels qui sous-estiment les complications CV chez les patients avec une MRC. D'autres facteurs liés à la MRC appelés toxines urémiques peuvent améliorer cette prédiction chez ces patients. Cependant, devant la multiplicité des toxines urémiques connues et inconnues, des méthodes globales telles que la protéomique sont nécessaires pour confirmer et explorer cette question. Nous proposons donc de développer et de valider des profils moléculaires pour prédire les complications cardiovasculaires (objectif principal de PROTEOMARK_CKD) et la progression de la MRC vers l’insuffisance rénale terminale (IRT, objectif secondaire) dans la cohorte CKD-REIN. En effet, CKD-REIN est une large étude de cohorte prospective réalisée dans 40 consultations de néphrologie, représentatives au plan national du point de vue de la région et du statut juridique public ou privé des établissements. De juillet 2013 à mars 2016, 3033 patients adultes (> 18 ans) ayant une MRC modérée (stade 3, DFG de 45 à 59 mL/min/1,73 m2) ou avancée (stade 4, DFG de 15 à 44 mL/min/1,73 m2) CKD, ont donné leur consentement pour participer à l'étude et ont été inclus lors d'une visite de routine. Chez ces patients, les événements cliniques et les décès seront collectés depuis l’inclusion et jusqu'au 31 décembre 2018. À cette date, presque tous les patients auront eu un suivi de 3 ans. Le codage primaire des événements cliniques et des décès pris en compte dans ce projet sera effectué par un médecin qui veillera à ce que les événements CV soient suffisamment documentés pour être adjudiqués. Les échantillons biologiques nécessaires à l’analyse des protéomes urinaires et plasmatiques sont disponibles dans une biobanque. Nous utiliserons une étude de type cas- cohorte (case-cohort design) pour sélectionner les participants à l'analyse du protéome urinaire. Dans ce type d’étude, tous les cas incidents de MCV et d’IRT survenus entre le début de l’étude et le 31 décembre 2018 sont inclus, ainsi qu’un échantillon aléatoire de la population totale au départ. Le consortium se compose de deux équipes (INSERM-U1018 et INSERM-U1048) qui forment les piliers du projet et qui sont clairement complémentaires en termes de capacité opérationnelle et d'expertise clinique (Ziad Massy), épidémiologique et statistique (Bénédicte Stengel et Marie Metzger), en protéomique clinique (Joost Schanstra) et bioinformatique (Julie Klein). Le projet identifiera et validera des signatures moléculaires qui permettront de stratifier les patients atteints de MRC à risque de complications CV (ou de progression vers l’IRT) en combinant les évènements cliniques identifiés avec des profils protéomiques dérivés du plasma et de l'urine, reflétant les processus pathogènes sous-jacents. Le présent projet améliorera de façon significative notre compréhension des mécanismes de la MCV associée à la MRC. La validation des facteurs liés à la MRC peut conduire à la découverte de nouvelles voies physiopathologiques et à une approche pharmacophénomique, associant des stratégies de traitement guidées par des biomarqueurs et des traitements pharmacologiques ciblés à l’échelle individuelle, permettant de réaliser des études interventionnelles chez des patients à risque de MCV ou de progression vers l’IRT.

Avec 30 à 40% de la population mondiale concernée, les maladies allergiques constituent un problème majeur de santé publique. La dermatite atopique (DA) est la manifestation allergique la plus précoce et la plus fréquente (prévalence de 20%). Elle est souvent associée ou suivie par une allergie alimentaire (AA), auxquels succèdent ensuite la rhinite allergique et/ou l’asthme. La «marche atopique» (MA) décrit ce développement séquentiel des maladies allergiques au cours de l'enfance. La physiopathologie de la MA n'est pas entièrement élucidée et il n'existe pas à ce jour de stratégie préventive efficace et validée. La DA est une maladie multifactorielle due à l'interaction complexe de facteurs génétiques et environnementaux. Elle est associée à un dysfonctionnement du système immunitaire (SI) et à une diminution de la diversité du microbiote intestinal chez les nouveau-nés. Ce point suggère l’intérêt des prébiotiques au début de la vie pour induire une composition et une fonction optimale du microbiote intestinal et ainsi prévenir dès sa phase d’initiation la MA et à court terme les manifestations allergiques. A ce titre, la grossesse pourrait constituer une fenêtre d'intervention optimale en agissant sur la maturation du SI et la composition du microbiote in utero puis dans les premiers jours de vie. Nous avons déjà montré dans une étude préclinique une réduction de l’AA après exposition des mères à des prébiotiques pendant la grossesse et l'allaitement. Au second semestre 2017, nous débuterons la 1ère étude clinique dans le monde évaluant l’effet des prébiotiques administrés à des mères en période gestationnelle sur la survenue de DA chez les enfants à risque (PREGRALL). Financée par le PHRC-I, PREGRALL est un essai multicentre contrôlé en double aveugle. Nous recruterons 376 femmes enceintes, à risque d'avoir un enfant atopique. Les participantes seront tirées au sort pour recevoir soit une supplémentation en prébiotiques (GOS/inuline) soit un placebo, sur une période allant de 20 semaines d’aménorrhée à l’accouchement. Le critère de jugement principal est la prévalence de la DA chez l’enfant à un an. PREGRALL donne l’opportunité unique de réaliser une étude ancillaire, CIMMAP, qui fait l'objet de cette demande ANR. CIMMAP a pour objectifs d’améliorer la compréhension de la physiopathologie de la DA et de la MA, d’identifier des biomarqueurs précoces de l’allergie et de caractériser les mécanismes de prévention des maladies allergiques par une intervention nutritionnelle prénatale. CIMMAP utilisera des échantillons biologiques sur au moins 60 dyades mère-enfant (n=30 par bras) inclues dans PREGRALL (sang et selles des mères et des nourrissons, sang de cordon, colostrum et lait maternel) et permettra de caractériser : 1) l’état d’activation et la maturation du SI de la mère et du nouveau-né, via l’exploration de la réactivité/fonctionnalité des cellules innées et des cellules de l’immunité adaptative; 2) la modulation du SI du nourrisson par le microbiote intestinal maternel et ses produits dérivés; 3) les composition et fonction des microbiotes maternel et du nouveau-né; 4) la composition du lait maternel (facteurs immunitaires et de croissance, nutriments et miRNA) et son impact sur les facteurs immuns et microbiens du nouveau-né; 5) les effets potentiels des prébiotiques sur le SI, le microbiote et le lait maternel. Un modèle préclinique de sensibilisation par voie cutanée, reproduisant les symptômes cliniques de la DA associée à l’AA, étudiera en parallèle les mécanismes de la MA et des effets des prébiotiques. Corrélés à la clinique, nos résultats devraient permettre d’identifier les biomarqueurs immunologiques, physiologiques et microbiens associée à l‘allergie et à l'effet des prébiotiques. CIMMAP devrait améliorer la compréhension de la survenue des pathologies allergiques et ouvrir des perspectives d’application industrielle et de développement d’aliments enrichis en prébiotiques afin de prévenir des allergies.

L'objectif de ce projet est de développer un nouveau traitement de l'insuffisance cardiaque sévère fondé sur l'administration contrôlée, par l'intermédiaire d'un biomatériau, des vésicules extra-cellulaires (VEC) sécrétées par des cellules progénitrices cardio-vasculaires. Le rationnel sous-jacent est que le bénéfice des cellules souches transplantées dans le myocarde ne procède pas de leur intégration structurelle mais plutôt de la libération de facteurs activant des voies de réparation endogènes et regroupés dans ces VEC dont le contenu biologiquement actif (acides nucléiques non codants, protéines, lipides) serait ainsi transféré dans les cellules cibles. Plusieurs études expérimentales ont montré dans des pathologies diverses (cardiaque, vasculaire, rénale, rétinienne, cérébrale) que les effets protecteurs des cellules souches pouvaient être largement, voire totalement, récapitulés par la seule administration des VEC qui en sont dérivées. L’utilisation thérapeutique des VEC suscite donc actuellement un intérêt croissant en raison de leurs avantages sur la transplantation de cellules (possibilité d'une production à grande échelle, d'une caractérisation précise et d'une disponibilité immédiate) qui les rapprochent d'un modèle pharmaceutique, ce qui pourrait se traduire par une diminution des coûts de production et une plus grande dissémination de la technique. Notre groupe a montré, sur un modèle murin d’insuffisance cardiaque chronique post-infarctus, que le bénéfice fonctionnel de progéniteurs cardio-vasculaires dérivés de cellules souches embryonnaires humaines - identiques à ceux qui font l’objet d’un essai clinique en cours – était dupliqué par la seule administration des VEC qui en sont dérivées. Nous avons ensuite reproduit ces résultats avec des VEC issues de progéniteurs cardio-vasculaires dérivés de cellules adultes induites à la pluripotence [iPSC]. Ces iPSC constitueront, dans ce projet, la source des progéniteurs cardio-vasculaires, le risque oncologique n'étant plus pertinent puisque les cellules ne sont pas greffées et servent seulement à produire les vésicules in vitro,. Ce projet comporte 3 tâches: (1) l’expansion à grande échelle des progéniteurs cardio-vasculaires dans un bioréacteur; (2) l’isolement des VEC du milieu conditionné par filtration tangentielle avec une membrane permettant de retenir la fraction la plus efficace fonctionnellement, telles que peuvent l’évaluer des tests in vitro de viabilité et d’angiogenèse que nous avons mis au point; et (3) la fonctionnalisation d’un polymère par les VEC purifiées. Notre premier choix est l'acide hyaluronique dont il a été montré qu'il était un vecteur efficace de cellules ou de gènes. L'objectif final est de constituer une banque de VEC et de la qualifier sur les critères habituels (identité, pureté, efficacité, stérilité) avec fonctionnalisation secondaire de l'hydrogel par ces vésicules afin de permettre leur libération contrôlée après administration (par cathéterisme ou chirurgicale) dans le tissu cible. Les études précliniques (cellules et VEC), in vitro et in vivo, seront menées dans notre laboratoire (UMR 970); l’Unité INSERM U1008 (Facultés de Pharmacie, Médecine et Chirurgie Dentaire de Lille) et les équipes « Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique » et « Physique pharmaceutique » de l’UMR CNRS8612 (Institut Galien Paris-Sud) seront en charge de la mise au point du biomatériau vecteur et de l'optimisation de la libération contrôlée des VEC. La production finale se fera dans des conditions conformes aux Bonnes Pratiques de Fabrication sur la plateforme du Département de Biothérapies Cellulaires et Tissulaires de l’Hôpital Saint-Louis. Le consortium est ainsi conçu pour combiner des expertises complémentaires en cardiologie/chirurgie cardiaque, biologie cellulaire, science des matériaux, études expérimentales et production de lots cliniques de produits biologiques afin de réunir les meilleures conditions d’un succès final.

Les modèles cellulaires de maladies neurodégénératives développés à partir de cellules souches humaines pluripotentes induites (iPS) ont la capacité de reproduire les processus cellulaires et moléculaires conduisant à la maladie. Concernant les maladies de la rétine, la technologie des cellules iPS est particulièrement intéressante pour les maladies dégénératives héréditaires telles les rétinites pigmentaires (RP) qui affectent plus d'un million et demi de personnes à travers le monde. Bien que certains modèles rongeurs de RP puissent être utilisés pour étudier certains aspects de la pathologie de la maladie, leurs rétines ne possèdent pas toutes les caractéristiques d’une rétine humaine et ne reproduisent pas forcément tous les signes cliniques de la maladie. Ainsi les cellules rétiniennes issues de cellules iPS des patients atteints de RP peuvent être utilisées pour comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires liés à des mutations spécifiques. Nous avons généré des lignées de cellules iPS d’une forme spécifique de rétinite pigmentaire (RP) due à des mutations dans un gène codant pour un facteur d’épissage. Aucun modèle animal ne permet aujourd’hui d’étudier fidèlement la pathogénicité de ce type de dystrophie rétinienne causée par des mutations dans un gène d’expression ubiquitaire. Les lignées de cellules iPS mutées pour PRPF31 devraient nous permettre de déterminer les mécanismes responsables de la dégénérescence rétinienne en lien avec ces mutations. Afin d’identifier le(s) type(s) de cellules rétiniennes touchées, nous étudierons le phénotype des photorécepteurs et des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien issus de ces cellules iPS porteuses d'une mutation. Nous déterminerons si la présence de transcrits différentiellement exprimés et/ou épissés suite à des mutations dans PRPF31 peut expliquer la maladie. Nous tenterons de corriger le phénotype rétinien par une approche d'edition de gène (ou « gene editing ») menant à une augmentation de l'expression de PRPF31. Ces modèles de cellules iPS sont d’un intérêt majeur pour les études précliniques et la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques (criblage pharmacologique, validation de nouveaux systèmes de thérapie génique...).

La tuberculose est la deuxième maladie infectieuse mortelle après le sida et l'une des dix principales causes de décès dans le monde. L'apparition de souches multirésistantes a compliqué la prise en charge thérapeutique et constitue une grave menace pour le contrôle de la pandémie. Les ß-lactamines ont retrouvé un intérêt pour le traitement de la tuberculose dans la mesure ou la ß-lactamase produite par Mycobacterium tuberculosis (BlaC) est irréversiblement inactivée par le clavulanate. Les cibles des ß-lactamines sont inhabituelles chez M. tuberculosis puisque la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane est réalisée par des L,D-transpeptidases (LDT) au lieu des D,D-transpeptidases classiques appartenant à la famille des protéines de liaison à la pénicilline (PLP). Les ß-lactamines de la classe des carbapénèmes sont actives contre les LDTs de M. tuberculosis et l’un d’entre eux, le méropénème, en combinaison avec le clavulanate, s’est avéré efficace dans un essai clinique de phase II. Cependant du fait de leur large spectre antibactérien, l'utilisation des carbapénèmes pour le traitement de la tuberculose présente plusieurs inconvénients incluant des effets indésirables sur la flore commensale conduisant à des infections fongiques opportunistes et à la sélection de ß-lactamases à large spectre chez les entérobactéries. Mycobacterium abscessus, une mycobactérie à croissance rapide, soulève des questions médicales distinctes. Ces dernières années, cette bactérie est devenue un important pathogène opportuniste responsable d’une augmentation de la mortalité chez les patients atteints de mucoviscidose ou de maladies pulmonaires chroniques obstructives. Parmi les carbapénèmes, l’imipénème fait partie du traitement recommandé des infections pulmonaires dues à M. abscessus mais l'efficacité de ce médicament est limitée par l’existence d’une ß-lactamase à large spectre (BlaMab) qui n'est pas inhibée par le clavulanate. Comme pour M. tuberculosis, le peptidoglycane de M. abscessus est principalement formé par les LDTs. Dans ce contexte, nous proposons de développer de nouveaux inhibiteurs des LDTs qui contournerons les problèmes soulevés par les carbapénèmes puisqu'ils seront spécifiques des LDTs, et pour cette raison dépourvus d'activité antibactérienne contre les agents pathogènes non mycobactériens. Ces nouveaux inhibiteurs seront également résistants à l'hydrolyse par les ß-lactamases BlaMab et BlaC afin d'éviter de les associer avec un inhibiteur de ß-lactamase. Le projet est basé sur la synthèse totale d'une nouvelle molécule active sur les LDTs. La structure de cette molécule ne peut pas être divulguée dans ce résumé non-confidentiel car nous n’avons pas encore protégé cette innovation. Trois voies de synthèse pour la post-fonctionnalisation de cette molécule sont proposées pour obtenir une première famille de composés. Nous voulons également développer une deuxième famille de molécules en utilisant une méthodologie de synthèse récente. Dans le consortium MYCWall, les composés chimiques obtenus seront utilisés pour explorer le mécanisme d'inactivation des LDTs et comparer leur efficacité dans l'inactivation de ces enzymes. Nous vérifierons également que nos composés ne sont pas inactivés par les ß-lactamases BlaC et BlaMab, comme c'est le cas pour le composé princeps que nous avons déjà obtenu. Pour aider à la conception rationnelle des inhibiteurs, les composés seront co-cristallisés avec des LDT. L'activité antibactérienne des inhibiteurs sera testée contre M. tuberculosis et M. abscessus in vitro et dans des macrophages humains infectés par ces bactéries. Le projet permettra d’optimiser les structures chimiques des composés pour obtenir des molécules actives sur les mycobactéries et inactives sur les entérobactéries. Au final, le projet MYCWall contribuera au développement de nouvelles thérapeutiques pour le traitement de la tuberculose multirésistante et des infections pulmonaires à M. abscessus.

Glycogen storage disease type III (GSDIII) is a rare (incidence: 1:100000) autosomal recessive disorder resulting from the lack of glycogen debranching enzyme (GDE) deputed to glycogen linearization in different tissues. Although GDE is expressed in all the tissues, the disease manifestation is primarily due to its absence in liver and muscle. In particular, during childhood, the disease is mainly metabolic with frequent sever hypoglycemia. During the adolescence the hypoglycemic episodes becomes less severe and a generalized muscle weakness and cardiomyopathy appear. Cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) have been reported in adult GSDIII patients. At present, the only curative treatment for GSDIII is based on the dietary administration of complex carbohydrates during childhood to prevent hypoglycemia and a high protein/high fat diet to reduce cardiomyopathy. Patients affected show a progressive impairment in the muscle function associated with exercise intolerance. The absence of curative treatment for GSDIII and the mono-genic character of the disease provide a strong rationale for the development of a gene replacement strategy for GSDIII proposed in TRACeGSDIII. Extensive experience in clinical trials and in preclinical model of muscle diseases indicates adeno-associated virus (AAV) as the vector of choice for in vivo gene therapy for GSDIII. These vectors efficiently transduce liver and muscle, their production is scalable and compared to other gene therapy vectors they have a relatively low immunogenicity profile. In the last years, animal models of the disease became available. In particular, the mouse model recapitulates the disease manifestation in humans with decreased glycemia and progressive muscle weakness. Molecular analysis performed in different tissues demonstrated the complete absence of GDE and an extensive accumulation of glycogen in different tissues. The mouse model is therefore suitable to develop a gene therapy approach for GSDIII. The major obstacle to the development of an AAV vector-based strategy for GSDIII is that the size of GDE transgene is bigger than the AAV packaging size limit. Dual AAV vectors have been proposed to overcome this size limitation. By using dual AAV vectors expressing GDE, we provided proof of concept of the feasibility of GDE gene replacement in GSDIII mice. In particular, by using dual AAV vectors specific for muscle targeting, we demonstrated a complete rescue of the muscle strength impairment. In addition to that, dual AAV vectors specific for the liver expressed GDE in this organ and rescued the hypoglycemic phenotype. Although promising, data obtained indicated several limitations of this approach. In particular the use of two different dual vector approaches to rescue a single disease is definitely not translationally viable. Additionally a high dose of vector was needed to rescue the disease phenotype in muscle and liver in GSDIII mice. Such a dose, corresponding to 5E13 vg/kg has never been tested in humans and could be possibly associated to uncontrolled immune response against the vector. Finally, the production of AAV vectors for human experimentation at this dose is not sustainable for both economics and production reasons. The optimization of the transgene expression cassette and the capsid to reduce the dose of vector needed to rescue the GSDIII phenotype in muscle and liver are the main aims of this grant proposal. At the same time we aim at the characterization of the metabolic pathways that are impaired in GSDIII to develop novel strategies to enhance therapeutic efficacy of gene transfer for GDE.

Le transfert de gènes représente une opportunité nouvelle de thérapie pour des maladies sans traitement efficace. Une alternative aux virus réside dans l’utilisation de vecteurs synthétiques. L’efficacité de ces derniers reste cependant trop faible pour pouvoir connaître un véritable développement. Les virus utilisent la machinerie cellulaire pour permettre de délivrer une information génétique jusque dans le noyau de cellules d’organes ciblés. S’inspirant des virus, nous proposons de construire des nanoparticules mettant à profit la machinerie cellulaire pour améliorer le transport d’acides nucléiques. Les nanoparticules seront plurifonctionnelles, et permettront d’améliorer le franchissement de l’ensemble des barrières extra et intracellulaires. Nous proposons d’utiliser un nouveau couple polymères cationiques-constructions de plasmide pour permettre la formulation de nanoparticules monoplasmidiques (soit la taille accessible la plus faible), biomimétiques des virus. Leur formulation, selon un nouveau procédé, devra conduire à des structures cœur-couronne, formée d’un cœur ADN et d’une couronne furtivante permettant le ciblage extracellulaire, l’internalisation rapide dans la cellule selon un mécanisme endosomale clathrine dépendant, puis une sortie rapide de l’endosome avant une libération l’ADN dans le cytoplasme. L’ADN assurera alors le ciblage intracellulaire, ainsi qu’une fonction d’amélioration de l’internalisation nucléaire. La construction et l’organisation interne de ces nanoparticules sera étudiée par des techniques de rayonnement (SANS et SAXS aux petits angles, résolu dans le temps), et la pertinence des outils proposés pour l’utilisation des fonctions cellulaires sera évalué indépendamment, puis lors de leur intégration dans la nanoparticule. Les performances de transfert de gènes seront évaluées in vitro puis in vivo, selon différentes voies d’administration, systémique pour le ciblage des hépatocytes, et aérosolisation pour les cellules épithéliales. Les mécanismes de trafic intracellulaire d’une part et la biodistribution d’autre part seront analysés et corrélés aux structures et fonctions des nanoparticules. L’analyse de biomarqueurs sera effectuée durant les tests in vivo de façon à contrôler la tolérance de ces nanoparticules, selon les modes d’administration.

Le TNFa est une cytokine homotrimérique du système immunitaire dont la surproduction est associée à de nombreuses maladies inflammatoires chroniques dont la polyarthrite rhumatoïde (PR). Les médicaments anti-TNFa sur le marché sont des anticorps monoclonaux (infliximab, adalimumab, golimumab et certolizumab) ou des récepteurs solubles du TNFa (etanercept). Ces médicaments biologiques présentent plusieurs inconvénients comme : -une diffusion limitée -un mode d’administration inconfortable (sous-cutané ou intraveineux) -des couts de production et en conséquence de vente élevés -une immunogénicité responsable de résistances au traitement -des effets indésirables comme un risque accru d’infections opportunistes Pour surmonter ces inconvénients, plusieurs programmes de recherche ont identifié des petites molécules inhibitrices du TNFa. En particulier, le SPD304 (identifié en 2005), est une molécule de référence qui inhibe l’activité du TNFa par détrimérisation. Le SPD304 n’a jamais été évalué in vivo en raison d’une forte toxicité et d’une activité modérée. Malgré de nombreux travaux, aucune petite molécule inhibitrice du TNFa active par voie orale n’a été identifiée jusqu’à présent pour un objectif thérapeutique ou pour être radiomarquée en vue d’obtenir un traceur diagnostique de l’inflammation dans la PR. L’objectif global du projet Theranalpha est la conception et l’évaluation in vitro et in vivo d’une petite molécule théranostique inhibitrice du TNFa qui permettrait d’obtenir simultanément : -Un candidat médicament fluoré actif par voie orale caractérisé par un profil ADMET adéquat à une dose thérapeutique et une preuve de concept d’activité chez l’animal dans un modèle représentatif de la PR (arthrite au collagène). -Un candidat médicament diagnostique radiomarqué (18F) actif par voie injectable caractérisé par une preuve de concept en imagerie PET chez l’animal dans un modèle représentatif de la PR (arthrite au collagène). Le projet Théranalpha est basé sur des travaux préliminaires des partenaires du projet qui ont conduit à l’identification de deux petites molécules inhibitrices de l’activité du TNFa in vitro à une concentration dix fois plus faible que le SPD304 ce qui, à notre connaissance, constitue le meilleur résultat sur le sujet à ce jour. Ces deux composés sont construits rationnellement avec un motif pyridine de manière à le marquer par un fluor. Le projet Théranalpha vise à résoudre des besoins médicaux actuels : -produire un médicament anti-TNFa actif par voie orale. Aucun médicament anti-TNFa actuellement sur le marché ou en développement clinique n’est actif par voie orale. Cette voie d’administration permet d’améliorer le confort des patients et d’utiliser le produit plus tôt dans la progression de la maladie. -produire un traceur diagnostique radiomarqué au 18F de manière à : -confirmer le diagnostic clinique de la PR en détectant le TNFa soluble et membranaire -déterminer l’état de progression de la PR en diagnostiquant l’activité inflammatoire dans les articulations -déterminer et prédire la réponse au traitement. En particulier l’évaluation précoce d’une non-réponse au traitement fait sens au regard du coût important des biothérapies. -suivre l’efficacité du traitement en évaluant l’activité inflammatoire avant et pendant le traitement ce qui fait sens au regard des effets secondaires importants des biothérapies

Les plaquettes sont indispensables à la vie en combattant l’hémorragie chez les patients traumatisés sévères ou atteints de cancer ou de leucémie chez qui la maladie ou la chimiothérapie empêche la production de plaquettes. Actuellement seule la transfusion de plaquettes issues de dons de sang permet de remonter le taux de plaquettes chez ces patients. La société PlatOD (Plaquettes à la Demande), issue d’un laboratoire INSERM, développe une technologie de rupture afin de produire des plaquettes ex vivo comme alternative à la transfusion de plaquettes de donneur et pour pallier aux problèmes de pénurie et aux besoins croissants de la population. Le procédé de fabrication des plaquettes par PlatOD repose sur le principe de la formation naturelle des plaquettes dans le flux sanguin, en créant un organe de production de plaquettes sur puce microfluidique. Au cours des 4 dernières années, PlatOD, coordinateur du programme ANR PLASMIS, a mis au point avec les physiciens à l’ESPCI (P4 de TRIMEP) une plate-forme microfluidique dédiée à la production de plaquettes et obtenu des plaquettes en quantité et en qualité améliorée en 2 heures à partir de grandes quantités de cellules [mégacaryocytes (MK)]. Cependant, même si cela représente un grand progrès par rapport aux compétiteurs, le rendement de production (5-40 plaquettes recueillies/MK) reste inférieur au rendement physiologique (400-500/MK). Pour augmenter ce rendement de production et franchir un cap nécessaire à l’application thérapeutique, il est essentiel d’aborder les questions du mécanisme de production en flux. Sept aspects répartis en deux grandes questions sont abordés et appliqués directement dans le but de mesurer leur efficacité sur le rendement de production dans la puce PlatOD. Il s’agit des aspects de l’effet du cisaillement sur les interactions VWF/GPIb comportant 1) l’identification des séquences minimales du VWF pour permettre l’ancrage et l’élongation des MK dans la puce; 2) l’analyse des forces hémodynamiques qui permettent la capture, l’élongation et la fragmentation des MK en plaquettes dans la puce; 3) le développement d’outils et de protocoles d’analyse d’images en caméra rapide et en fluorescence en flux; 4) l’analyse directe en flux de la réorganisation du cytosquelette du MK en élongation. Le second aspect concerne le stress oxydant et la production des espèces réactives de l'oxygène (ROS), des résultats nouveaux ayant été obtenus concernant l’induction de la formation de plaquettes par un déséquilibre de production des ROS. Nous allons donc aussi 5) identifier l’origine intracellulaire des ROS dans les MK matures; 6) étudier l’influence de la modulation limitée des ROS dans l’étape de production des plaquettes et les fonctions des plaquettes produites ex vivo; 7) déterminer le lien entre les ROS et la réorganisation du cytosquelette des MK nécessaires pour la production des plaquettes avec le modèle des souris 2B-VWD. Les résultats ayant produit les effets les plus importants à petite échelle seront pris en compte dans les études faites par PlatOD dans sa puce de production à grande échelle pour réaliser l’intégration des données sur le VWF, les ROS et le cytosquelette, avec comme objectif d’augmenter le rendement d’un nouveau facteur 10 s’approchant ainsi du rendement physiologique. Les tâches scientifiques se feront dans le consortium regroupant 5 des 8 partenaires de PLASMIS. Dans ce projet de recherche biomédicale à fort potentiel d’innovation, les nouvelles connaissances scientifiques en biologie et en physique obtenues seront directement transférées pour lever des verrous technologiques et surmonter les problèmes de rendement de production. Les échanges bidirectionnels entre les équipes travaillant avec de petites quantités de cellules et celle de la start-up en charge de la production à grande échelle, permettront d’accélérer la recherche par la sélection des approches pertinentes pour en confirmer l’intérêt dans son procédé de fabrication.

Le projet Parkington vise à proposer une nouvelle approche de thérapie cellulaire pour le traitement des maladies neurodégénératives, en particulier pour la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington (MP et MH). Au cours de la dernière décennie, les cellules souches pluripotentes ont fourni un accès sans précédent aux types de cellules humaines. Ceci est particulièrement vrai des neurones du système nerveux central, étant évidemment inaccessibles par biopsie. La possibilité de générer des lignées cellulaires isogéniques spécifiques aux patients, ou des banques de lignées cellulaires de donneurs immunocompatible couvrant presque toute la population mondiale ouvre de nouvelles perspectives pour une thérapie cellulaire personnalisée. Les neurones destinés à remplacer les neurones dysfonctionnels ou mourants étaient issus jusqu'à récemment de fœtus avortés ou de lignées de cellules dérivées de carcinome embryonnaire. Aucune de ces sources n’est compatible avec une thérapie cellulaire à grande échelle. La disponibilité de lignées de cellules souches humaines pluripotentes associées au développement de protocoles très efficaces générant des cellules neuronales spécifiques in vitro une variété constitue une étape importante pour surmonter les problèmes éthiques et logistiques susmentionnés. Cependant, en plus de la source cellulaire, il existe une autre limitation empêche la greffe neuronale humaine d’être la stratégie poursuivie par les essais cliniques. La greffe de neurones matures conduit à un taux de survie médiocre en raison de leur sensibilité au détachement et de la fragilité des extensions neuritiques. Une alternative consiste à greffer des précurseurs neuronaux avec l'espoir d'une maturation appropriée in situ. Bien que cette méthode soit largement plebiscitée, elle ne permet pas un bon contrôle de l'identité neuronale in situ et comporte un risque tumoral. Dans le projet de Parkington, nous proposons que la greffe d'organoïdes neuronaux de taille et de contenu cellulaire contrôlé pourrait contourner cette limitation. P # 1 (E. Bezard) est un expert reconnu dans la recherche translationnelle sur les maladies neurodégénératives et dirige une équipe qui se focalise sur la maladie de Parkinson. Le consortium interdisciplinaire construit par P # 1 est composé de 3 autres groupes complémentaires. L'équipe de biophysique de P # 2 (P. Nassoy) a développé la Technologie de Capsules Cellulaires (TCC). La TCC permet l'encapsulation de cellules souches pluripotentes humaines dans des capsules d'hydrogel creuses et la production de tissus neuronaux de taille contrôlée. L'équipe de P # 3 (A. Perrier) a développé des protocoles pour générer à la fois les neurones dopaminergiques nigraux perdus dans la MP et des neurones GABAergiques striataux perdus dans la MH à partir de cellules souches pluripotentes humaines. L'équipe de P # 4 (A. Gaillard) a démontré que les cellules neurales greffées peuvent récapituler leurs connections physiologiques, en particulier dans le contexte de la reconstruction de la voie nigro-striée dans la MP. Les données préliminaires obtenues grâce à un travail collaboratif local entre P # 1 et P # 2 ont posé les bases du projet. La validation de notre approche jusqu'à un stade préclinique implique des efforts synergiques entre tous les partenaires pour générer et caractériser les "Organoïdes Neuronaux Contrôlés" (ONCs) et évaluer les résultats comportementaux de la greffe d’ONC. Nous sommes convaincus que ce projet démontrera le potentiel de cette approche dans les modèles animaux de la MP et la MH. Cela favorisera l’application de cette technologie dans des études précliniques et ultimement la thérapie cellulaire humaine. Le projet Parkington a pour ambition de proposer une solution thérapeutique qui soit une véritable alternative au traitement médicamenteux symptomatologique à la fois pour la MP et la MH.

Les peptides amphipathiques riches en histidine, aussi appelés dérivés LAH4, développés et étudiés dans nos laboratoires, présentent une grande variété de fonctions biologiques, qui peuvent être modulées par des modifications subtiles de la séquence, du pH, de la salinité et d’autres paramètres environnementaux. Certains peptides LAH4 sont capables de former des pores membranaires et présentent ainsi une forte activité anti-microbienne, qui est plus prononcée à pH acide lorsque les résidus histidines se retrouvent protonées. De plus, l’auto-assemblage des peptides LAH4 permet la formation de structures globulaires capables de se complexer avec des acides nucléiques ou des protéines, ce qui en fait de très performants agents de transfection, permettant ainsi l’entrée dans la cellule cible de différents types de cargos. Enfin, certains peptides LAH4 sont capables de promouvoir l’entrée de virus ou vecteurs viraux dans la cellule cible (e.g. Vectofusin-1®), ce qui en fait des additifs de choix pour les approches de thérapie génique mettant en jeu des vecteurs adéno-associés (AAV) ou des vecteurs lentiviraux. Dans ce projet, nous allons chercher à comprendre pourquoi de subtiles modifications de séquence dans les peptides LAH4 sont capables d’induire des changements importants dans leurs propriétés biologiques. Sur la base de nos résultats préliminaires, nous avons posé l’hypothèse qu’une simple modification de séquence pouvait modifier en profondeur l’architecture supramoléculaire et donc conduire à des fortes différences en fonctionnalités. Bien qu’ils soient très ressemblants et souvent des isomères, les peptides LAH4 peuvent se trouver sous forme monomérique ou oligomérique (anti-microbien), sous forme de complexes globulaires plus larges, de quelques nano, voire micromètres (transfection) ou sous forme d’agrégats fibrillaires de plusieurs micromètres pouvant conduire à la formation d’un hydrogel (transduction virale). Par conséquent, nous proposons d’examiner de façon systématique comment l’état d’agrégation d’un peptide en solution ou dans les membranes corrèle avec les activités testées dans divers essais anti-microbiens, de transfection ou de transduction virale. De plus, les complexes supramoléculaires de peptides LAH4 seront étudiés par des approches biophysiques très complémentaires comme la microscopie à force atomique, la diffraction aux rayons X et la résonance magnétique nucléaire à l’état solide, incluant la polarisation nucléaire dynamique dans les conditions de rotation à l’angle magique à très haute vitesse (ultra MAS-PND). Les modèles structuraux de haute résolution ainsi obtenus permettront de mieux définir quelles sont les interactions peptides/peptides, peptides/acides nucléiques et peptides/membranes. De cette manière, nous pourrons mieux définir quels résidus d’acides aminés jouent un rôle essentiel dans l’auto-assemblage des peptides en structure supramoléculaire, ouvrant ainsi la voie à la synthèse de nouveau dérivés peptidiques plus performants pour une activité biologique donnée. Comme l’assemblage supramoléculaire dans un environnement aqueux est réversible et aussi dépendant de la concentration en peptide et de l’environnement chimique, une importance toute particulière sera apportée dans la mise en place des études biophysiques afin qu’elles miment au mieux les conditions utilisées en essais biologiques. Grâce à un partenariat industrie/Académie, la RMN solide incluant la ultra MAS-PND sera disponible et plus amplement développée dans le cadre de ce projet. Ce gain en sensibilité offert à la RMN solide permettra l’observation directe d’un noyau 1H, une caractéristique importante pour l’étude des sites de contact intermoléculaires. Pour mettre en place ce projet ambitieux, trois laboratoires académiques et deux industriels formeront un réseau d’experts spécialistes en biophysique, RMN solide, biologie cellulaire et applications biomédicales.

Le projet CLEAR propose des méthodes innovantes pour la création de ressources et d'un prototype informatique dédiés à la simplification des textes médicaux en français. Le prototype a la vocation de jouer le rôle d'intermédiaire dans la communication entre les patients et les médecins. Le projet propose plusieurs points originaux, comme par exemple, orienter les recherches sur les besoins des patients, traiter de grosses masses de données hétérogènes et non structurées, adapter les méthodes de TAL au domaine médical, créer une base avec des connaissances pour l'explicitation de termes médicaux en français. Le projet offrira des ressources pouvant être exploitées par les médecins pour améliorer leurs interactions avec les patients. Pour les patients, il s'agit d'un moyen pour leur faciliter l'accès aux connaissances sur la pathologie et son traitement, afin qu'ils puissent mieux gérer leur pathologie et augmenter le degré de participation à la vie sociale malgré la maladie.

L’activité neuronale repose sur des transferts de charges qui créent des potentiels électriques et des courants. Ces courants émettent des champs magnétiques qu’il est possible de détecter. Les champs magnétiques à basse fréquence ont la propriété de traverser les tissus sans distorsion, permettant ainsi une mesure précise et à distance avec un dispositif présent à l’intérieur d’un système biologique. Nous avons récemment apporté la première preuve de concept, basé sur ce principe, de mesure locale de l’activité de réseaux neuronaux in vivo, à l’aide de magnétrodes, un nouvel instrument utilisant des capteurs magnétiques à base d’électronique de spin pour la mesure du signal magnétique. Afin d’enregistrer à l’échelle neuronale des évènements uniques, nous devons améliorer la sensibilité de ces capteurs et intégrer l’électronique à la sonde. Dans ce projet, nous utiliserons des Magnéto-Résistances Tunnel bas bruit et intégrerons l’électronique de mesure dans le substrat en silicium de la sonde. Ainsi, ce nouveau dispositif de mesure ouvrira le champ de la magnétophysiologie afin de comprendre les mécanismes de la transmission d’information neuronale grâce à une cartographie des courants ioniques dans le neuropile. Il sera possible d’accéder à un contenu vectoriel provenant de plusieurs neurones en simultané, applicable à terme à des implants neuronaux.

Les séquences virales endogènes (EVE) sont des séquences nucléiques d’origine virale qui se sont intégrées dans le génome de leurs hôtes par des mécanismes de transfert de gène horizontal (HGT) passif ou actif. La majorité des EVE connues chez les plantes est issue de virus à génome ADN des familles Caulimoviridae et Geminiviridae. Des partenaires du projet EVENTS ont montré récemment que des séquences appartenant à la famille Caulimoviridae sont présentes dans le génome de nombreuses angiospermes, notamment des espèces cultivées d’importance mondiale (riz, sorgho, oranger, vigne, pommier, poirier, fraisier, eucalyptus, peuplier, tomate, pomme de terre, concombre, coton). Les virus correspondants appartiennent à un nouveau genre viral putatif appelé Florendovirus. Plusieurs florendovirus endogènes sont structuralement capables de réplication, donc potentiellement infectieux ; cependant, aucune forme infectieuse de ces virus n’a jusqu’à présent été identifiée. D’autres partenaires du projet ont découvert dans le génome des ignames des séquences apparentées à des geminivirus (EGV ; famille Geminiviridae), et démontré que des protéines fonctionnelles codées par ces EGV sont synthétisées par les plantes hôtes. Fort de ces avancées, le projet EVENTS vise à élucider le rôle dans l’évolution des virus et les fonctions chez les plantes des EVE Caulimoviridae et Geminiviridae. Dans le cadre de ce projet, des outils de criblage automatique des génomes de plantes seront créés et utilisés pour une recherche à grande échelle de nouvelles EVE qui donneront accès à des séquences virales intégrées il y a plusieurs millions à plusieurs dizaines de millions d’années. Ces EVE serviront à reconstruire l’histoire évolutive de lignées virales sur des pas de temps inédits et à générer des données qui nourriront les modèles prédictifs d’émergence virale. Des outils sérologiques et moléculaires seront créés et utilisés pour étudier la contribution à la diversité des virus des EVE Caulimoviridae et Geminiviridae. Ils serviront à rechercher des particules virales et des génomes viraux infectieux d’espèces virales geminivirus et florendovirus dont des EVE sont présentes dans le génome de plantes. Leur nature infectieuse sera confirmée par des expériences de greffage sur des plantes indicatrices. Le rôle du silencing dans la régulation de l’expression des EVE sera également abordé, en recourant à des systèmes expérimentaux utilisant des EVE et des virus codant des inhibiteurs de silencing. Le rôle des EVE Caulimoviridae et Geminiviridae dans la régulation génétique et épigénétique de l’expression des gènes de plantes fera l’objet d’analyses in silico. Des approches moléculaires et immunologiques seront utilisées pour rechercher des ARN messagers transcrits à partir d’EVE et les protéines virales correspondantes. Enfin, des approches expérimentales utilisant des clones viraux infectieux recombinants seront mises au point et utilisées pour étudier le rôle éventuel dans les mécanismes de défense antivirale des EVE Caulimoviridae, qui pourraient s’apparenter à des transgènes viraux naturels. En mettant au point des approches novatrices, intégrées et multidisciplinaires pour recenser les EVE de plantes et caractériser leur rôle dans l’évolution des virus, leurs fonctions et rôles bénéfiques éventuels pour les plantes, le projet EVENTS se place résolument à la pointe des recherches sur les EVE, qui sont en pleine expansion. Au-delà des avancées scientifiques générées, ce projet apportera une contribution déterminante à des problématiques sociétales particulièrement prégnantes telles que le contrôle des maladies infectieuses d’origine virale et les biotechnologies végétales. Pour y parvenir, le projet rassemble un consortium d’équipes françaises, sud-africaines et australiennes aux expertises complémentaires en virologie, bio-informatique et systématique moléculaire qui collaborent de longue date et ont démontré leur capacité à relever des défis ambitieux.

L'abeille Apis mellifera est le pollinisateur le plus important pour l'agriculture dans le monde. Son service de pollinisation est gravement menacé par les pertes de colonies, qui ont considérablement augmenté récemment. Pour promouvoir et maintenir la santé et la diversité génétique de nos populations d'abeilles, il est crucial de mieux comprendre leurs comportements reproductifs et sociaux. De nombreuses études ont décrit les structures cérébrales impliquées dans la perception et l'apprentissage olfactifs chez l’abeille ainsi que les processus de traitement de l’information olfactive dans son cerveau. Cependant, on connaît peu de choses sur les processus à la périphérie de son système olfactif, au niveau des neurones sensoriels olfactifs logés dans les antennes. Les principaux acteurs moléculaires impliqués dans la détection des odorants sont les récepteurs olfactifs (RO) exprimés à la membrane des neurones sensoriels olfactifs. Alors que le génome de l'abeille a été séquencé il y a 10 ans et que ~ 170 gènes codant pour des RO candidats ont été annotés, seulement 3 RO sont maintenant « déorphanisés » (c'est-à-dire que le ligand olfactif pour ce récepteur a été identifié). Dans le cadre de ce projet, nous allons exprimer des OR individuels dans des systèmes d'expression hétérologues (neurones sensoriels olfactifs de drosophile et ovocytes de xénope) et caractériser leurs spectres de réponse en sélectionnant des odorants pertinents écologiquement. Plus spécifiquement, nous étudierons les RO qui sont surexprimées chez les abeilles mâles et chez les ouvrières, et impliqués respectivement dans l'accouplement et dans les comportements sociaux comme la discrimination des congénères. Le projet propose trois objectifs : L'OBJECTIF 1 traite de la communication sexuelle des abeilles. Nous chercherons à identifier les ligands de trois RO surexprimés chez les mâles et qui détecteraient des phéromones produites par les reines mais aussi les mâles eux-mêmes. Les RO individuels seront exprimées dans des neurones sensoriels olfactifs de drosophile, et l'activation des récepteurs sera évaluée électro-physiologiquement en effectuant un screening d’odorants émis par les reines et les mâles. Nous confirmerons l'activation du cerveau des mâles (macroglomérules) par les ligands candidats grâce à l’imagerie optique in vivo. Leur effet sur le comportement des mâles sera évalué au laboratoire à l'aide d'un compensateur de locomotion et dans les zones de congrégation de mâles en utilisant des appâts chargés d'odeurs. L'OBJECTIF 2 s’intéressera aux interactions sociales. Le génome de l'abeille contient ~ 44 RO du clade à 9-exons, qui sont plus fortement exprimés chez les femelles (ouvrières). On pense qu'ils détectent les hydrocarbures cuticulaires impliqués dans la discrimination des congénères. Nous effectuerons une étude approfondie des RO à 9-exons des abeilles, en développant une méthode de déorphanisation à haut débit basée sur des enregistrements robotisés d'ovocytes de xénope. Des expériences d'apprentissage et de rencontre dyadique (agression) testeront leur implication dans la reconnaissance des congénères. L'OBJECTIF 3 permettra de cartographier le répertoire des RO dans le cerveau de l’abeille. Nous étudierons le codage des ligands principaux et secondaires dans le lobe antennaire en utilisant l'imagerie optique in vivo et notre préparation récente pour accéder aux régions cachées de cette structure. Ensuite, nous utiliserons des techniques d’analyse multidimensionnelle (clustering) sur les spectres de réponse aux odeurs des RO individuels et des glomérules AL identifiés afin de cartographier la représentation des RO dans le lobe antennaire. Les résultats de ce projet stimuleront à la fois la recherche fondamentale et le développement de nouvelles stratégies de protection et de conservation des abeilles, en manipulant leurs comportements sexuels et sociaux.

Le Fer (Fe) est un micronutriment essentiel pour la productivité des plantes ainsi que pour la qualité de leurs produits dérivés. Cependant le Fe est généralement peu disponible pour les plantes car il est principalement présent dans le sol sous forme de chélates insolubles. Nous avons, ainsi que d’autres équipes, récemment identifie´ un nouveau mécanisme qui repose sur la sécrétion dans le sol de coumarines (métabolites secondaires), par le transporteur PDR9, afin d'améliorer la capacité d'extraction du Fe par les plantes. Des études récentes que nous avons réalisées nous indiquent que ce processus de sécrétion de coumarines suit une voie complexe et non encore décrite impliquant plusieurs types cellulaires et l’activité de plusieurs protéines impliquées dans leur transport. La caractérisation de la dynamique du transport de ces coumarines et de leur sécrétion dans le sol constitue donc le prochain défi que nous souhaitons relever. Il s’agit là d’une question essentielle si l'on souhaite améliorer la productivité des espèces cultivées tout en fournissant des aliments de qualité à une population croissante sans apport exogène de fer sous forme d’engrais. En plus d’être onéreux, l’utilisation de ces derniers peut être mise en cause en termes de durabilité dans une agriculture moderne.

Nous cherchons à comprendre et à exploiter le rôle crucial mais encore mal connu des régulateurs du cycle cellulaire de la bactérie symbiotique Sinorhizobium meliloti au cours de la symbiose fixatrice d’azote avec des plantes Légumineuses du genre Medicago. Les plantes légumineuses peuvent établir une relation symbiotique avec des bactéries fixatrices d’azote appelées rhizobia, formant des organes appelés nodosités. Au sein des nodosités, les bactéries sont hébergées et réduisent l’azote en ammonium qui est transféré à la plante. Les bactéries endosymbiotiques, appelées bactéroïdes, adaptent leur métabolisme à la vie intracellulaire et à la fixation symbiotique d’azote. Chez certaines légumineuses, les bactéroïdes subissent une différenciation cellulaire terminale (irréversible) impliquant un fort allongement cellulaire, avec une enveloppe cellulaire fragilisée et une polyploïdie du génome. Ce processus est restreint à certains clades de légumineuses et augmenterait l’efficacité symbiotique et le bénéfice pour la plante. L’augmentation du contenu en ADN des bactéroides implique, lors de leur formation, la modification du cycle cellulaire, qui est une alternance de phases de réplication du génome et de division cellulaire, vers une répétition des phases de réplication sans division cellulaire entre celles-ci. Le partenaire 2 (Mergaert) a montré que les cellules symbiotiques de M. truncatula produisent des centaines de peptides antimicrobiens appelés NCR (pour Nodule specific Cysteine Rich), qui induisent la différenciation terminale des bactéroïdes chez S. meliloti. De manière frappante, l’application du peptide NCR247 sur des bactéries en vie libre permet de reproduire ce processus de différenciation, suggérant que ce peptide cible la machinerie du cycle cellulaire bactérien. De plus, les cellules traitées par NCR247 présentent une forte répression de l’expression des gènes régulés par CtrA, le régulateur maitre du cycle cellulaire. Le partenaire 1 (Biondi) a montré que CtrA contrôle le cycle cellulaire de S. meliloti comme chez Caulobacter crescentus, le système modèle pour l’étude du cycle cellulaire chez les alphaprotéobactéries. Chez C. crescentus et S. meliloti, CtrA réprime la réplication du génome et promeut la division cellulaire, suggérant que le mécanisme de différenciation des bactéroïdes chez S. meliloti passerait par une inhibition de CtrA. En accord avec cette hypothèse, le partenaire 1 a montré que la protéine CtrA chute à des niveaux très bas dans les bactéroïdes et que la déplétion de CtrA dans des cultures de S. meliloti conduit à une phénocopie des bactéroïdes. Chez C. crescentus, CtrA présente une régulation négative complexe, vu qu’elle peut être réprimée par (i) une protéolyse sous le contrôle du cycle cellulaire, (ii) déphosphorylation et (iii) des cofacteurs post traductionnels. Chez S. meliloti, la protéolyse de CtrA joue un rôle crucial dans la progression du cycle cellulaire, suggérant que ce mécanisme puisse également être impliqué dans la différenciation des bactéroïdes. Néanmoins, le lien mécanistique entre les peptides NCR et la régulation du cycle cellulaire bactérien reste nébuleux et sera clarifié au cours de ce projet. Nous proposons une approche multi-échelles pour analyser systématiquement le rôle des facteurs du cycle cellulaire au cours de l’infection symbiotique. Nous utiliserons une combinaison de méthodologies issues de la génétique bactérienne et de la biologie cellulaire pour analyser des bactéries en cultures traitées ou non par des NCR ainsi que des bactéroïdes dans les nodosités. De plus, nous prédisons que la modulation du niveau de CtrA in planta pourrait mener à une augmentation de la différenciation des bactéroïdes chez Medicago voire à une élongation cellulaire dans des plantes ne produisant pas de NCR. Cela pourrait mener à une augmentation de l’efficacité de la fixation d’azote par ces bactéroïdes. Ces hypothèses seront également testées au cours du projet SymbiontCellCyc.

La fleur assure une reproduction efficace des angiospermes et fournit fruits et graines. Le facteur de transcription LEAFY est le régulateur clé du développement des fleurs. Son activité dépend de son interaction physique avec l’ubiquitine ligase UFO, mais la raison de cette dépendance est inconnue. Notre projet vise à élucider comment l’ubiquitination permet à LEAFY d’induire la formation des fleurs. Nous combinerons génomique, imagerie, biologie structurale et protéomique pour comprendre: i) où se produit l’interaction LEAFY-UFO au niveau tissulaire, subcellulaire et génomique, ii) quelles sont les propriétés structurales du complexe et comment il régule l’expression d’un ensemble spécifique de gènes, iii) le rôle de l’ubiquitination. Enfin, nous proposons d’utiliser LFY et UFO pour induire la formation de fleurs à partir de n’importe quel tissu permettant ainsi de modifier à souhait les inflorescences de plante, en s’affranchissant des contraintes d’espèces ou environnementales.

Le scenario actuel du réchauffement climatique prévoit pour les plantes, une augmentation du nombre d’épidémies liées à la multiplication des pathogènes dans de nouvelles zones géographiques. Cette expansion des maladies représente une menace importante pour la production végétale en causant des pertes significatives de rendement. Aussi, l’un des défis majeurs en amélioration des plantes sera de développer des stratégies de lutte efficaces et durables contre ces agents pathogènes. Pour cela, l’identification des processus moléculaires permettant aux plantes de résister à ces agresseurs représente aujourd’hui une piste de recherche cruciale, notamment en vue de développer de nouveaux produits pour la protection des plantes. En conditions naturelles, les plantes doivent faire face, de manière simultanée, à de multiples contraintes qui sont à la fois de nature biotique (bactéries, champignons, virus, insectes) et abiotique (sécheresse, salinité, température). Pour se développer et se reproduire de manière satisfaisante, les plantes doivent mettre en place des stratégies adaptatives. Bien que certains composants génétiques à l’origine des réponses aux contraintes environnementales aient pu être identifiés et caractérisés, nos connaissances actuelles sur les stratégies développées par les plantes en réponse à ces stress combinées (biotiques et abiotiques) restent fragmentaires. Ainsi, des changements environnementaux, tels qu'une augmentation faible mais permanente de la température (3-5°C) suffit à inhiber les principaux mécanismes de défense des plantes à l’égard de pathogènes très variés. Ce projet explorera la contribution de la signalisation calcique dans les processus d’adaptation propres aux plantes. En effet, la plupart des stimuli externes induisent une augmentation rapide de la concentration en calcium au niveau intracellulaire et le calcium est connu pour coordonner de nombreuses réponses adaptatives. Pour cela et afin de relayer cette information vers des protéines effectrices, il est nécessaire de décoder ces variations de calcium. Envisager de manipuler le calcium de manière ciblée pour activer ces réponses adaptatives reste une approche risquée au vu des nombreux acteurs impliqués dans l’homéostasie calcique, tandis que, décrypter le rôle des protéines de décodage du calcium et/ou de leurs protéines cibles, constitue un nouveau défi envisageable. L'originalité du projet sera de se concentrer sur une famille de décodeurs calciques spécifiques aux plantes, les CalModulin-Like (CMLs). Bien que leurs rôles respectifs restent encore à déterminer pour la majorité d’entre elles, plusieurs exemples montrent leur implication dans les réponses à des stress biotiques et abiotiques justifiant le projet envisagé. L’analyse fonctionnelle des CMLs reste encore une thématique émergente dans le domaine de la signalisation chez les plantes et notre but sera de démontrer, à l’aide d’outils génétiques, que les CMLs peuvent être des intégrateurs des réponses biotiques et abiotiques. Le projet sera développé sur deux plantes modèles: Arabidopsis thaliana et la tomate (Solanum lycopersicum). Nous considérerons comme stress abiotique l'impact d’augmentations faibles mais permanentes de la température (+3 à +5°C) sur l'interaction de ces deux plantes modèles avec deux des bactéries pathogènes les plus importantes à l’échelle mondiale, Ralstonia solanacearum (Rs) et Pseudomonas syringae pv. Tomato (Pst). La tomate a été retenue comme plante modèle dans les études d'interaction entre plantes et pathogènes parce qu'elle est l’une des espèces les plus cultivées et reste extrêmement sensible à Rs et à Pst. Nos objectifs visent à la caractérisation fonctionnelle de CMLs associées aux stress et impliquées dans la tolérance d’Arabidopsis et de la tomate. Enfin, une attention particulière sera consacrée aux processus moléculaires contrôlés par ces CMLs en identifiant et caractérisant leurs protéines cibles.

Comment le sexe d’une fleur ou d’une plante est contrôlée est une question centrale de la biologie du développement chez les plantes. Comprendre ce processus a également d’importantes implications pratiques en agriculture et en sélection des plantes, dans la mesure où le sexe des fleurs et des plantes constitue souvent un facteur limitant de la sélection et de la production des plantes cultivées. Le déterminisme du sexe est un processus qui aboutit à la séparation physique des structures à l’origine des gamètes mâles et femelles, soit sur des fleurs séparées sur une même plante, pour les espèces monoïques, soit sur des individus séparés, dans le cas des espèces dioïques. Chez les Cucurbitacées, plusieurs espèces dont le melon portent des primordiaux floraux bisexués, qui se développent en fleurs unisexuées. Le type sexuel est déterminé par l’inhibition sélective au cours du développent du primordium à l’origine de l’étamine ou du carpelle. Chez le melon, le déterminisme du sexe est contrôlé par le gène andromonoecious (M), le gène androecious (A) et le gène gynoecious (G). L’interaction des allèles de ces trois gènes conduit à différents types sexuels. Le clonage et la caractérisation des gènes A, G et M nous a permis de proposer un modèle dans lequel les trois gènes interagissent pour contrôler le développement des fleurs mâles, femelles et hermaphrodites. Maintenant que les gènes contrôlant le déterminisme sexuel sont clonés, l’objective est de comprendre comment leurs expression conduit à l’inhibition du développement des organes sexuels. Des résultats récents des partenaires de ce projet montrent que, le développement des types sexuels chez le melon est sous contrôle épigénétique. L’objective de ce projet est d’étudier le rôle de la composante épigénétique dans le déterminisme du sexe. La stratégie proposée repose sur les compétences complémentaires des 3 partenaires du projet et sur l’intégration des données qui seront obtenues par la combinaison de différentes technologies ‘’omiques?. Les hypothèses et les concepts seront validés par une approche génétique. Le but final du projet EPISEX est de produire des prototypes stables de melon pour les différentes formes sexuelles et de tester leur intérêt agronomique. Les résultats et les concepts qui seront obtenus sur le modèle melon seront transférés, à l’issue du projet, à d’autres Cucurbitacées.

Le nitrate (NO3-) est la principale source d’azote (N) pour les plantes herbacées. Il agit aussi comme molécule-signal régulant l’expression de centaines de gènes, dont des acteurs de son assimilation et du métabolisme primaire. Cette Réponse Primaire au Nitrate (PNR) a principalement été étudiée chez Arabidopsis (Arabidopsis thaliana), permettant l’identification des facteurs de transcription AtNLP6 (NIN-LIKE PROTEIN 6) et AtNLP7 comme régulateurs majeurs (Castaings et al., 2009 ; Konishi and Yanagisawa, 2013). La surexpression de AtNLP7 permet une stimulation de croissance, via une augmentation des assimilation azotées et carbonées (Yu et al., 2016), ce qui identifie les NLPs et la PNR comme leviers pour améliorer l’Efficacité d’Utilisation du N (NUE) afin d’obtenir de forts rendements en faibles apports de N. Le mécanisme de PNR apparaît partiellement conservé chez les autres espèces, malgré l’identification de spécificités chez les céréales (He et al., 2015). Nos résultats préliminaires montrent un rôle des NLPs dans la régulation de la PNR chez les Pooideaes, une sous-famille de monocotylédones qui inclut le blé (Triticum aestivum), l’orge (Hordeum vulgare) et Brachypodium (Brachypodium distachyon). Nous proposons de décrypter la PNR chez les Pooideaes, à partir des NLPs. Une étude de génomique fonctionnelle comparative nous permettra d’acquérir une connaissance fondamentale sur le mécanisme de régulation. Précisément, nous prévoyons d’identifier à grande échelle les gènes et voies ciblés, de mettre en évidence le rôle des NLP et de disséquer la mécanistique moléculaire des NLPs. Par comparaison avec les connaissances acquises chez Arabidopsis, nous estimerons la conservation/divergence du mécanisme entre espèces. Nous avons sélectionné Brachypodium et l’orge comme modèles d’étude, dû à leurs génomes diploïdes séquencés et aux panels de méthodes et de ressources disponibles. L’union Européenne est la première productrice d’orge (40% de la production mondiale), avec la France et l’Allemagne en leaders (18% de la production de l’UE chacune), ce qui valide le choix de cette espèce. Brachypodium est indispensable à l’étude, pour estimer l’évolution entre les monocotylédones et les dicotylédones et la domestication des céréales. Cette espèce de référence permettra aussi l’utilisation de techniques moléculaires de pointe qui seraient plus compliquées chez d’autres Pooideaes, et accélérera le processus de découverte grâce à son cycle de vie court et à sa faible taille. Des orthologues de AtNLP6/7 ont été identifiés chez l’orge et brachypodium (HvNLP1, BdNLP6 et BdNLP7). Nous avons expérimentalement observé un épissage alternatif de BdNLP6/7, qui a également été décrit pour ZmNLP6 (Burdo et al., 2014) et prédit pour HvNLP1. Ce processus tronque le domaine PB1, potentiellement impliqué dans des interactions protéine-protéine et conservé chez tous les NLPs de plantes. Ces protéines alternatives suggèrent une spécificité chez les céréales du mécanisme dépendant des NLPs. La PNR sera caractérisée par transcriptomique comparative entre les 3 espèces, produisant ainsi le premier set de données transcriptomiques sur la PNR chez les Pooideaes. La conservation de fonction entre nos NLPs d’intérêt sera évaluée par analyse de mutants et par complémentations inter-espèces. Puis, leur régulation post-traductionnelle, leurs gènes cibles et le rôle de l’épissage alternatif seront identifiés. Nous sommes à notre connaissance le premier groupe à mener une vaste étude de la PNR et des NLPs chez les Pooideaes. Ce projet JCJC contribuera fortement à l’établissement du jeune coordinateur en tant que leader dans le domaine de la réponse au NO3- chez les céréales, et permettra d’initier des collaborations internationales pour de futurs projets. Les connaissances fondamentales issues de cette étude seront précieuses pour des applications futures.

La tomate est un modèle privilégié pour les espèces à fruits charnus et c’est le légume le plus consommé de part le monde. Malgré les goulots d'étranglement génétiques récurrents qui se sont produits depuis sa domestication, la tomate présente une diversité phénotypique exceptionnelle, qui résulte probablement de la sélection par l’homme d’d'allèles à effets forts. L’origine génétique de cette diversité phénotypique n'est cependant pas claire, compte tenu des goulets d’étranglement populationnels qu’à subi la tomate de façon répétée depuis sa domestication. Relativement aux mutations nucléotidiques ponctuelles ou de petite taille, les insertions d’élements transposables (ET) ont un potentiel beaucoup plus important de générer des allèles à effets forts, notamment parce que ces insertions peuvent perturber profondément l’expression des gènes avoisinants ou encore moduler épigénétiquement celle-ci. Néanmoins, la contribution de la mobilisation des ET ainsi que du contrôle épigénétique qui s’exerce sur eux à la domestication et à l'amélioration de la tomate n'est que très peu connue. Ici, nous proposons d'utiliser de nouvelles approches génomiques pour caractériser globalement le "mobilome" de la tomate cultivée et de ses premières formes (S. lycopersicum var. Cerasiforme) ainsi que de l’espèce sauvage la plus proche S. pimpinellifolium. Cette caractérisation nous permettra de déterminer notamment le rôle des ET dans la variation de l'expression des gènes parmi les accessions. Nos objectifs spécifiques sont les suivants: (I) Déterminer la composition du mobilome de la tomate domestiquée ainsi que de l’espèce sauvage la plus proche (Ii) Caractériser la contribution de la mobilisation des ET à la variation de l'expression génétique lors de la domestication et de l'amélioration de la tomate (Iii) Évaluer la part des variations d'expression des gènes parmi les tomates cultivées qui résulte de la présence/absence d’insertions d’ET ou de l’altération de leur contrôle épigénétique plutôt que de petits changements de la séquence d'ADN. L'objectif 1 repose sur une analyse bioinformatique approfondie des données de séquençe du génome disponibles pour des centaines d'accessions de tomates. Il aboutira à la réalisation d'un système de capture des séquences d’ET qui permettra d’identifier rapidement et à bas coût par séquençage ciblé la position de l’ensemble ou presque des ET présents dans n’importe quel génome de tomate. L'objectif 2 implique la production de nouveaux matériels génétiques (hybrides F1). Les objectifs 2 et 3 généreront des données moléculaires en utilisant la capture de séquence d’ET, le RNA-seq (y compris dans sa composante allèle spécifique) et des mesures ciblées de l’état de méthylation de l’ADN. Des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) seront effectuées pour identifier les changements d'expression génqiues associés aux polymorphismes d’insertions d’ET présents au voisinage. Le croisement des données générées dans ce projet avec les centaines de QTL d'importance agronomique nous permettra d'identifier les allèles ou les épiallèles candidats. Dans L’objectif 3, nous mettrons en oeuvre les méthodologies d’édition du génome et de l’épigénome afin de confirmer ces candidats. Ce projet intégratif et hautement synergique apportera un éclairage totalement nouveau sur le rôle joué par les ET dans la domestication et l’amélioration de la tomate. Les connaissances, méthodes et paradigmes générés trouveront leur première utilité dans les les programmes d'amélioration variétale. Plus généralement, nos résultats apporteront des réponses à l'une des questions fondamentales non résolues à l'ère de la génomique, à savoir le rôle des ET et de leur contrôle épigénétique dans la génération des variations phénotypiques observées au sein des espèces.

Malgré l’impact préoccupant du changement climatique sur les productions végétales, les connaissances disponibles sur les conséquences d’un taux accru de CO2 sur les maladies des plantes cultivées sont fragmentaires. Nous avons récemment établi qu’un fort taux de CO2 induit à lui seul des réponses de défense chez Arabidopsis, le haricot commun et le blé. Le projet HIPATH fédère six équipes de deux laboratoires différents pour déterminer comment un tel effet peut modifier la productivité et la résistance des espèces végétales aux agents pathogènes et afin d’en comprendre le mécanisme. HIPATH visera à identifier des gènes impliqués à l’interface entre perception du taux élevé de CO2 et réponses de défense, mettre en évidence d’éventuelles spécificités dicotylédones / monocotylédones, caractériser l’impact du fort CO2 sur les réponses de défense en conditions de plein champ, et étudier de façon ciblée la variabilité génétique naturelle pour l’exploiter dans des programmes de sélection. Dans le but d’identifier des spécificités taxonomiques de l’effet du fort CO2, les recherches seront menées chez plusieurs espèces. Le choix d’Arabidopsis favorisera des progrès rapides, grâce aux cribles génétiques, alors que l’effet du fort CO2 seront sur les réponses aux stress biotiques sera également examiné chez une plante dicot d’importance agronomique (le haricot), ainsi que deux monocots, la plant modèle Brachypodium et le blé. Le programme de travail est conçu pour générer de nouvelles informations sur la signalisation liée au CO2, dans les buts d’identifier des liens entre les voies métaboliques primaires et secondaires, de fournir de nouveaux éléments sur les voies de synthèse de l’acide salicylique chez les plantes, et d’évaluer l’impact du CO2 sur les réponses aux stress biotiques chez des différents génotypes de blé cultivés en plein champ. Des connaissances fondamentales générées dans ces domaines devront contribuer à une meilleure compréhension des conséquences d’un taux de CO2 augmenté pour la croissance des plantes, et donc aux efforts de prédire les rendements agricoles dans le contexte du changement climatique. Elles pourront également apporter des éléments utiles pour les tentatives cherchant à optimiser des conditions de “priming” qui permettent une activation plus efficace des défenses des plantes contre les envahisseurs pathogènes.

Les plantes doivent croître suffisamment rapidement pour rivaliser avec leurs voisins, et résister aux agressions permanentes d’agents pathogènes. Plutôt que d'arrêter leur croissance pour se défendre, les plantes établissent souvent un équilibre entre croissance et défense, afin de satisfaire des demandes simultanées et pourtant métaboliquement conflictuelles. Comprendre les relations entre mécanismes de croissance et ceux contrôlant les voies de défense des végétaux est une question centenaire, qui a été formulée empiriquement comme le «dilemme des plantes». Les rares études sur le sujet indiquent que les plantes utilisent un ensemble complexe de mécanismes de signalisation pour faire face à ce dilemme. Une meilleure compréhension des principales étapes et de la structure hiérarchique des réseaux de signalisation qui gère ces dilemme entre «croissance» et «défense» serait bénéfique à la fois: i) à la communauté scientifique qui cherche à comprendre les mécanismes fondamentaux intégrant la perception d'un pathogène particulier tout en subissant des changements de développement dynamiques et coordonnés; ii) à la société car des réelles perspectives appliquées utilisant les bases moléculaires des compromis entre défense et croissance peut contribuer à une meilleure productivité et qualité des productions agricoles. Afin de réguler le flux des ressources disponibles vers des programmes gouvernant la croissance ou les défenses, les plantes surveillent leur environnement à la recherche de signaux spécifiques et les transforment en réponses moléculaires complexes. Pourtant, les bases moléculaires assurant une répartition optimale d'investissements coûteux mais bénéfiques pour la défense au détriment des processus de croissance sont très peu connus. Un nombre croissant d’études montrent qu’une interaction plante-pathogène peut également être modulé via des hormones favorisant la croissance comme les brassinosteroïdes (les stéroïdes des plantes ci-après dénommées BR) ou bien le réchauffement climatique. Toutefois, l’impact des BRs et de l’augmentation de température est peu décrit pour les racines qui sont particulièrement exposées à divers agents pathogènes. L'un des objectifs principaux du projet (BUGSTER) est de définir comment la température, les BRs et les voies de signalisation de défense sont interconnectées au niveau racinaire pour aider les plantes à réguler les nombreuses décisions de compensation de la croissance et des réponses de défense qu'elles devront prendre tout au long de leur vie. La réussite de BUGSTER permettra une meilleure compréhension des mécanismes qui modulent les compromis de défenses de croissance dictées par la température et les hormones stéroïdes végétales. Les activités de recherche prévues dans le cadre de BUGSTER s'appuieront sur un projet de recherche interdisciplinaire et international réunissant deux grands groupes de recherche et institutions de France et d'Autriche, possédant une vaste expertise en matière de signalisation des BRs, d'immunité des plantes, de biologie cellulaire et de développement. BUGSTER fournira une excellente plateforme pour former de jeunes scientifiques qui seront non seulement capables de travailler et de comprendre les processus de développement des plantes face à l'immunité des plantes, mais aussi de comprendre les réponses de la défense des plantes dans le contexte de facteurs endogènes comme les hormones stéroïdes, et de facteurs environnementaux variables comme le réchauffement climatique.

L'embryon aux premiers stades de développement est très sensible aux perturbations de son environnement, qui engendrent à l'âge adulte des modifications phénotypiques différentes selon le sexe. Ceci suppose l'existence de différences sexe spécifiques très précoces. De telles différences, antérieures à l'imprégnation hormonale, et liées aux chromosomes sexuels ont été démontrées surtout chez la souris. Pourtant cette espèce est exceptionnelle parmi les mammifères par la précocité de l'inactivation du chromosome X et le grand nombre de gènes inactivés. Ceci laisse supposer des différences phénotypiques liées au sexe plus importantes chez les mammifères non murins. BoSeX-Dim a pour ambition (i) d’identifier les dimorphismes sexuels précoces chez l'embryon de bovin (ii) d'étudier comment ces dimorphismes sont modifiés en réponse à l'environnement embryonnaire et en particulier lorsque l'embryon est produit in vitro (iii) d'améliorer les conditions de production d'embryons in vitro en prenant en compte ces dimorphismes pour augmenter l'efficacité des biotechnologies de l’embryon au cœur des schémas de sélection génomique bovins. Pour atteindre ces objectifs, le consortium formé pour ce projet rassemble des compétences en biologie du développement bovin,analyse de données génomiques à haut débit dans cette espèce, analyses et intégration de données hétérogènes issues des méthodes à haut débit, et en biotechnologies de l'embryon et sélection génomique bovine. Ces compétences vont permettre d'intégrer des données collectées à trois stades de développement clefs pour la mise en place des dimorphismes sexuels: avant et après l'inactivation du chromosome X et la mise en place de la compensation de dosage génique chez les embryons/conceptus femelles, et plus tard, avant imprégnation hormonale, lorsque les gonades fœtales sont considérées comme encore indifférenciées. La nouveauté du projet repose sur l'intégration de données hétérogènes (morphocinétique, métabolome, transcriptome, méthylome et génome) obtenues à trois stades différents, pour répondre à une question encore peu documentée chez le bovin bien que cruciale pour la recherche fondamentale et appliquée. Tirant parti des connaissances scientifiques acquises dans la première partie du projet, nous améliorerons les milieux de culture in vitro afin de rendre les embryons mâles ou femelles produits in vitro plus proches de ceux développés in vivo. Ceci devrait améliorer leur qualité et leur aptitude à la congélation, augmentant ainsi l'efficacité des biotechnologies de l'embryon afin d'en accroître l'usage dans les schémas de sélection où les embryons bovins mâle et femelle ont un devenir distinct. Les embryons mâles sont congelés dans l'attente des résultats de leur génotypage, puis seuls les meilleurs d'entre eux sont transférés dans des femelles receveuses pour produire la prochaine génération de taureaux d'élite pour l'insémination artificielle. Les embryons femelles sont le plus souvent transférés sans congélation préalable pour assurer le renouvellement des femelles. Sur le plan fondamental, comprendre comment les dimorphismes sexuels se mettent en place permettra de mieux comprendre les réponses sex-dimorphiques à des perturbations de l'environnement; cela permettra à de prendre en compte ces différences sex-spécifiques lors de la conduite des gestations dans les élevages bovins.

Les Streptomycètes sont des bactéries du sol retrouvées dans une large diversité d'habitats naturels et en particulier au niveau de la rhizosphère, une zone à proximité immédiate des racines des plantes. Ces microorganismes sont caractérisés par leur capacité à produire une immense diversité de métabolites spécialisés présentant notamment des activés anti-bactériennes et anti-fongiques. Ainsi, plus des 2/3 des antibiotiques utilisés en médecine ont pour origine des Streptomycètes. Des études récentes ont montré que les Streptomycètes jouaient également un rôle important dans la santé des plantes en entrant en compétition avec des microorganismes phytopathogènes. Dans ce contexte, l'identification et la caractérisation de souches de Streptomycètes bénéfiques pour les plantes pourraient avoir un impact majeur dans le développement de nouvelles solutions phytosanitaires respectueuses de l'environnement. Malgré leurs capacité à produire des molécules actives en laboratoire, seulement quelques souches ont été utilisées jusqu'à présent pour le développement de produits phytosanitaires, suggérant qu'une meilleure connaissance de ces organismes et de leur comportement dans les milieux naturels sont nécessaires afin d’optimiser leur utilisation. Le projet STREPTOCONTROL a pour but de comprendre l'activité biologique et d'optimiser l'utilisation d'une souche de Streptomyces, sélectionnée à la suite d'une stratégie de criblage visant à isoler des bactéries capables d'induire le système immunitaire des plantes et de produire des activité inhibitrices de la croissance de champignons phytopathogènes. La pulvérisation de spores ou de mycélium d'AGN23 à la surface de feuilles protège les plantes d'infections microbiennes suggérant son utilisation possible dans des formulations phytosanitaires. Cependant, le mode d'action de cette souche n'est pas connu, ainsi que son comportement dans le milieu naturel. Le premier objectif du projet STREPTOCONTROL d’identifier les métabolites spécialisés actifs de la souche sélectionnée en utilisant une combinaison d'approches génomiques, génétiques et biochimiques. Pour atteindre cet objectif, une séquence génomique haute qualité d’AGN23 sera obtenue et annotée, permettant de prédire les clusters de gènes impliqués dans la synthèse de métabolites spécialisés et les éléments régulateurs de ces gènes, aidant ainsi l'identification biochimique de ces métabolites. Des outils de criblage haut-débit seront utilisés pour identifier et caractériser les fractions actives et les structures des composés seront obtenues par analyse en spectrométrie de masse et RMN. Le deuxième objectif visera à identifier les gènes clefs dans la production des métabolites d'intérêt par des études moléculaires et génétiques. Une collection récemment obtenue de mutants d’AGN23 sera criblée afin d’identifier les mutants sous et surproducteurs de composés actifs. Le reséquençage des mutants ainsi obtenus permettra d’identifier les mutations causales et les gènes impliqués. Des approches complémentaires utiliseront la technologie CRISPR/CAS9 récemment mise au point pour les Streptomycètes afin d’inactiver chaque cluster de métabolites spécialisés et d’évaluer le phénotype des souches modifiées. Le troisième objectif vise à comprendre le comportement de la souche dans des conditions environnementales contrôlées en présence de divers types d'espèces végétales et microbiennes. L'obtention de souches rapportrices permettra de suivre l’expression de gènes impliqués dans la synthèse de composés actifs et d’identifier les facteurs environnementaux important pour leur régulation. L'ensemble du projet STREPTOCONTROL apportera de nouvelles connaissances fondamentales sur l'activité des Streptomyces au sein de la rhizosphère et aidera à leur développement pour mettre au point de nouveaux produits de protection des plantes plus respectueux de l'environnement.

Le but du projet Path2Bos est de reconstituer l’évolution génomique des bovins depuis leur domestication initiale, il y a 10,000 ans en Anatolie, jusqu’à nos jours, en utilisant une analyse paléogénomique de témoins directs de cette évolution. Il s’agit d’identifier les régions génomiques codant pour les caractères qui ont été sélectionnés initialement et qu’il serait donc important de préserver lors des sélections génétiques actuelles. Le projet repose sur une caractérisation paléogénétique préalable de ~700 échantillons d’ossements archéologiques vieux de ~9000 à 1000 ans et correspondant à des bœufs domestiques anciens ainsi qu’à leur ancêtre sauvage, l’aurochs. Nous avons génotypé le génome mitochondrial et séquencé sa région hypervariable à partir d’environ 200 échantillons anciens permettant de suivre l’évolution des haplotypes des différentes populations anciennes depuis la domestication initiale en Anatolie et leur évolution en Europe et en Afrique du Nord depuis le Néolithique jusqu’au Moyen-Age. Grâce à la capture de séquence, nous avons obtenu le mitogénome complet de 40 échantillons représentatifs qui nous ont permis de dater les événements de radiation des différentes populations d’aurochs ancestrales et ainsi de distinguer la contribution des changements climatiques à la transition Pléistocène-Holocène des événements dus à leur domestication. Nous avons séquencé le génome d’un aurochs anatolien de 9,000 ans, ancestral aux populations domestiquées, qui nous servira de référence pour suivre les changements génomiques et les pressions de sélection qui se sont exercées lors de la domestication. Nous proposons de séquencer une trentaine de génomes anciens afin de les comparer avec une abondante base de données génomiques et phénotypiques de bœufs modernes pour reconstruire les pressions sélectives réalisées aux différentes phases préhistoriques et historiques. Nous séquencerons aussi les génomes de plusieurs races rustiques afin de caractériser les variations génétiques ancestrales qui sont maintenant perdues, ou en cours de l’être, au sein des populations bovines actuelles intensivement sélectionnées. Nous utiliserons des approches statistiques élaborées par un des partenaires pour identifier les régions sous sélection et pour caractériser les paramètres associés, force, âge et étendue de la sélection, degré d’accomplissement... En combinant les résultats de GWAS obtenus par un des partenaires et les génotypes observés chez les génomes ancestraux, nous serons à même de reconstruire l 'évolution de plusieurs caractères polygéniques au cours de l'histoire des bovins domestiques. Notre projet permettra (1) d’améliorer la détection des régions sous sélection dans le génome bovin, (2) d'estimer l'intensité de la sélection dans chaque région, ainsi que la période, la zone géographique et le caractère concernés, (3) de caractériser la variabilité ancienne impliquée dans des traits importants pour l'espèce domestique mais risquant d'être perdue en raison de la sélection intensive récente, et de contribuer ainsi à la durabilité des pratiques de sélection des bovins. Par conséquent, Path2Bos permettra degénérer une nouvelle forme d’annotation du génome bovin qui enrichira les stratégies actuelles de sélection. Un des points forts du projet est l’originalité des observations génomiques obtenues. Un autre point fort est la complémentarité des expertises des différents membres du consortium, de la paléogénomique à la statistique et la génétique des populations, et des jeux de données qu’ils ont accumulés (grande collection d'échantillons archéologiques d'une part, et d'individus génotypés et phénotypés d'autre part).

La maîtrise du risque microbiologique au niveau réglementaire est essentiellement basée sur la notion de seuil de contamination. Ce seuil ne prend pas en compte l’hétérogénéité de la population des pathogènes au sein de cet environnement complexe qu’est l’aliment. En effet, dans une matrice alimentaire, différents microenvironnements coexistent et se distinguent par leurs propriétés physico-chimiques et biochimiques et leurs communautés microbiennes endogènes. L'hétérogénéité phénotypique, observable au niveau de la cellule unique est une caractéristique intrinsèque des bactéries qui doit être prise en considération pour contrôler les pathogènes d'origine alimentaire. Ainsi, l'évaluation quantitative des risques microbiologiques doit englober la variabilité microbienne. L’objectif du projet est de comprendre l'hétérogénéité cellulaire et la répartition spatiale de bactéries pathogènes en interaction avec les communautés microbiennes des aliments en caractérisant leur physiologie à l’échelle de leur microenvironnement. Il vise ensuite à modéliser le comportement de ces bactéries pathogènes en prenant en compte l’écosystème alimentaire. Le projet PathoFood est ciblé sur la caractérisation de deux bactéries pathogènes d'origine alimentaire qui généralement contaminent les aliments à des niveaux initiaux très bas : Listeria monocytogenes et Escherichia coli O157:H7. Ces deux pathogènes ne représentent que quelques cas d'infection par an dues à l’ingestion d’aliments contaminés, mais sont responsables de séquelles graves pour les patients. Les produits alimentaires ciblés sont la viande avec le steak haché de bœuf et les fromages avec un fromage de type pâte molle en raison du risque microbiologique qu’ils peuvent représenter vis-à-vis d’une contamination à L. monocytogenes et E. coli O157:H7 et de l’importante hétérogénéité de ces matrices alimentaires. Dans ces matrices complexes, ces pathogènes rencontreront de multiples microenvironnements et pourront interagir avec les communautés microbiennes en présence. La capacité d’adaptation, la croissance et la survie de L. monocytogenes et E. coli O157:H7, ainsi que leur hétérogénéité cellulaire et leur distribution spatiale en interaction avec le microenvironnement alimentaire seront caractérisées. De plus, les déterminants moléculaires impliqués dans leur interaction avec les composants de la matrice alimentaire seront identifiés. Les impacts des communautés microbiennes, prédominantes dans un steak haché et chez un fromage à pâte molle, sur la physiologie et la localisation spatiale de ces deux pathogènes seront évalués. Les données générées sur l’effet de ces différentes interactions seront utilisées pour élaborer des modèles mathématiques prédictifs. Ces modèles seront validés dans les écosystèmes du steak haché et du fromage à pâte molle. Une meilleure compréhension des interactions des bactéries pathogènes avec les écosystèmes alimentaires, en prenant en compte le biotope et la biocénose, reste un défi crucial pour prédire l’évolution de ces pathogènes dans les aliments et ainsi améliorer leur sécurité microbiologique.

L'objectif du projet est de développer des approches de modélisation et des méthodes numériques pour la prédiction précise du couplage spray-écoulement, dans le cadre de la Simulation aux Grandes Echelles de flammes de spray turbulentes. Les simulations actuelles de systèmes réalistes tels que les chambres de combustion aéronautiques s'appuient sur l'hypothèse de goutte ponctuelle, ce qui évite la résolution del'écoulement à l'échelle de la goutte, et la description du couplage spray-écoulement dépend forcement d'un modèle. Une description appropriée nécessite une approche multi-échelle, de l'interface de la goutte aux interactions avec la flamme. Comme le processus principal à prendre en compte est la vaporisation des gouttes, le premier objectif sera le développement et la validation de modèles précis de vaporisation et de chauffage, en utilisant des simulations résolues au niveau de la goutte pour caractériser correctement les transferts de chaleur et de masse entre les gouttes et la phase gazeuse. Ces modèles seront utilisés pour des simulations de spray, qui peuvent être réalisées à l'aide de méthodes Lagrangiennes ou Euleriennes. Pour l'approche Lagrangienne, des stratégies de couplage spray-écoulement seront développées à l'aide des simulations résolues au niveau de la goutte, afin d'incorporer les effets macroscopiques de la structure d'écoulement à l'échelle des gouttes dans les simulations Lagrangienne. Pour la méthode Eulérienne, qui considère le spray à travers ses statistiques, et le voit ainsi comme un continuum, le caractère hétérogène de la pulvérisation, c'est-à-dire le fait que les gouttelettes sont des inclusions locales et non un continuum sera incorporé dans la description statistique. Cet aspect peut avoir un impact important sur les flammes de pulvérisation, par exemple lorsque de grandes gouttelettes traversent la flamme. Ces nouvelles approches de modélisation seront étendues à la Grande Simulation Eddy. La modélisation des effets de l'échelle de sous-gamme ne sera pas seulement responsable de la dynamique non résolue, mais aussi du couplage par pulvérisation et de la pulvérisation par sous-grille et de l'hétérogénéité par pulvérisation. Les approches développées des ERP seront finalement appliquées à la simulation de flammes de pulvérisation turbulentes et à un brûleur de type aéronautique réaliste.

L’objectif du projet ADDICTE (Analyse distributionnelle en domaine de spécialité) est de proposer une solution opérationnelle à l’analyse sémantique distributionnelle en domaine de spécialité pour construire des représentations sémantico-conceptuelles du domaine (ontologies de domaine, thésaurus, ressources terminologiques) qui sont utilisables à la fois en ingénierie des connaissances et dans certaines applications documentaires (indexation de documents notamment). Aujourd’hui les modèles d’analyse distributionnelle performants fournissent des ressources « prêt-à-porter » construites à partir de très gros corpus tout-venant de langue générale. Ces word embeddings génériques ne sont pas suffisants pour représenter la sémantique en domaine de spécialité, et il est donc nécessaire de les construire sur la base de corpus spécialisés. Or, les corpus de textes spécialisés présentent des caractéristiques problématiques pour l’application de ces méthodes distributionnelles, dont l’efficacité est corrélée à la quantité de données disponibles. D’une part, ces corpus sont de taille modeste (généralement en deçà du million de mots) par comparaison aux très grand corpus de langue générale. D’autre part, les unités terminologiques, et en particulier les termes complexes, y prédominent qui, par leur spécificité, réduisent encore le volume des contextes mobilisables pour le calcul sémantique. En revanche, ces données présentent des caractéristiques intéressantes pouvant être exploitées par un système d’analyse distributionnelle : ces textes sont généralement très structurés, le lexique est réduit, des ressources sémantiques sont souvent disponibles et peuvent être injectées dans le processus d’analyse. Dans ce contexte, l’originalité d’ADDICTE est de venir interroger et croiser les approches fondatrices en analyse distributionnelle et textes de spécialité. Trois aspects seront plus particulièrement étudiés : i) l’amélioration endogène des contextes distributionnels en prenant en compte des unités terminologiques qui véhiculent une part importante des connaissances d’un domaine de spécialité ; ii) l’amélioration exogène des contextes distributionnels en enrichissant les contextes distributionnels par des ressources externes (p. ex. corpus de spécialité proches ou des corpus d’un genre ou d’un type de discours différents) et iii) l'amélioration de la nature des contextes distributionnels en proposant une représentation distributionnelle pouvant tirer parti d’informations endogènes et exogènes. Le projet ADDICTE entend donc proposer de nouvelles avancées, notamment en termes d’approches fondées sur une meilleure exploitation des caractéristiques linguistiques et terminologiques du matériau textuel, pour que l’analyse distributionnelle en domaine de spécialité puisse atteindre le même niveau de maturité que pour les grands corpus de langue générale. Le transfert des nouvelles méthodes prédictives développées dans le projet sera réalisé à travers à travers une bibliothèque logicielle d’adaptation au domaine (sous licence libre non contaminante).

Dans beaucoup de domaines des sciences, les capteurs utilisés dans les dispositifs de mesure s'améliorent, ce qui conduit à une augmentation de la résolution des phénomènes observés, et donc à des jeux de données de plus en plus volumineux. Alors que la dimension des mesures augmente, le nombre d'observations indépendantes est souvent limité pour des raisons physiques ou financières. Ceci conduit à des jeux de données complexes, mais observés par petits échantillons. Une question qui se pose est donc d'identifier les caractéristiques des données informatives pour expliquer une variable cible. Cela revient à inférer les relations entre ces variables et la cible, conditionnellement aux autres variables. De nombreuses branches de la science des données, dans lesquelles on veut tester et comparer des modèles, requièrent des garanties statistiques sur ces associations, qui restent très délicates à obtenir. FAST-BIG vise à développer les outils théoriques et des procédures d'estimation pratiques pour rendre l'inférence statistique possible dans ces cas difficiles. Nous développerons les outils logiciels correspondants et évaluerons les tests proposés dans deux applications: la génomique et l'imagerie cérébrale.

Le projet ReVeRY va concevoir une grille de caméras spécifiques : un système rentable qui d'une part, va capter en une seule acquisition plusieurs points de vue à des expositions différentes, et d'autre part convertira un flux vidéo multi-vues, multi-exposé en un média riche de haute qualité. Ces dix dernières années, les mondes industriels et de la recherche ont proposé des avancées significatives dans les systèmes d'acquisition de contenu multimédia dans trois directions principales : l'augmentation de la résolution et de la qualité d'image avec le standard Ultra Haute Définition (UHD) ; l'acquisition stéréoscopique pour du contenu 3D ; et les images à grande gamme dynamique (HDR). La compression, la représentation, et l'interopérabilité de ces nouveaux médias sont des domaines de recherches actifs afin de réduire la taille des données tout en assurant une perception précise. Les industries créatives sont confrontées aux limitations des médias actuels. Le pipeline d'acquisition traditionnel utilise et produit des flux vidéo, UHD, stéréo ou HDR. En post-production, les changements possibles (i.e., point de vue, cadrage, ouverture et l'éclairage) sont restreints, le directeur du film devant re-filmer la même scène pour obtenir les modifications souhaitées. A présent, un choix en pré-production peut être réalisé suivant la nature du média à capter (2D, stereo, or HDR) et selon l'utilisation prévue. Toutefois, ces choix ne sont jamais proposés conjointement. Une avancée majeure du projet consiste à résoudre conjointement une reconstruction de profondeur en haute gamme dynamique. Combiner UHD et HDR renforcera le média produit par une précision et qualité colorimétrique et géométrique, surpassant ainsi les formats vidéo existants. Sa nature même permettra nouveaux usages, tels que le recadrage, la génération de nouveau point de vue et le ré-éclairage à la fois dans les étapes de post-production et de visualisation. Ces nouveaux usages faciliteront l'adaptation en direct pour différents types d'écrans : théâtre, TV, Cloud, HDR ou non, 2D ou 3D. Cette dernière caractéristique rend ce nouveau média véritablement polyvalent face aux différentes conditions de consommation. Les énormes investissements de marché dans la réalité virtuelle (VR) la positionnent comme un nouveau média. Les écrans immersifs VR sont aujourd'hui très limités, et restreignent l'utilisateur au centre d'une sphère tapissée d'images multi-axiales 2D. Les caméras virtuelles de la réalité virtuelle proposent une vision à 360°, mais limitée à une pauvre et unique transcription 3D concave. Une VR «libérée» nécessite la création d'outils de reconstruction 3D convexes utilisant l'organisation de caméras spécifiques pour la numérisation 3D d'environnements réels et d'acteurs en mouvement, offrant à l'utilisateur une liberté de visualisation totale grâce au positionnement illimité et aux résolutions adaptées d'une véritable caméra virtuelle (stéréoscopique ou non). ReVeRY veut fournir des solutions pour remplacer les média vidéo traditionnel (mono, stereoscopique or 360°) par un flux de données plus riche surmontant tous les verrous listés précédemment. Ce média plus riche intégrera conjointement les informations UHD, HDR et profondeur dans un format dédié. Le projet (i) proposera ce nouveau média avec une ou plusieurs représentations adéquates, (ii) développera un prototype du système d'acquisition dédié et (iii) montrera leur intérêt pour l'industrie de la création. Le projet permettra une postproduction polyvalente et une réutilisation des prises de vues d'action en direct dans une gamme d'intensités d'éclairage moins restreintes (par exemple, des scènes extérieures). Son résultat est important avec un double impact: (i) sociétal (pour les consommateurs et les experts), en augmentant la qualité du contenu, et (ii) économique, en réduisant les coûts de production.L'approche de création évoluera pour fournir au public une nouvelle expérience de visualisation.

Ce projet vise à développer l’ingénierie moléculaire de la spintronique via l’utilisation de molécules fonctionnelles. Notre objectif est d’explorer de nouvelles propriétés nées de l’hybridation dépendante du spin à l’interface métal ferromagnétique/molécule pour la réalisation de dispositifs multifonctionnels combinant les atouts de l’électronique moléculaire et de la spintronique. Des molécules actives photochromes et électrochromes seront intégrées dans des dispositifs de spintronique. Ainsi il sera possible de moduler la réponse résistive et magnétorésistive des dispositifs par des stimuli tels que la lumière ou même un champ électrique. En effet il a été mis en évidence que l’hybridation dépendante du spin à l’interface entre un matériau ferromagnétique et une molécule pouvait induire une polarisation de spin des orbitales moléculaires. Cette polarisation de spin peut être inversée ou augmentée par rapport à la polarisation de spin du matériau ferromagnétique. Cette variation de la polarisation de spin dépend du couplage entre le matériau ferromagnétique et la molécule. Ce phénomène a donné naissance à un nouveau champ de recherche pour la spintronique organique et moléculaire appelé aujourd’hui « spinterface ». Nous ambitionnons de construire de nouveaux dispositifs multi-fonctionnels au-delà des dispositifs de spintronique conventionnels en concevant des couples métal ferromagnétique/molécules adressables optiquement ou électriquement en exploitant la richesse qu’offre la chimie. Ainsi, nous développerons un ensemble de briques de base pour la spintronique moléculaire en utilisant le savoir-faire et l’expertise d’équipes internationalement reconnues en chimie (ICMMO), spintronique (UMPhy CNRS/Thales), électronique moléculaire (IEMN) et théorie (U. Mons). Pour atteindre nos objectifs nous étudierons 1) la synthèse et le greffage de molécules auto-assemblées sur des surfaces ferromagnétiques, 2) la caractérisation de leur propriétés électroniques, 3) l’étude expérimentale et théorique du transport dépendant du spin et son contrôle via l’utilisation de molécules fonctionnelles.

Récemment, il y a eu des progrès impressionnants dans le domaine de l'intelligence artificielle. Un exemple frappant est Alphago, un algorithme développé par Google, qui a battu le champion du monde Lee Sedol au jeu Go. Cependant, en termes de consommation d'énergie, le cerveau reste le gagnant absolu, par quatre ordres de grandeur. En effet, aujourd'hui, des algorithmes inspirés du cerveau fonctionnent sur nos ordinateurs séquentiels actuels, qui ont une architecture très différente de celle du cerveau. Si nous voulons construire des puces intelligentes capables de tâches cognitives avec une faible consommation d'énergie, nous devons fabriquer sur des réseaux parallèles énormes en silicium de synapses artificielles et de neurones, ce qui rapproche la mémoire du traitement. Le projet Bio-Ice vise à offrir une nouvelle génération de dispositifs magnétiques bio-inspirés pour la reconnaissance de formes. Leur fonctionnalité est basée sur les propriétés magnétiques d'une glace de spin artificielle dans une géométrie de Kagome. Le contrôle local des propriétés magnétiques lui confère une capacité d'apprentissage. Un consortium ayant des compétences complémentaires (science des matériaux, mesures, caractérisation et théorie) se chargera de mener à bien ce projet aux applications multiples.

CHIPMuNCS est un projet de recherche exploratoire à l’interface entre le nanomagnétisme, la spintronique et la dynamique non linéaire. Il est motivé par le principe que le comportement riche des systèmes non linéaires, notamment le chaos, peut être exploité pour des paradigmes alternatifs de calcul et de traitement de l’information. L’objectif principal du projet est d’établir l’utilité et la faisabilité des oscillateurs à vortex basés sur les nanocontacts magnétiques, qui sont des dispositifs spintroniques à l’échelle du nanomètre, comme brique de base pour le traitement de l’information par le chaos en démontrant trois fonctionnalités technologiques : la génération du nombre aléatoire, la communication sécurisée et le calcul « non linéaire ». La principale idée sous-jacente est que la complexité requise pour le cryptage, le calcul et potentiellement des fonctionnalités cognitives pourrait être générée au sein d’un système unique sans nécessiter d’un réseau complexe de sous-systèmes interconnectés. Ce projet relève le défi urgent posé par l’ère informatique à l’heure actuelle, notamment la croissance exponentielle des données numériques qui est entrainée par l’Internet, l’omniprésence des « smartphones » et les progrès scientifiques sans précédents dans les domaines générant des « données massives » comme la génétique ou l’analyse des réseaux complexes (par ex., les réseaux sociaux). La capacité d’identifier des tendances et d’extraire des renseignements utiles dans ces montagnes d’information numérique représente donc un défi considérable et opportun pour les technologies actuelles. Ce projet s’appuie sur une découverte récente par ce consortium qui a mis en évidence des nouvelles phases commensurables et chaotiques dans des oscillateurs à vortex. Ces oscillateurs sont fondés sur la giration entretenue d’un vortex magnétique autour d’un nanocontact, où l’apparition d’un reversement périodique du cœur de vortex peut entraîner un état chaotique. Bien que le comportement général de ce genre de nano-oscillateur à transfert de spin soit bien étudié, il reste de nombreuses questions ouvertes à la fois de nature fondamentale et appliquée, comme le rôle du bruit thermique, les conditions sous lesquelles le cœur du vortex se renverse et la complexité de la dynamique du point de vue de la théorie d’information. Par exemple, l’utilité d’un oscillateur à vortex chaotique comme source physique d’entropie est un problème ouvert qui est important pour la génération du nombre aléatoire. Les objectifs scientifiques de CHIPMuNCS seront atteints en répondant à trois questions majeures en rapport avec la dynamique de vortex induite par le transfert de spin à l’échelle du nanomètre, notamment la nature de l’état chaotique dans les oscillateurs à vortex, comment cet état pourrait être contrôlé par le forçage externe, la rétroaction à retard et la synchronisation, et comment ces oscillateurs pourraient être exploités pour le traitement de l’information. Pour répondre à ces défis, nous allons effectuer dans ce projet : • Le développement des dispositifs de haute performance en utilisant des matériaux avancés comme les alliages de Heusler et les géométries multi-terminaux ; • Le développement des outils de simulation de haute performance et des méthodes d’analyse de séries temporelles ; • La caractérisation électrique hyperfréquence des dispositifs avec de l’équipement et le savoir faire à l’état de l’art. En démontrant que les dispositifs chaotiques peuvent être maitrisés à l’échelle du nanomètre, le projet CHIPMuNCS donnera une impulsion vers des schémas alternatifs pour le traitement de l’information qui exploiteront le nanomagnétisme et la spintronique.

Le présent projet ANR ReQuIEM a pour but de développer de nouveaux composants supraconducteurs, afin d’améliorer significativement la capacité de la communauté scientifique à lire l’information quantique encodée aux fréquences micro-ondes. Il rentre dans le cadre de la recherche en traitement quantique de l’information (QIP) et des technologies quantiques (QT). Cette recherche constitue un volet amont de la thématique « Société de l’information et de la communication » (Défi 7 de l’ANR) et notamment de son axe 8 « Micro et nanotechnologies pour le traitement de l’information et la communication ». Le projet repose sur une collaboration entre deux équipes de recherche qui inventent, développent, fabriquent et testent des circuits quantiques supraconducteurs depuis plus de 17 ans : l’équipe « Cohérence quantique » de l’institut Néel de Grenoble, dans laquelle Oliver Buisson sera le coordinateur du présent projet, et le groupe « Quantronique » du CEA de Saclay, dans lequel Denis Vion aura le rôle d’investigateur principal. Le projet cible trois objectifs principaux correspondant aux trois « work packages » (WP) suivants : - WP1 sera piloté par le partenaire Institut Néel. Il consiste à concevoir, fabriquer, et tester un nouveau dispositif de lecture en un coup de bit quantique Josephson (qubit). Une fidélité de 99.9 % pour une lecture très rapide en 60ns des deux états de base du qubit est attendue. Cette lecture préservera les états mesurés (lecture dite QND). Ces performances de lecture devraient dépasser l’état de l’art actuel. Cette nouvelle lecture est basée sur les propriétés d’un qubit appelé « transmon à diagramme d’énergie en V » ou « V-shape transmon ». Un tel dispositif dans son ensemble devrait permettre de passer en dessous du taux d’erreur seuil en-deçà duquel la correction d’erreur quantique est possible, de suivre précisément les trajectoires quantiques d’un qubit, et de poursuivre un calcul quantique avec un qubit déjà mesuré. - WP2 sera piloté par le partenaire CEA, et consiste à développer des amplificateurs paramétriques et des « comprimeurs de vide » ou « squeezers » à large bande passante (>400MHz au-dessus de 15 dB de gain), opérant à la limite quantique, c’est-à-dire en n’ajoutant au signal pas plus de bruit que ce qu’autorise la mécanique quantique. Ces nouveaux amplis permettent d’augmenter le rapport signal sur bruit d’un facteur 10 à 20 par rapport aux amplificateurs microondes cryogéniques commerciaux basés sur les transistors à haute mobilité électronique (HEMT). Ces amplis sont des composants clés pour lire l’information quantique aux fréquences micro-ondes. Ils permettent de suivre les trajectoires quantiques d’un composant ou de lire plusieurs qubits par multiplexage en fréquence. Ils ont aussi des applications dans les transducteurs quantiques ou dans la résonance paramagnétique électronique (RPE) ultime. - WP3 impliquera une forte collaboration de deux partenaires, et vise à démontrer la lecture simultanée multiplexée en fréquence de trois V-shape transmons. Il s’agira d’atteindre la fidélité de lecture maximale et de tester quantitativement le caractère non destructif (QND) de la mesure. Les trajectoires quantiques des trois qubits seront également mesurées. Pour atteindre ces objectifs, chacun des deux partenaires bénéficiera d’une salle blanche de nanofabrication et d’une salle d'expérinces de physique aux très basses températures avec les équipements microondes associés. 140 personnes-mois (pm) sont associés à ce projet dont 66 (pm) financées par l’ANR.

L’objectif du projet ELEGANTE est de démontrer un laser avec un alliage germanium-étain fonctionnant sous injection électrique et jusqu’à la température ambiante. Un tel laser utilisant des matériaux de la colonne IV avec une bande interdite directe constituerait un élément de rupture pour la photonique silicium et le développement de circuits photoniques intégrés. La réalisation d’une source laser intégrée monolithiquement sur substrat silicium représente toujours un défi considérable pour la photonique silicium et les applications de type More than Moore. La plus grande difficulté est liée à la nature indirecte de la bande interdite du Si et du Ge. Cette bande indirecte empêche d'obtenir du gain optique à des densités de courant compatibles avec l'intégration. L'émission laser sur silicium a donc jusqu'à présent été obtenue avec l'utilisation de matériaux avec une bande interdite directe comme les semi-conducteurs III-V qui sont alors connectés à une plate-forme photonique silicium par couplage externe ou par collage de substrats ou de vignettes. Cette approche hybride augmente la complexité de la fabrication car il faut gérer/processer à la fois des matériaux III-V et des matériaux de la colonne IV. Une source laser intégrée monolithiquement et faite à partir d’éléments de la colonne IV serait au contraire pleinement compatible avec l’environnement CMOS et à même de modifier l’architecture, le dessin et in fine les coûts de production en photonique silicium. La meilleure option pour réaliser un laser de la colonne IV avec des performances compatibles avec l’intégration est donc l’utilisation de semi-conducteurs directs. Cette bande directe peut être obtenue par ingénierie de contrainte, en réalisant des alliages germanium étain, ou par la combinaison des deux. Dans ce projet, nous allons fabriquer des alliages GeSn à bande interdite directe sur substrat silicium et démontrer un effet laser sous injection électrique avec l’objectif d’avoir un laser à température ambiante. Une telle démonstration n’a jamais été rapportée, seul un effet laser sous pompage optique et à basse température ayant été démontré. Nous avons commencé à travailler sur le projet et démontré un premier laser GeSn début 2017, un marqueur des perspectives ouvertes par ce projet. Nous espérons aller au delà de l’état de l’art avec une cible de courant de seuil de 10 kA cm-2 en utilisant des hétérostructures à puits quantiques au lieu du matériau massif, l’injection électrique au lieu du pompage optique, l’ingénierie de contrainte pour minimiser la composition en étain pour avoir une bande interdite directe et des écarts d’énergie entre vallées de conduction suffisamment élevés, et des temps de vie non-radiatifs plus élevés grâce à une optimisation du matériau. Nous évaluerons le potentiel de ces lasers dont l’émission est attendue entre 1.7 et 4 µm pour des applications en datacom et de senseurs. Nous proposerons des stratégies d’intégration compatibles avec les lignes de production de notre partenaire industriel (STMicroelectronics). Cette proposition rassemble les principaux acteurs impliqués en France dans le développement de sources à partir d’éléments de la colonne IV. Nous développerons pour la première fois en France la croissance et le process d’alliages germanium étain et nous fournirons du matériau de haute qualité épitaxié par dépôt chimique en phase vapeur. Ce sujet est très compétitif au vu des nombreux groupes impliqués dans le développement de tels lasers et des conférences qui y sont consacrées. Le financement par l’ANR permettra de lancer cette nouvelle activité en France, renforcera les interactions et partenariats entre les groupes et nous permettra de rester à l’avant-garde des travaux dans ce domaine. La question de savoir si un laser de la colonne IV peut être compétitif est d’une importance cruciale pour notre partenaire industriel et la feuille de route du développement de la photonique silicium.

Les sources de rayonnement dans le proche infrarouge sont utilisées pour des applications de type télécommande ou communication à faible portée. Les technologies actuelles utilisent des diodes qui fonctionnent dans le proche infrarouge du fait des performances des sources et détecteurs. Ce type de liaison ne peut pas être étendu à des distances plus grandes du fait de la sensibilité du signal à la diffusion de la lumière par des poussières ou des polluants ou les fluctuations d'indice. Heureusement, l'atmosphère a deux fenêtres de transparence dans le moyen infrarouge (MIR) à 3-5µm et 8-12 µm pour lesquelles la diffusion qui varie comme la fréquence à la puissance 4 est beaucoup plus faible. Développer des sources dans cette gamme de fréquences pourrait donc impacter l'industrie. De plus, les sources MIR sont indispensables pour de nombreuses applications telles que la détection des gaz et des polluants ou encore le chauffage radiatif et le séchage. Les sources actuellement disponibles dans le moyen infrarouge sont des lasers à gaz, des oscillateurs paramétriques et des lasers à cascade quantique qui sont volumineux et chers. Les seules sources bon marché et compactes sont des membranes incandescentes et des globars. Le but de ce projet est d'introduire un nouveau paradigme pour l'émission dans le moyen infrarouge afin d'obtenir des sources i) compactes et bon marché dans la gamme 3-12 µm, ii) pouvant être modulées à haute fréquence. Nous allons étudier deux types de sources excitées électriquement: des diodes électroluminescentes utilisant des puits quantiques et des sources incandescentes. Jusqu'ici, les transitions intersousbandes dans les puits quantiques sont utilisées dans les lasers à cascade quantique. Elles ne peuvent pas être utilisées dans en régime d'émission spontanée car le temps de relaxation non radiative (1ps est beaucoup plus court que le temps de désexcitation par émission spontanée (1 ns). De ce fait, le rendement est extrêmement faible. Ceci peut être amélioré en accélérant la désexcitation radiative par un facteur supérieur à 100 en utilisant des nanoantennes. Ainsi, les nanoantennes seront la clé de la conception de diodes électroluminescentes fonctionnant dans le moyen infrarouge qui pourront être modulées au-delà du GHz puisque le temps de relaxation reste 1 ps. De leur côté, les sources incandescentes ont une fréquence de modulation limitée par le temps de refroidissement par diffusion thermique. Cependant, un objet ayant une talle caractéristique de 100 nm aura un temps typique de refroidissement par conduction de l'ordre de 10 ns. Etant si petit, sa section efficace d'absorption et d'émission est très petite. En le couplant à une antenne, il est possible d'augmenter cette puissance. Nos calculs préliminaires montrent qu'un réseau de nanoémetteurs couplés à des antennes peut atteindre une émissivité idéale de 1. En résumé, nous allons concevoir et fabriquer des nanoantennes qui permettront de réaliser des émetteurs dans le moyen infrarouge à la fois compacts et bon marché, soit des diodes soit des sources incandescentes, qui pourront être modulées à des fréquences records.

Le projet EPOSBP concerne le Phosphore noir (BP) qui a rejoint la famille des matériaux 2D seulement très récemment, en 2014. Le premier représentant de cette nouvelle classe de matériaux est le graphène, isolé il y a 10 ans, dont la découverte a suscité une intense activité de recherche. Cependant l’absence de gap électronique du graphène a lancé une quête de nouveaux matériaux 2D. Le champ de recherche s’est ainsi progressivement enrichi de nouveaux éléments tels que le nitrure de bore (hBN) et plus récemment la famille des dichalcogénures de métaux de transition (par exemple MoS2), conduisant à l‘émergence d’une famille étendue de matériaux 2D de type van der Waals. Dans le domaine particulier de l’optoélectronique, les progrès sont restés cependant limités à cause de l’impossibilité de combiner dans un même matériau un gap direct ET une mobilité élevée des porteurs de charge. Sur ce terrain, le Phosphore noir (BP) a suscité un intérêt explosif depuis 2014 car il présente les propriétés majeures que l’on attend pour des dispositifs en optoélectronique : (1) des mobilités élevées des electrons et des trous dans les films minces de BP exfolié (~3000 cm2 V-1 s-1), (2) un rapport de courant ON/OFF élevé (~105) dans les configurations de transistor de type ambipolaire, (3) le gap électronique est prédit rester direct du matériau massif à la monocouche, faisant du BP un matériau de premier ordre pour des applications optiques. La structure électronique près du niveau de Fermi dépend fortement du nombre de plans atomiques, qui se traduit par une augmentation de la bande interdite depuis de le domaine de l’infra rouge moyen (0.35 eV) dans le massif au domaine visible (2 eV) dans la monocouche atomique. De ce fait, BP présente un domaine spectral unique dans le paysage des matériaux 2D. Cependant, alors que les résultats publiés en ce début de 2017 semblent mettre en relief les propriétés spécifiques de films ultrafins de BP, très peu est en revanche établi sur le plan expérimental. Par ailleurs, grâce à son couplage spin-orbite naturellement faible, le phosphore noir pourrait préserver de façon très efficace le temps de spin des porteurs de charge, comme dans le graphène, mais avec l’avantage d’un matériau semi-conducteur. Cette situation est clairement une grande opportunité pour le transport des spin et la spintronique. L’objectif de EPOSBP est d’explorer de façon approfondie ces propriétés uniques du BP et de les capitaliser pour obtenir de nouveaux matériaux plans optiquement actifs depuis le domaine visible jusqu’au domaine de l’infra rouge. La réponse diélectrique aussi bien que les comportements électroniques et l’injection de spin dans des transistors de BP seront étudiés pour aboutir à réaliser une émission de lumière modulable et pilotable électriquement. Le projet est composé en trois tâches: 1) acquérir les connaissances de base des propriétés du phosphore noir de façon à définir un ensemble robuste de techniques spectroscopiques de caractérisation destinées à faciliter l’intégration du BP dans les dispositifs, 2) fabrication et caractérisation des dispositifs, 3) fabrication des transistors de BP et étude de l’électroluminescence et du transport de spin et démonstration de l’émission de lumière pilotée par le spin. Le projet EPOSBP constitue un partenariat étendu qui inclut les meilleurs spécialistes et compétences sur le Phosphore noir 2D et la spintronique, alliés à des spécialistes des techniques de caractérisation les plus avancées et les plus pertinentes pour le projet, de l’intégration des matériaux 2D dans des dispositifs et de spécialistes les mieux à même de démontrer le potentiel du BP pour élaborer des dispositifs innovants dans les domaines de l’électroluminescence et le transport de spin modulable. La forte implication du partenaire industriel, Thales, avec des intérêts majeurs dans le domaine des semi-conducteurs, facilitera fortement la montée en TRL potentielle du projet.

Grâce à leurs long temps de cohérence, les spins individuels dans les semi-conducteurs sont des qubits prometteurs pour l’implémentation dans les systèmes solides des technologies quantiques émergentes comme le calcul quantique ou la détection quantique. Cependant, le couplage cohérent à longue distance entre spins localisés et le positionnement d’atomes ou de défauts portants ces spins, deux éléments essentiels pour la réalisation pratique de composants, restent toujours mal contrôlés. L’interaction spin-spin induite par des phonons dans un oscillateur mécanique a récemment été proposée comme un médiateur efficace pour le couplage cohérent à longue distance entre spin localisés. Les ondes acoustiques de surface, des excitations mécaniques similaires à des phonons se propageant à la surface d’un solide, sont aussi proposées comme des bus quantiques permettant le couplage d’une grande variété de qubits. Le développement de tels systèmes hybrides spin-mécanique nécessite de disposer de réseaux de qubits de spins identiques qui sont fortement couplés aux contraintes. Certains atomes magnétiques comme le Chrome (Cr), incorporés dans des semi-conducteurs présentent une très forte sensibilité aux déformations du réseau cristallin. Le spin d’un tel atome magnétique individuel peut être sondé optiquement lorsqu’il est insérer dans une boîte quantique. Des atomes magnétiques individuels peuvent aussi être manipulés et implantés par une pointe STM pour créer des structures de quelques atomes sur une surface. Dans le projet MechaSpin, nous allons démontrer le potentiel du spin d’un atome de Cr individuel comme qubit adressable optiquement dans des systèmes hybrides spin-mécanique. Le fort couplage spin-contrainte du Cr permettra d’exploiter son interaction avec le champ de déformation d’une onde acoustique de surface pour le contrôle cohérent mécanique du spin de l’atome. Nous déterminerons ainsi le couplage spin-contrainte dynamique pour un atome isolé et réaliserons des mesures mécaniques de son temps de cohérence. Cet ensemble d’expériences sera la première démonstration d’un contrôle cohérent mécanique complet à l’échelle d’un spin unique. La manipulation par pointe STM d’atomes individuels ainsi que la substitution d’atomes assisté par pointe STM seront développées pour créer des réseaux de Cr insérés à la surface de semi-conducteurs. Les conditions de substitution obtenues pour un atome de Cr dans des semi-conducteurs II-VI et III-V, matériaux ou des Cr en substitution ont des propriétés électrostatiques différentes, seront comparer à des modélisations ab initio. Cela permettra une compréhension approfondie de cette technique prometteuse mais encore peu explorée. La spectroscopie STM combinée avec de la modélisation ab initio permettra d’analyser l’influence de l’environnement local sur les propriétés électroniques et magnétiques d’un atome de Cr.

Les défis auxquels sont confrontées les nanotechnologies pour le traitement et le stockage de l'information à haute densité et à haute vitesse sont bien reconnus. Des stratégies pour faire face à ces défis à court terme définissent des feuilles de route pour l'industrie électronique, cependant, il est prévu que des solutions alternatives devront être explorées et certaines d'entre elles seront finalement mises en place afin de relever ces différents défis. L'objectif du projet TOPSKY est d'étudier et de valider une de ces approches alternatives basées sur l'utilisation de skyrmions magnétiques pour transformer profondément la manière dont les données peuvent être stockées et manipulées. Le paradigme repose ici sur leur caractère topologique qui les rend adapté aux applications de type « abaque » dans le stockage ou le traitement de l'information. Au cours des dernières années, l'étude des propriétés des skyrmions magnétiques est devenue un sujet brûlant de la physique de la matière condensée. Plusieurs raisons expliquent cette « passion » pour les skyrmions. Tout d'abord, en raison de leur texture magnétique topologiquement distincte de l’état ferromagnétique uniforme, ils devraient être immunisés contre des transitions vers d’autres configurations magnétiques, et présenter une influence réduite aux défauts (même si des études récentes suggèrent un impact significatif de l’ancrage). Un autre avantage dû à la topologie est qu'ils peuvent être stables même avec une taille inférieure à quelques nanomètres, ils sont donc considérés comme candidats ultimes pour le stockage de données dans des films magnétiques. Enfin, comme démontré en 2010 déjà, ils peuvent être déplacés avec des densités de courant extrêmement faibles grâce à aux couples de transfert de spin. Peu de temps après ces observations, principalement réalisées dans des matériaux massifs non centro-symétriques, il a été proposé de tirer parti de ces propriétés fascinantes des skyrmions magnétiques, ouvrant un monde d'opportunités pour une nouvelle génération de dispositifs spintroniques pour diverses applications des TIC. Cependant une étape cruciale manquait : la démonstration que ces skyrmions magnétiques peuvent exister à température ambiante et à champs magnétiques faibles (ou nul) dans des matériaux industriellement pertinents. Cette réalisation clé a abouti en 2015, simultanément par quelques groupes à travers le monde (dont deux font partie de TOPSKY), en montrant que des skyrmions d'environ 100 nm de diamètre peuvent être imagés à température ambiante dans des multicouches magnétiques avec une interaction chirale d’interface importante, telles que Pt/Co/Ir, Pt/Co/Ta ou Pt/Co/MgO. Dans TOPSKY, nous allons poursuivre cette stratégie et concentrer nos efforts, comme décrit dans le programme de travail, sur l'identification et la caractérisation étendue de nouveaux systèmes optimisés à partir de différents types de multicouches magnétiques et permettant l'observation et l'utilisation de skyrmions de tailles bien plus petites et plus mobiles encore, dépassant l'état de l'art. Au-delà des nouvelles avancées scientifiques concernant la physique du skyrmion que nous espérons réaliser lors de nos recherches, le principal objectif technique de TOPSKY vise à contribuer à une révolution potentielle des TIC pour amener ces fascinants objets magnétiques dans une nouvelle génération de dispositifs électroniques topologiques à température ambiante. L'ambition est en effet de concevoir et fabriquer des dispositifs à base de skyrmions : des preuves de concept qui vont des mémoires encore hautement compatibles avec le silicium, telles que les MRAM multi-niveaux ou les mémoires « skyrmion race-track » à des technologies disruptives « beyond CMOS » telles celle basées sur des architectures neuro-inspirées. Nous croyons avoir une occasion unique de joindre les phénomènes topologiques et la démonstration de certaines fonctions de base pour de futurs nanodispositifs.

Le projet OISO explore le potentiel des oxydes de métaux de transition (OMT) pour la SpinOrbitronique. Celle-ci exploite le couplage spin-orbite (SOC) pour obtenir des sources de courant de spin sans ferromagnétiques (FM), des couples plus efficaces pour le renversement d'aimantation et une dissipation de chaleur réduite, pour la réalisation de nanocomposants à faible consommation. Les OMT constituent une plateforme de matériaux structurellement compatibles comprenant des FMs de faibles atténuations, des composés à fort SOC pour l'interconversion spin/charge et des matériaux pour la manipulation à faible coût énergétique. Pour démontrer l'intérêt d'une SpinOrbitronique à base d'OMT, nous réaliserons un circuit magnonique reconfigurable combinant des FMs et des ferroélectriques ou des composés à fort SOC pour contrôler l'atténuation des ondes de spin. Il sera utilisé pour concevoir un déphaseur actif et un interféromètre à ondes de spin pour l'électronique RF et la logique magnonique.

Le but de ce projet est de d'élaborer et de fabriquer des dispositifs à partir de couches minces de graphite (épaisseur nanométrique, 10-30 couches) avec un empilement rhomboédrique. Cet forme allotropique du carbone n'est pas la plus stable dans des conditions ambiantes standard et est par conséquent beaucoup moins abondant que l'empilement Bernal. Les propriétés électroniques de ce matériau sont à ce jour inconnues pour des spécimens de plus de 3 couches. Nous avons développé des techniques permettant soit la croissance de ce matériaux sur un substrat de 3C-SiC, soit l'identification d'inclusions rhomboédriques dans le graphite massif. Comme les isolants topologiques cristallins, il est attendu que ce matériau héberge des états électroniques de surface avec une dispersion électronique plate, et par conséquent, une densité d'état importante favorisant l'apparition d'un état électronique fondamental exotique comme du magnétisme ou de la supraconductivité. Ce matériau apparait comme unique parmi les systèmes de matière condensée. Nous produirons différents types de structures de graphite rhomboédrique sur des substrats adaptés pour une large gamme de techniques d'études expérimentales. En particulier, nous étudierons la structure de bande de ce matériau nouveau à l'aide de spectroscopie tunnel (STS), de photoémission résolue en angle (ARPES), de magnéto-transport ainsi que de diffusion magneto-Raman à basse énergie. Notre ambition est d'étudier les excitations de basse énergie d'électrons dans une bande plate, de caractériser l'état électronique fondamental de couches minces de graphite rhomboédrique pour des structures identifiées et terme de nombre de couches, et d'établir l'évolution de la structure de bande en fonction du nombre de couches. Ces études expérimentales des propriétés électroniques et phononiques seront guidées par des calculs ab-initio, ainsi que les possibles instabilités électronique influençant l'état électronique fortement dégénéré de la bande plate. Nous fabriquerons des prototypes de composants élémentaires (vanne de spin latérale et transistor à effet de champ) pour déterminer le potentiel de ce matériau pour des applications en microélectronique et en spintronique.

Les matériaux ferroélectriques (FE), caractérisés par une polarisation réversible sous l'application d'un champ électrique, ont déjà suscité un intérêt considérable pour les futurs dispositifs électroniques comme les mémoires en raison de leur potentiel à commuter rapidement, à avoir de long temps de rétention et à être intégrer avec de forte densité. L’aptitude de la polarisation FE à moduler la densité de charges à l'interface d'un matériau sous-jacent a récemment été utilisée dans des mémoires à jonction tunnel (JT) à base de FE permettant ainsi une lecture non destructive de l'information. Au-delà de cela, la possibilité à faire varier de façon continue l'état de polarisation et donc la résistance à travers la barrière FE permettrait de réaliser des memristors à base de FE imitant les synapses biologiques permettant ainsi une amélioration radicale de la puissance de calcul et de l'efficacité énergétique des dispositifs électroniques. En plus, il a également été démontré très récemment que l'utilisation d'une capacité négative d'un FE comme isolant de grille dans un transistor à effet de champ (FET) à base de FE, permet de réduire le swing sous-seuil, qui est limitée à 60 mV/décade dans les FETs classiques. Ceci permet à son tour de diminuer la tension d'alimentation et la dissipation d'énergie dans le FET. Il est intéressant de souligner que le mécanisme physique à l'origine des effets mentionnés ci-dessus est l'instabilité/métastabilité FE (qui est statique dans JTs ou transitoire dans la réponse de la capacité négative des FE-FET). Il faut noter que les antiferroélectriques (AFEs), qui sont des matériaux moins étudiés spécialement sous forme de films minces ou ultraminces, montrent également une instabilité/métastabilité polaire. En effet, les AFEs sont très proches en énergie des FEs ; par exemple un champ électrique ou élastique peut induire l'état FE à partir de l'état AFE. Cependant, les AFEs n'ont pas été, ou peu, considérés dans des dispositifs de type mémoire. Dans le cadre du projet EXPAND, nous souhaitons explorer le potentiel des AFEs dans les JTs et les FETs. Dans une JT à base d’AFE, nous souhaitons réaliser un oscillateur de relaxation qui « mime » le comportement d'un neurone. L'intégration de ce composant dans un circuit RC devrait donc permettre la réalisation d'un oscillateur, dont la fréquence peut être ajustée par la tension appliquée au dispositif. Dans les FETs à base d’AFE, le paysage énergétique de la polarisation qui est à l'origine de la capacité négative est plus riche et peut donc non seulement diminuer de manière significative le swing sous-seuil, mais aussi générer de nouvelles fonctionnalités logiques. Démontrer ces concepts dans de tels dispositifs nécessite une meilleure compréhension fondamentale et des conditions de stabilité de l'antiferroélectricité dans les films minces ainsi qu’une meilleure connaissance des couplages existants à l’interface d’un AFE avec un métal, un diélectrique, un FE ou une autre couche AFE. Ces hétérostructures serviront alors de blocs élémentaires pour la conception d'une nouvelle nanoélectronique avec des propriétés améliorées et des dispositifs mémoires et logiques innovants. EXPAND est un projet multidisciplinaire nécessitant une articulation étroite entre la croissance de films et d'hétérostructures d’AFEs, une caractérisation structurale et physique précise avec des allers-retours continus entre expérience et modélisation pour les intégrer finalement dans des dispositifs prototypes avec des performances améliorées et de nouvelles fonctionnalités. L'utilisation des matériaux AFEs dans des dispositifs électroniques innovants entraînera donc une amélioration des performances des dispositifs des technologies de l'information et de la communication, en particulier en termes de consommation d'énergie et d’efficacité grâce à des mémoires ultimes et des fonctionnalités nouvelles qui iront au-delà des technologies C-MOS et des limites des lois de Moore.

L’histoire de l’optique non linéaire et de l’optique quantique a été marquée par les paires de photons en raison de l’étendue de leurs applications mais aussi parce qu’il s’agit d’un nouvel état quantique de la lumière. Depuis les premiers travaux de conversion paramétrique d’ordre deux qui ont conduit à l’émergence de sources de paires de photons pour des applications en optique classique et quantique, un long chemin a été parcouru grâce au développement d’un formalisme théorique classique et quantique rigoureux qui a orienté les efforts expérimentaux, mais aussi en raison de l’émergence de matériaux optiques non linéaires d’ordre deux de très grande qualité. Pour la génération de triplets de photon (TPG), l’histoire commence à peine. A l’instar des paires de photons, on peut se demander si les triplets de photon pourront, eux aussi, jouer un rôle majeur en optique quantique et non linéaire. Le but de TriQuI est justement de donner des bases solides à ce sujet. La TPG est basée sur une interaction optique non linéaire d’ordre trois, ce qui correspond à la voie la plus directe pour produire de purs états quantiques à 3 photons. Ces états peuvent présenter une intrication quantique d’ordre trois et leur statistique va au-delà de la statistique gaussienne bien connue pour les sources cohérentes et les sources paramétriques à 2 photons, offrant ainsi de nouveaux outils potentiels à la mécanique quantique. Pendant une période de 48 mois, TriQuI, projet de physique à la fois théorique et expérimentale, souhaite apporter des innovations aussi bien pour les matériaux non linéaires que pour les aspects d’optique quantique. Ce projet multidisciplinaire, à la frontière entre ingénierie des matériaux, optique guidée, optique non linéaire et optique quantique, est le fruit de l’interaction entre quatre laboratoires : l’Institut Néel (NEEL), l’Institut Franche-Comté Electronique, Mécanique, Thermique et Optique – Sciences et Technologie (Femto-ST), le Centre pour les Nanosciences et Nanotechnologies (C2N), et le Groupe de Physique Appliquée (GAP) de l’Université de Genève. Les expertises de ces quatre équipes sont absolument complémentaires : design et élaboration des guides (FEMTO-ST), optique non linéaire (NEEL), optique quantique non linéaire (C2N), détection au niveau du photon unique et information quantique (GAP). Ce riche partenariat garantit une approche transversale et une grande synergie, de sorte que le consortium pourra envisager de rapides retours entre l’élaboration des guides d’ondes et leur capacité à générer les 3 photons, ainsi qu’entre les expériences non linéaires et quantiques. Les principaux objectifs du projet TriQuI sont les suivants : 1) le design et l’élaboration de guides d’onde non linéaires en arête, obtenus par sciage dans des cristaux de KTP ou de TiO2, et dont les faces d’entrée et de sortie seront revêtus ou non d’un traitement optique ; 2) le design et la mise en œuvre de TPG spontanée en régime d’oscillation paramétrique optique mais aussi de TPG stimulée en régime non résonant ; 3) le design et la fabrication de détecteurs de photons uniques à base de nanofils supraconducteurs en MoSi ; 4) l’étude théorique et expérimentale des propriétés d’états quantiques à 3 photons, incluant l’évaluation d’applications basées sur l’utilisation des corrélations quantiques et de l’intrication ; 5) l’utilisation du codage temps-énergie pour démontrer les corrélations de Bell et la création de corrélations entre deux photons annoncés par un troisième préalablement déplacé dans l’espace des phases. En conclusion, nous espérons que le projet TriQuI permettra l’élaboration d’un corpus unique de savoir fondamental et d’expériences pour générer et contrôler des états quantiques à 3 photons, qui pourraient alors devenir un nouvel outil pour l’information quantique.

GYN est un projet multidisciplinaire consacré au couplage entre des nanocristaux semi-conducteurs colloïdaux et des résonateurs plasmonique. En tirant partie d’effets collectifs et d'antenne, il vise à concevoir une nouvelle génération de sources lumineuses hybrides et de dispositifs pompés électriquement qui émettent de la lumière aux propriétés non standard. Le premier objectif est de modéliser et de synthétiser des émetteurs fluorescents à l’émission rapide (la durée de vie radiative sera inférieure à la nanoseconde) présentant une émission parfaitement stable et d’une grande résistance au photoblanchiment. Dans un premier temps, des nanocristaux colloïdaux individuels à la structure cœur/coque CdSe/CdS de forme sphérique (quantum dots, QDs) ou à deux dimensions (nano-plaquettes, NPs) seront encapsulés dans une couche de silice ou de polymère et recouverts par une coquille d’or par des méthodes de chimie en solution. La structure de ces matériaux hybrides sera optimisée grâce à une modélisation théorique. Au-delà de l’étude d’émetteurs individuels, nous nous intéresserons au couplage d’un ensemble de QDs ou de NPs à des cavités plasmoniques. Des super-particules contenant un ensemble de QDs ou de NPs entourés par une coque d’or seront synthétisés. Nous examinerons aussi les propriétés de structures constituées par des NPs couplées au mode plasmon de réseaux linéaires ou des antennes patch intégrant des QDs. Nous chercherons à exalter l’émission lumineuse à travers des effets collectifs (superradiance, couplage fort) à température ambiante. Ces systèmes ouvrent la voie à une émission de lumière à des échelles de temps extrêmement courtes (inférieures à la picoseconde) et fournissent des objets modèles pour étudier l’influence du nombre d’émetteurs dans des régimes originaux d’électrodynamique quantique en cavité. Le dernier but de ce projet est consacré au pompage électrique de ces systèmes avancés, une étape qui est un jalon essentiel pour les applications. En s'appuyant sur une émission superradiante, ces dispositifs représenteront une nouvelle catégorie de sources complémentaires aux lasers. Ils ouvriront des perspectives particulièrement attrayantes pour la réalisation de LEDs directionnelles et ultra-rapides pouvant être modulées à un débit similaire aux lasers (quelques dizaines de GB/s), et ce pour une fraction du coût en énergie.

Notre projet vise à examiner, à partir d’un secteur économique majeur - celui du bâtiment à l’époque moderne -, le mécanisme de l’expertise : comment la langue technique régulatrice des experts s’impose à la société, comment leur compétence se convertit en autorité, voire parfois en « abus d’autorité » ? L’existence d’un fonds d’archives exceptionnel (AN Z1J) qui conserve l’ensemble des procès-verbaux d’expertise du bâtiment parisien de 1643 à 1792 nous permet de lancer une enquête pluridisciplinaire d’envergure sur la question de l’expertise qui connaît, à partir de 1690, un tournant particulier. En effet, les experts, autrefois uniquement gens de métiers, se divisent en deux branches exerçant deux activités concurrentes, parfois complémentaires : l’architecture et l’entreprise de construction. La base de notre travail consistera d’abord à établir parallèlement deux corpus : d’une part, un dictionnaire prosopographique des 234 experts exerçant de 1690 à 1790 ; d’autre part, l’inventaire et l’analyse des procès-verbaux d’expertise sur la même période. Au regard de l’immensité du fond, nous travaillerons sur un groupe de près de 10000 expertises par le biais d’un sondage au 1/10e sur les dix années de 1696 à 1786, espacées chacune de 10 ans. Chaque expertise sera inventoriée, indexée, numérisée et analysée dans le détail. L’ensemble fera l’objet d’une étude sérielle sur le siècle parcouru, mais surtout d’un travail approfondi sur son contenu. Deux questions seront résolues : 1° Comment la décision de l’expert se prend-elle ? Quels savoirs y sont convoqués ? 2° Comment ces experts parviennent à innover dans domaine de leur compétence ? Le projet correspond au moins à trois enjeux contemporains. Le premier concerne le rapport au risque et à l’innovation sociale. Comment affronter des situations à risque permet d’innover techniquement, voire socialement ? La confrontation à des incertitudes ouvre des possibilités de résoudre des conflits entre des communautés opposées. Tenant compte de la partition des fonctions d’experts, la mission d’expertise se différencie-t-elle selon la qualité de son auteur ? Les experts en viennent, souvent grâce à l’expertise, à innover dans le champ d’activité qui est le leur. Ainsi, pourquoi l’expertise induit-elle l’innovation ? Le second concerne la part du droit dans la prise de décision démocratique. Comment le droit peut-il servir entre les mains de non-juristes ? La diffusion des principes du droit dans la vie citoyenne permet un usage de ces derniers dans la vie publique mais également dans des domaines de la vie privée. Dans le cadre de notre projet, comment et pourquoi des experts, non juristes mais au fait du droit, argumenteront en droit et persuaderont le juge de leur position ? Le troisième concerne la régulation des valeurs de biens. Quels critères faut-il mettre en avant pour échafauder une hiérarchie des choses ? Une stricte normalisation objective de ces critères peut ne pas apparaître souhaitable face aux lois du marché qui par leur rigueur nécessiteraient un contrebalancement de règles subjectivées. Précisément, comment les experts du bâtiment ont-ils mis en place les critères objectifs et subjectifs d’estimation de la valeur des biens immobiliers ? Rejoignant l’idée d’« abus d’autorité » de l’expert, le fait que plusieurs types de savoirs, et plusieurs groupes sociaux, partagent l’expertise, diminuerait-il le risque d’abus d’autorité et au-delà le risque technique en général ? Les résultats de cette recherche seront présentés dans une base de connaissances collaborative accueillie sur un site dédié sur lequel l’ensemble des corpus seront accessibles à la communauté des chercheurs. L’analyse d’exempla fera l’objet d’une éditorialisation particulière sous forme d’exposition virtuelle pour le grand public. La synthèse de nos résultats sera consignée dans un ouvrage et deux rencontres nationale et internationale viendront clore le projet.

L’objectif de ce projet de recherche est de comprendre le processus de fabrique des innovations que connaissent les politiques publiques dans des situations d’incompréhension et d’incertitude majeures. Pour cela, nous nous proposons d’étudier empiriquement la façon dont le Ministère de l’Economie et des Finances et plus largement l’ensemble des acteurs qui contribuent à l’élaboration de la politique économique ont appréhendé et réagi à la crise des « subprimes » de 2007 ainsi qu’à l’ensemble des crises qui vont lui succéder. A partir d’une enquête sur la trajectoire des propositions au sein des arènes politico-administratives, il s’agit ainsi de saisir la manière dont les principaux acteurs fabricant de politiques publiques, confrontés à des situations pour lesquelles ils ne disposent ni d’énoncé explicatif, ni de recettes disponibles, se mettent à en élaborer de nouveaux et à construire autour d’eux un accord suffisamment large pour les faire adopter.

Le projet FairHealth réunit des chercheurs de diverses disciplines des sciences sociales et médicales afin de mieux comprendre les processus par lesquels les perceptions de traitement injuste au travail peuvent conduire à des troubles musculo-squelettiques (TMS) au fil du temps. Les TMS désignent les problèmes de l’appareil locomoteur et comprennent diverses formes de dégradation de la santé allant des troubles légers et transitoires à des atteintes irréversibles et handicapantes. Les TMS figurent parmi les premières causes de maladies professionnelles, constituent une cause majeure de handicap et d'exclusion sociale, et représentent un coût considérable pour les entreprises, l’économie et la société en général. Des travaux antérieurs indiquent que les TMS ne résultent pas uniquement d’une simple exposition à des conditions physiques de travail difficiles et que des facteurs psychosociaux peuvent également avoir une influence considérable sur leur apparition/persistance. Toutefois, les mécanismes sous-jacents qui lient les facteurs psychosociaux aux TMS ne sont pas bien compris. FairHealth consiste à étudier l'évolution dans le temps des réactions à l'injustice perçue, et à produire des connaissances nouvelles et actionnables afin de comprendre si, pourquoi et comment les sentiments d'injustice au travail influencent la santé physique des salariés. Ce projet repose sur deux études quantitatives prospectives combinées à une étude qualitative longitudinale. En combinant les cadres théoriques et les dispositifs méthodologiques de plusieurs champs disciplinaires, FairHealth a le potentiel de générer des retombées scientifiques, économiques et sociétales de grande importance.

Les acides organiques solubles dans l'eau sont omniprésents dans les aérosols, les plus abondants sont les acides carboxyliques et leurs dérivés polaires. Beaucoup d’études ont porté sur les aérosols atmosphériques car ils ont un effet direct sur le bilan radiatif terrestre en rétro-diffusant les radiations solaires. Ils ont aussi un effet indirect via la formation de nuages. Malgré de nombreux travaux, il y a des incertitudes sur la formation des particules de nucléation notamment sur les composés organiques impliqués dans la formation de noyau critique de nucléation. Les étapes-clés ont lieu dans le domaine sub-2 nm, i.e. dans le mode de nucléation où d<10 nm (diamètre des particules), pour lequel des espèces organiques interagissent avec les principaux précurseurs de nucléation (acide sulfurique, ammonium, eau) menant ainsi à la formation de nouvelles particules (NPF). Pourtant, l'amorçage du processus de NPF est encore mal compris. Les liaisons hydrogène et le transfert de proton sont au cœur des processus chimiques participant à la cohésion de ces clusters. Parce qu'ils sont hygroscopiques, les acides carboxyliques s'agrègent, se lient aisément à des précurseurs et s'accumulent dans les aérosols, pouvant ainsi jouer un rôle important dans leur physico-chimie. Le projet vise à apporter une compréhension fine à l 'échelle moléculaire de ces clusters d'acides qui sont de bons candidats comme "embryons de nucléation" afin de caractériser les propriétés physico-chimiques pouvant intervenir dans les premières étapes de la NPF. Ces propriétés et la réactivité diffèrent selon l'environnement et selon l'isomère considéré, impactant la composition même des aérosols. Ceci n'est pas pris en compte dans les modèles actuels. De par leur petite taille, ces clusters sont difficiles à détecter dans l'atmosphère et leur identification n'est pas complète. Il importe donc de combiner diverses approches pour obtenir un maximum de données. Un des objectifs principaux du projet est de fournir des données spectroscopiques résolues en temps sur les clusters (agrégats et hydrates) d'acides carboxyliques détectés dans l’atmosphère et d'étudier les effets d'environnement, en utilisant la spectroscopie bidimensionnelle infrarouge (2D-IR). La 2D-IR apportera des informations structurales et renseignera sur la dynamique des changements induits par la complexation, en sondant des modes vibrationnels spécifiques. Des expériences micro-ondes en phase gazeuse et des études théoriques compléteront judicieusement les expériences IR afin d'établir une "bibliothèque de données" sur ces clusters : signatures spectroscopiques, énergies d'interaction, stabilité, interaction avec des précurseurs... Car ils sont exposés aux radiations solaires, ces acides se dégradent et s'oxydent, causant des réactions en chaîne et produisant des espèces réactives secondaires et des radicaux. Une connaissance approfondie des réactions chimiques en jeu est indispensable. Le deuxième objectif est de caractériser les propriétés optiques et la réactivité des clusters dans des matrices cryogéniques. Les premières sont liées à l'absorption de l'eau par les acides, la seconde donne la composition chimique des produits de dégradation. Les propriétés électroniques et les produits d'irradiation seront étudiés par spectroscopie laser et par 2D-IR. Ce projet associe les avantages de la technique 2D-IR (résolution structurale et temporelle) et ceux des matrices cryogéniques qui sont le milieu idéal pour isoler et étudier les propriétés de ces clusters d'acides et des photo-produits pouvant être instables. La combinaison expérience-théorie permettra d'obtenir les signatures temporelles des couplages vibrationnels, de la réactivité, des transferts d'énergie, des processus de déphasage pour deux grandes classes d'acides, en solution et dans des milieux contrôlés comme les matrices. Les effets de taille, solvatation, composition chimique (rapport carbone/oxygène)... seront examinés.

Les réseaux réguliers d’interactions non-covalentes constituent la pierre angulaire de la science des foldamères. Ces oligomères synthétiques peuvent adopter toute une palette de repliements, dont beaucoup hélicoïdaux. Les foldamères peptidomimétiques cherchent le plus souvent à reproduire la topologie des peptides naturels, notamment en terme de positionnement spécifique des chaines latérales, tout en étant résistant à la protéolyse. D’autres, proposés comme gabarits ou récepteurs de petites molécules, sont contrôlables par un signal extérieur et présentent donc un grand intérêt pour la reconnaissance et le transport moléculaires ou encore l’encapsulation. Cependant l’élément limitant dans la conception du design actuel de foldamères réside dans le fait que les interactions non-covalentes se limitent aux liaisons hydrogène du type NH···O=C entre groupes amides. Les autres types d’interactions non covalentes sont bien plus rares, notamment les liaisons NH···S n’ont jamais été considérées de façon systématique comme pouvant être intégrées aux repliements d’architectures moléculaires. L’objectif de ce projet est d’examiner des briques élémentaires spécifiques de foldamères possédant une liaison H de type NH···S formant un cycle à 5 atomes, d’explorer leur capacité à promouvoir des motifs de repliement nouveaux et inusuels et d’explorer la capacité de ces liaisons à modifier les modes de repliement dans les dimères et les petits oligomères. Nous visons à asseoir des règles prédictives pour le design de foldamères peptidiques, basées sur ces liaisons H spécifiques. Un point central de ce projet sera l’identification et la caractérisation individuelle des différents conformères présents pour chaque système moléculaire, un objectif hors de portée des techniques d’analyse usuelles de la chimie des foldamères, qui ne fournissent que des données résultant d’une moyenne sur tous les conformères du système. L’originalité du projet repose sur la combinaison unique de - l’exploitation des propriétés spécifiques du soufre pour un ajustement subtil des interactions non-covalentes au sein des foldamères, - la caractérisation en phase gazeuse des conformations d’une série de foldamères modèles, une pratique encore inhabituelle dans le domaine des foldamères et - du rôle de la théorie pour guider la sélection des briques élémentaires les plus appropriées. La stratégie se décline comme suit: i) D’abord, une bibliothèque de 10 monomères, pouvant présenter une liaison hydrogène NH···S intra-résidu sera constituée après screening théorique basé sur une exploration théorique du paysage conformationnel de ces systèmes. Ceci orientera le travail de synthèse vers les briques élémentaires présentant de nouvelles liaisons notamment des liaisons NH···S intra-résidu à 5 atomes. ii) Ensuite la formation d’interactions intra-résidu à courte portée dans les monomères et leur compétition avec des interactions plus longues entre résidus voisins dans les dimères seront évaluées expérimentalement. A cet effet, les briques élémentaires issues du screening théorique seront synthétisées et caractérisées en détail par spectroscopie laser sélective en conformère menée en phase gazeuse et par dichroïsme circulaire vibrationnel (VCD) en phase condensée. Les expériences seront interprétées grâce à des calculs de chimie quantique menés en parallèle. iii) Enfin, pour tester le concept, les systèmes modèles, dont les monomères et les dimères montrent les résultats les plus prometteurs en termes de contrôle des populations conformationnelles par les liaisons NH···S, seront retenus pour étudier leurs petits oligomères jusqu’à 5 résidus. Ces composés seront synthétisés et étudiés en solution par les outils de caractérisation standard ainsi que par VCD. En suivant cette stratégie, nous espérons mettre à jour de nouvelles classes de foldamères ou de motifs de repliement et aider les foldaméristes à dépasser le stade actuel encore très centré sur les systèmes hélicoïdaux.

Les composés moléculaires photocommutables contenant des métaux de transition (MT) sont des candidats intéressants pour l’électronique du futur et le stockage haute densité de l’information. Parmi eux les Analogues du Bleu de Prusse (ABP ; CxA4[B(CN)6](8+x)/3.nH2O où C=cation alcalin, x=0-4, A,B = MT de la première série) présentent, lorsque les MT et la stoechiométrie sont bien choisis, des propriétés de photocommutation, mais généralement à basse température (T < 150K). Notre recherche vise à résoudre ce problème de température de fonctionnement, qui limite l’application des ABP. D’après la littérature et nos précédents résultats, un ajustement de la distribution de la densité électronique le long de l’enchaînement A-NC-B via une légère distorsion structurale est une voie prometteuse. L’objectif du projet MagDidi est donc d’élucider complètement les relations entre faibles distorsions structurales et propriétés de photocommutation des ABPs, ce qui permettra d’ajuster leur température de fonctionnement. Cependant, il n’existe encore aucun outil capable de quantifier ces très faibles distorsions structurales mises en jeu dans la modulation des propriétés de photocommutation des ABP. Pour y remédier nous proposons donc de développer une nouvelle méthodologie à partir du dichroïsme magnétique circulaire des rayons X (XMCD) au seuil K des MT, qui est une technique fille de la spectroscopie d’absorption des rayons X. Notre première étude sous pression (0-7 GPa) de la famille des ABP NiFe non-photocommutables a en effet montré que le XMCD est très sensible aux faibles distorsions structurales envisagées pour la modulation des propriétés de photocommutation. Notre première tâche vise à (i) à synthétiser et caractériser des ABPs modèles et (ii) à établir, à partir d’un ABP « pivot », une échelle reliant les variations du signal XMCD aux faibles modifications structurales envisagées pour moduler les propriétés de photocommutation; cette échelle empirique sera ensuite utilisée pour contrôler par voie chimique la température de fonctionnement des ABP photocommutables. La deuxième tâche consiste (i) à identifier et démêler les effets physiques à l’origine du XMCD au seuil K des MT, qui sont encore mal compris, et (ii) à établir le lien quantitatif entre signaux XMCD et distorsions structurales de l’enchaînement A-NC-B, et donc entre distorsions structurales et propriétés de photocommutation. Ces deux tâches, qui permettront notamment de mettre au point un nouvel outil spectroscopique, seront effectuées grâce à une étude systématique des ABPs modèles de la tâche 1 par XMCD aux seuils K des deux MT présents dans l’ABP; ces ABP seront choisis pour varier indépendamment les paramètres électroniques et structuraux pouvant influer sur le signal XMCD. Pour aller plus loin, cette étude expérimentale sera couplée à une étude théorique des signaux XMCD pour les ABP les plus pertinents en utilisant une approche basée sur la DFT, déjà utilisée pour l’interprétation fine du XAS. Une fois ces deux tâches abouties, la dernière tâche consistera à appliquer notre outil à d’autres familles de composés et/ou des composés de taille réduite (oxydes, alliages, nanoparticules d’ABP…) pour étendre l’utilisation du nouvel outil spectroscopique à d’autres problématiques scientifiques. Les résultats de ce projet, principalement fondamentaux, se situent à la frontière entre chimie et physique et seront une avancée majeure pour (i) les relations structure-propriété de photocommutation des ABP et de leurs dérivés (nanomatériaux, molécules) et (ii) la compréhension des phénomènes physiques qui régissent le XMCD au seuil K des MT. Cela permettra d’améliorer notre connaissance générale sur le magnétisme et l’interaction rayonnement-matière. Enfin, la nouvelle méthodologie sera un outil inestimable pour toutes les communautés étudiant des propriétés magnétiques en relation avec la structure fine des matériaux, et ce quelque soit le type de composé et sa taille.