Projets

Les chimistes organiciens sont continuellement confrontés à de nouveaux défis, notamment ceux concernant la réactivité d'intermédiaires réputés incontrôlables, tels que les cations vinyliques. Le manque de compréhension concernant l'influence du contre-ion sur leur stabilité et leur réactivité a été la raison principale à leurs usages timorés. L'objectif du projet VinylWEAK est de mieux comprendre ces interactions afin d'étendre leur champ d’applications en catalyse homogène. Pour ce faire, nous souhaitons généraliser leurs accès à partir d'une gamme plus large de substrats, par l'utilisation de sels métalliques portant des anions très faiblement coordinants. Nous étudierons leur réactivité sur des transformations de référence puis nous les exploiterons dans de nouvelles réactions s’appuyant sur leurs propriétés singulières. En particulier, leur comportement de type carbène, pouvant induire l'insertion de liaisons C-H, ainsi que leur utilisation en synthèse asymétrique seront explorés.

Dans le domaine des foldamères, les dérivés des cis- et trans- acides aminés-β cyclobutaniques énantiopures (cis- et trans-ACBCs) sont des composés particulièrement attrayants comme unités monomériques pour la construction d'architectures peptidomimétiques en raison de leur résistance à la protéolyse et de leur mimétisme structurel. Bien que la demande d’un accès synthétique vers ces molécules soit en forte hausse, le développement d'une approche efficace, sélective et économique en étapes et en atomes pour fonctionnaliser les cis- et trans-ACBC énantiopurs par la construction de liaisons C-C sur les sites périphériques C3 et/ou C4 reste un défi majeur. Dans ce contexte, et sur la base de résultats préliminaires prometteurs, ce projet de recherche collaboratif C_Fun_CA, en accord avec les enjeux sociétaux et environnementauxactuels, a pour ambition : i) d'augmenter la diversité structurelle encore inexplorée des dérivés de l’ACBC et de leurs analogues hétérocycliques substitués en position C3 et/ou C4 via des méthodologies de fonctionnalisation C(sp3)-H régio- et stéréosélectives catalysées au palladium, ii) de moduler la réactivité entre une activation C-H proximale et distale. Enfin, iii) d'appliquer cet outil méthodologique particulièrement performant à la synthèse d’architectures peptidomimétiques, qui participeront aux avancées dans le domaine pharmaceutique et plus spécifiquement dans l’élaboration de principes actifs à structure foldamérique. Pour atteindre ces trois objectifs, nous suivrons une méthodologie en cinq étapes, avec des niveaux de complexité et d'ambition croissants. Grâce à des groupements directeurs judicieusement conçus, des stratégies de fonctionnalisation directe C(sp3)-H catalysées au palladium seront établies pour installer régio- et stéréosélectivement différentes chaînes latérales aux positions périphériques C3 et/ou C4 du noyau cyclobutanique. Des unités monomériques ciblées seront ensuite utilisées dans la synthèse de foldamères peptidomimétiques afin d'agir comme inhibiteurs fonctionnels et sélectifs potentiels dans des interactions protéine-protéine.

Cette proposition vise le développement de sondes innovantes pour la détection du peroxyde d'hydrogène (H2O2). Les Formes Réactives de l'Oxygène (FRO) telles que le H2O2 participent à faible concentration à la signalisation cellulaire, mais à des concentrations plus élevées, elles sont responsables du stress oxydatif, provoquant des lésions associées au vieillissement, au cancer et à des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson. Les principaux objectifs de ce projet seront la conception de stratégies de synthèse efficaces pour accéder à de nouveaux types de sondes moléculaires spécifiques et sensibles pour l'imagerie d‘une FRO d’importance, à savoir le peroxyde d'hydrogène (H2O2). Nous évaluerons également les propriétés cinétiques, physico-chimiques, photochimiques et biologiques de ces sondes. Le principal défi dans ce domaine est d'améliorer sensiblement la réactivité́ des sondes actuelles basées sur des acides boroniques. Dans ce contexte, nous avons envisagé que les acides boriniques pourraient être une solution. En raison d’effets stéréoélectroniques, les acides boriniques pourraient être plus sensibles à l'oxydation que leurs analogues acides boroniques. Dans des études préliminaires, nous avons confirmé cette hypothèse en utilisant des acides boriniques non symétriques nouvellement synthétisés, ainsi qu'une sonde fluorescente modèle basée sur un motif coumarine. Cependant, l'accès aux acides arylboriniques est en général peu illustré dans la littérature, en comparaison avec leurs analogues acides boroniques, en partie parce qu'ils souffrent d'un accès synthétique et d'une purification difficiles. La plupart des approches de synthèse sont semblables, ce qui limite la portée et l'espace chimique accessibles avec ce motif. Ainsi, ce projet vise à développer la chimie des acides boriniques et à étudier l'utilisation de ces groupes comme amorces pour l'activation de sondes, via la synthèse et la caractérisation complète de nouvelles sondes basées sur cette structure, puis leur validation dans des modèles cellulaires. La validation in vivo, ainsi que d'autres applications à la libération intelligente de médicaments et au domaine théranostique, n'entrent pas dans le champ de ce projet, mais pourraient à l'avenir présenter un grand intérêt en tant que débouchés potentiels.

Les polymères d'heptazine ont été récemment reconnus pour leurs propriétés catalytiques exceptionnelles, (même la photodissociation de l'eau), mais les exemples d'heptazines monomères sont encore rares, en raison des sérieuses difficultés de synthèse (avant 2019, toutes les synthèses s’appuyaient sur la trichloroheptazine, dont l’accès requiert l'utilisation de PCl5 à haute température). A l’inverse, notre projet découle d’une découverte récente dans la synthèse des heptazines (par l’équipe du coordinateur, Partenaire 1), pour préparer un ensemble de nouvelles heptazines photoactives, à partir d’une heptazine possédant des pyrazoles échangeables, la TDPH, préparée par mécanochimie. A partir de la TDPH, à ce jour la seconde heptazine à posséder des groupes échangeables, nous allons générer toute une famille d'heptazines aux propriétés adaptées (potentiels redox modulés en particulier en fonction du caractère électrodéficitaire des substituants), avant de les engager dans les tâches collaboratives définies ci-dessous. Le projet rassemblera l’équipe du coordinateur et ses partenaires pour explorer la synthèse de nouvelles classes d’heptazines et établir leurs propriétés photophysiques et photocatalytiques. Ceci sera réalisé en lien étroit avec les études DFT réalisées par le partenaire 2 (TUM), en particulier pour estimer les potentiels redox des états excités de plusieurs heptazines et pour sélectionner les heptazines les plus pertinentes pour les travaux ultérieurs. Les heptazines sont des photooxydants exceptionnels (d'après les résultats préliminaires de l'équipe du coordinateur, probablement les meilleurs photooxydants organiques à ce jour, comparables aux complexes d'iridium). Leur potentiel catalytique à oxyder des molécules organiques a été préliminairement démontré en collaboration avec notre partenaire 3 (ICSN). Nous souhaitons maintenant les utiliser pour explorer des transformations plus ambitieuses impliquant l’oxydation de positions peu réactives (activation Csp3-H). Ainsi nous désirons nous attaquer à l’α-fonctionnalisation directe d'amines aliphatiques primaires simples ou secondaires acycliques, pour lesquelles aucune solution n’a été encore rapportée. Nous aborderons également la fonctionnalisation sans précédent en position 4 d’amines aliphatiques par photo-organo-catalyse et la double fonctionnalisation α et en position 4 d’amines aliphatiques. Avec notre partenaire 4 (IRCER), nous allons également entreprendre de greffer certaines de nos heptazines actives sur des matériaux durs recyclables comme des oxydes, ou des nanotubes de carbones. Cela devrait conduire à des micro(nano)structures et architectures 3D complexes intéressantes. La collaboration entre le partenaire 4 et le partenaire 3 devrait également permettre de passer d'une catalyse homogène à une catalyse hétérogène, visant à utiliser des heptazines sur support solide dans des transformations organique photocatalysées pour bénéficier d'un recyclage et d'une purification aisée.

Les succès de l’antibiothérapie sont l’un des plus grands progrès de l’histoire médicale du XXème siècle. Toutefois, l’utilisation massive et répétée d’antibiotiques ont entraîné au cours des dernières décennies l’apparition de phénomènes de résistance qui est devenu un priorité stratégique. A l’ICSN, en 2017, un nouveau composé naturel présentant des activités antimicrobiennes a été isolé à partir du champignon Trichoderma atroviridae. Ce composé naturel récemment isolé sera le point de départ de ce projet pour développer de nouveaux antibiotiques présentant une grande sélectivité vis-à-vis des bactéries Gram-négatives. Dans un premier temps, des méthodes synthétiques seront développées pour proposer une voie d’accès efficace à ces composés cibles. L’approche envisagée est basée sur des réarrangements de Piancatelli à partir de furane bis-carbinol substitué et non-symétrique. Aussi, afin d’accéder à des composés énantioenrichis, le partenaire I envisage d’effectuer ces réarrangements par organocatalyse asymétrique (en utilisant des acides de Brønsted chiraux) ou bien par catalyse organométallique asymétrique (en utilisant des catalyseurs métalliques avec des contres anions chiraux). Pour ce même objectif, le partenaire II propose l’utilisation de la biocatalyse via une résolution enzymatique des fonctions hydroxyles par acylation ou hydrolyse enzymatique sélective. En parallèle des travaux synthétiques, l’évaluation des activités anti-microbiennes seront réalisées sur l’ensemble des composés synthétisés, mais également sur tous les intermédiaires de synthèse préparés par le partenaire I. Ces tests biologiques seront réalisés par le Partenaire II. Il est important de préciser que les deux partenaires travaillent dans le même institut, permettant ainsi des échanges permanents. En première intention, les activités anti-microbiennes seront mesurées sur un ensemble de micro-organismes sélectionnés comme des agents pathogènes prioritaires par l'OMS. Une attention particulière sera accordée aux bactéries Gram-négatives, qui sont impliqués dans de nombreuses infections telles que la pneumonie, la méningite et l'infection des voies urinaires. Enfin, les activités de nos nouveaux composés seront également évaluées vis-vis de souches multi-résistantes (Acinetobacter baumannii BAA-1605 (MDR), Enterobacter cloacae BAA-2468 (MDR), …). Etant donné que la structure du composé étudié est très différente de celles des antibiotiques utilisés, l’élucidation de sa cible biologique et de son mécanisme d’action seront étudiés. Parmi les différents composés synthétisés, les candidats les plus prometteurs seront dérivatisés afin de préparer des sondes moléculaires capables de se fixer de manière covalente sur sa cible. Des expériences « pull down » impliquant les outils modernes de la chemical biology seront réalisés. Après cette d’étude, un ensemble d'au moins 5 composés sera identifié et engagé dans un développement antimicrobien avancé : évaluation sur des souches microbiennes multi-résistantes et des études de toxicité pour les cellules de mammifères. Pour ces composés retenus, et afin d'anticiper un transfert technologique des premiers résultats obtenus vers des essais in vivo ou des essais cliniques, une synthèse à l'échelle multi-gramme sera réalisée. Le principal défi consiste à surmonter les difficultés des réactions secondaires qui se produisent lors du réarrangement de Piancatelli, notamment lorsque ce réarrangement est effectué à grande échelle. Cela engagera une approche innovante, mais validée au TRL-4. Nous proposons de réaliser cette étape par catalyse et dans des conditions d'eau sous-critique à partir d’un équipement spécifique disponible auprès du partenaire II à l'ICSN : la technologie ZipperteX qui offre une capacité de 10 L pour une réaction à l'échelle multi-gramme. C’est une alternative efficace à la chimie de flux, avec des installations appropriées pour la mise en œuvre et la production de composé à grande échelle.

Aujourd’hui, plus de 80% des principes actifs de l’industrie pharmaceutique possèdent au moins un atome d’azote. La formation de liaisons C-N est donc une question centrale pour l’industrie chimique. La plupart du temps, celle-ci implique l’addition nucléophile d’une amine sur un électrophile (dérivés halogénés ou carbonylés), et est souvent associée à des problèmes de sur-alkylation, de sélectivité et de création de déchets en quantité stœchiométrique. Des alternatives à ces méthodes ont été développées mais restent peu employées à l’échelle industrielle. En particulier la réaction d’hydroamination qui résulte de l’addition d’une amine sur un alcène apparaît intéressante. Cependant, malgré une parfaite économie d’atome, cette réaction est peu utilisée dans sa version intermoléculaire car elle est peu favorisée d’un point de vue thermodynamique, l’équilibre étant peu déplacé vers la formation de produits. Elle présente en outre une grande barrière cinétique due à la répulsion électrostatiques entre le doublet non liant de l’azote et la double liaison, riche en électrons. TransferNO a pour objectif de développer une nouvelle voie de synthèse de dérivés azotés à haute valeur ajoutée en utilisant des hydroxylamines O-acylées comme réactifs N,C-bifonctionnels. Ces dérivés seront employés dans des réactions métallo-catalysées de carboamination par transfert d’alcènes pour créer de manière concomitante une liaison C-N et une liaison C-C, cette dernière résultant de la décarboxylation in situ du résidu acyle. Le principe de TransferNO est donc d’aller au-delà de celui de l’hydroamination en fonctionnalisant les deux atomes de carbone de l’alcène pour augmenter rapidement la complexité moléculaire, et ce, avec une bonne économie d’atomes, CO2 étant le seul produit secondaire de la réaction. En outre, utiliser une liaison N-O faible permet de diriger la réaction et d’avoir une réactivité orthogonale entre le substrat et le produit, ce qui confère une excellente sélectivité à la réaction. L’atome d’azote étant ici électrophile (stratégie d’Umpolung), on s’affranchit également de la répulsion entre le dérivé azoté et la double liaison. Enfin, les produits de départ sont facilement accessibles à partir des hydroxylamines et des acides carboxyliques correspondants, ces derniers, ainsi que les alcènes, étant potentiellement biosourcés. La question centrale de TransferNO sera de trouver un système catalytique capable d’effectuer la réaction. La nature du résidu acyle guidera la démarche de recherche, l’étape de décarboxylation ayant été identifiée comme l’étape clé de la réaction. Une première étude se concentrera sur le développement d’une réaction d’hydroamination par transfert en utilisant des hydroxylamines O-formylées, et en tirant profit de la décarboxylation bien maîtrisée des formiates. Cette étape permettra d’étudier l’insertion de l’alcène en détail, pour déverrouiller ensuite la réaction de carboamination à l’aide d’hydroxylamines O-acylées. Le projet s’intéressera tout particulièrement au design des catalyseurs métalliques et à la rationalisation des mécanismes mis en jeu grâce à des études mécanistiques expérimentales couplées à de la modélisation moléculaire (DFT), permettant ainsi de guider l’optimisation des conditions réactionnelles. TransferNO propose donc de développer une nouvelle approche pour la synthèse de dérivés azotés qui soit économe en atomes et en étapes, et qui ne nécessite pas l’utilisation de réducteurs ou d’oxydants, dans un objectif de développer des synthèses plus durables de ces dérivés essentiels pour la société.

La biocatalyse est désormais une technologie mature dans l'industrie chimique. Nombreux sont les exemples où des étapes enzymatiques ont été mises en œuvre à l'échelle industrielle et où des voies enzymatiques complètes ont été développées, notamment dans le domaine pharmaceutique. Pourtant, la synthèse enzymatique de lactames, précurseurs de polymères et dont le squelette se retrouve dans nombre d’actifs pharmaceutiques, a été très peu étudiée par manque d’enzymes spécifiques de leur formation. Le projet SMALA propose d’explorer de nouvelles voies de synthèse de lactames de petits à macro à partir d’acides w-aminés, en particulier d'origine biosourcée. Suite à des résultats préliminaires, deux classes d’enzymes seront ciblées pour proposer une synthèse en cascade à une étape enzymatique pour les g-e lactames et à deux étapes enzymatiques pour les macrolactames. Les enzymes seront optimisées par ingénierie pour les adapter aux exigences d'un procédé monté en échelle qui sera utilisé pour la synthèse de lactames cibles.

Découverts récemment, les oxydes stabilisés par entropie constituent une nouvelle classe de matériaux fonctionnels et possèdent des propriétés prometteuses pour des applications variées, par exemple comme électrolytes solides, barrières thermiques, catalyseurs, ou comme matériaux diélectriques ou magnétiques. Jusqu'ici, l’obtention de nouvelles compositions repose majoritairement sur une approche empirique avec des paramètres basés sur des critères phénoménologiques, ce qui freine le développement du domaine. Dans ce contexte, l’objectif du projet est de mettre en œuvre une nouvelle méthodologie couplant calculs théoriques et études expérimentales pour la formulation de nouvelles compositions d’oxydes stabilisés par entropie, et d’évaluer le potentiel de ces nouveaux matériaux pour des applications.

Le traitement thermomécanique des polycristaux métalliques peut modifier considérablement les propriétés mécaniques macroscopiques. Ces changements peuvent s'expliquer par une évolution significative à l'échelle microscopique due à la déformation viscoplastique hétérogène des grains cristallins et aux processus de recristallisation ultérieurs ou simultanés. Avec l'invention de techniques telles que la microscopie électronique, il est devenu possible d'observer expérimentalement l'évolution microstructurale. Plusieurs des mécanismes impliqués peuvent également être étudiés par des simulations numériques. L'objectif de ce projet est de mieux comprendre cette évolution par des comparaisons en plein champ entre les simulations numériques et les observations expérimentales in situ sur des polycristaux d'aluminium pur, et de fournir un cadre numérique qui peut être utilisé pour prédire la microstructure recristallisée dans un polycristal métallique après traitement thermomécanique.

La mise en œuvre industrielle de composants élaborés par fabrication additive (FA) métallique possède un fort potentiel de croissance dans divers domaines exigeants tels l’aéronautique, l’automobile, le médical ou le nucléaire. Le souhait de réaliser des pièces structurelles implique qu’elles doivent être soumises à des contrôles non-destructifs (CND) et qu’il est primordial de maîtriser le procédé pour obtenir une microstructure favorable. La mise en œuvre d’une stratégie de surveillance CND en ligne amènerait un contrôle efficace et optimal en agissant sur les paramètres FA pour éviter les dérives ou en rebutant au plus tôt les pièces défectueuses. Or, malgré les études développées sur l’influence des paramètres FA sur les microstructures résultantes, les connaissances actuelles demeurent incomplètes, notamment pour le récent procédé fil-laser (WLAM) dont les avantages suscitent un intérêt industriel croissant. La disponibilité d’une méthode en ligne de caractérisation non-destructive locale permettrait, en conséquence, une avancée significative. COLUMBO démontrera la contrôlabilité par ultrasons-laser (UL) de pièces WLAM en quantifiant les paramètres matériaux qui rendent ces analyses possibles et en définissant les grandeurs caractéristiques détectables, afin de prouver la faisabilité d’une stratégie de surveillance en ligne. Les méthodes CND par ultrasons, éprouvées par leur sensibilité fondamentale aux caractéristiques mécaniques locales, constituent des approches de choix pour le contrôle de défauts (ZAT, porosités ou fissures) et la caractérisation multi-échelle des microstructures. Les techniques UL permettent une inspection sans-contact dans les environnements hostiles de la FA. Enfin, l’utilisation des ondes de Rayleigh est appropriée pour inspecter successivement les couches déposées. Cependant, l’efficacité d’une telle procédure CND est garantie sous réserve d’une interprétation physique pertinente et d’une exploitation optimale des données du contrôle in situ en temps réel. Or, les pièces WLAM constituent un défi en raison des phénomènes de diffusion ultrasonore liés à leurs microstructures atypiques très marquées (enchevêtrements de grains colonnaires et équiaxes). Les signaux associés, bien que potentiellement riches d’informations, sont complexes à interpréter. Le verrou scientifique à lever est la maîtrise de la corrélation entre les paramètres procédés, les caractéristiques de la microstructure obtenue et sa signature ultrasonore. COLUMBO lèvera ce verrou en développant des modélisations/simulations multi-échelles/multi-physiques du procédé WLAM et de la propagation ultrasonore dans les pièces élaborées, avec confrontation aux données de caractérisation et mesures expérimentales. Grâce à la complémentarité fabrication/essais-mesures/calculs entre les partenaires, la méthodologie consiste à établir un ‘benchmark’ hybride des pièces sur mesure choisies et élaborées avec des microstructures de complexité croissante via des paramètres procédés identifiés et classifiés, permettant d’avancer progressivement dans la compréhension des phénomènes impliqués, la modélisation des mécanismes physique et la quantification des grandeurs mesurables. Le but final est une exploitation optimale des données du contrôle in situ en temps réel à l’aide de modèles simplifiés basés sur l’apprentissage automatique. Pour atteindre cet objectif ambitieux et d’actualité, COLUMBO réunit un consortium de cinq partenaires dont les compétences remplissent la chaîne complète d’expertises requises : de la modélisation/simulation du procédé, jusqu’au test pendant le processus de construction, en passant par la modélisation/simulation du CND par UL et la caractérisation (EBSD, MEB), avec l’assimilation et l’inversion des données par l’apprentissage automatique. Cette complémentarité et cet équilibre entre modélisation théorique/numérique et validation expérimentale constituent le point clé de la rigueur et de la réussite du projet.

Les défauts dans les cristaux, qu'ils soient 2D (joints de grains, faute d'empilement, etc.), 1D (dislocations) ou 0D (défauts ponctuels), ont une influence déterminante sur les propriétés des matériaux. À l'échelle nanométrique, un seul défaut peut modifier complètement les propriétés d'un nanocristal. De plus, en raison de la proximité des surfaces, l'énergie et la mobilité des défauts dans les nano-objets isolés sont très différentes de celles dans le matériau massif. Les défauts cristallins ne sont pas toujours néfastes et peuvent donner lieu à des fonctionnalités spécifiques, comme l'amélioration de l'activité catalytique. Ce projet vise à étudier en détail les défauts cristallins dans les nanoparticules métalliques ainsi que leur comportement sous chargement mécanique et leur influence sur l'activité catalytique. Nous proposons d'utiliser l'imagerie par diffraction cohérente des rayons X en condition de Bragg (BCDI) qui est devenue depuis peu de temps la technique la plus efficace pour imager la structure interne des cristaux en 3D à l'échelle nanométrique avec une sensibilité aux champs de déplacement de l’ordre du picomètre. L'une des nouveautés du projet est l'utilisation massive in-situ de la BCDI qui offre désormais un outil unique et révolutionnaire pour imager les défauts et le champ de déformation en 3 dimensions. Pour étudier la stabilité des défauts, trois expériences in-situ combinant des tests mécaniques et des mesures aux rayons X seront utilisées : - un essai de nanoindentation réalisé in-situ avec un microscope à force atomique (AFM), qui a été développé à l'IM2NP et a déjà été utilisé avec succès en combinaison avec le BCDI et la microdiffraction de Laue sur différentes lignes de faisceaux. - une cellule à enclume de diamant compatible avec les mesures de diffraction cohérente, qui permet d'appliquer une contrainte hydrostatique ou non hydrostatique. - un four pour appliquer une contrainte thermoélastique grâce à la différence entre les coefficients d'expansion thermique du substrat et des nanoparticules. En outre, des simulations à l'échelle atomique seront effectuées pour avoir accès aux configurations des défauts et au champ de déformation à l'échelle atomique. Cela aidera grandement à comprendre la stabilité et le comportement des défauts observés lors des tests mécaniques des nanoparticules. Des tailles typiques de quelques dizaines de nanomètres, comparables aux tailles expérimentales, seront considérées. Dans un deuxième temps, des simulations de dynamique moléculaire (MD) et de dynamique des dislocations discrètes (DDD) permettront de suivre le comportement des défauts à l'intérieur des nanoparticules sous chargement mécanique. D'une part, les simulations MD permettent d'examiner le mouvement des défauts préexistants, leurs interactions, leur éventuelle annihilation à la surface et l'éventuelle nucléation de nouveaux défauts à une échelle de temps et de longueur très fine. D'autre part, dans les grandes nanoparticules, où le coût de calcul de la MD devient exigeant, des simulations à l’échelle mésoscopique la DDD sera utilisées, intégrant le mécanisme observé dans les simulations MD. La DDD, couplée à un solveur d'éléments finis (FE), est un outil efficace pour étudier le comportement plastique des nanoparticules. Les résultats des simulations MD et DDD seront finalement comparés aux observations expérimentales in-situ du BCDI. Et au finale, l'influence des défauts étendus (dislocations, fautes d'empilement…) à l'intérieur des nano-objets métalliques isolés sera suivie in situ et operando pendant les réactions catalytiques en utilisant la BCDI. L'originalité de ce projet est basée sur l'imagerie 3D in-situ de la stabilité des défauts dans les nano-objets métalliques combinée à des simulations multi-échelles en vue d’améliorer les propriétés catalytiques de ces particules.

Un concentrateur luminescent (CL) pompé par LED est un matériau luminescent de forme parallélépipédique dont les grandes faces sont couvertes de LED. Après avoir absorbé la lumière des LED, le matériau réémet dans le CL une lumière qui est guidée vers ses tranches. La concentration est obtenue grâce à la réflexion totale interne. Elle conduit à une luminance 10 à 20 fois plus grande que celle des LEDs. Il s'agit d'un champ de recherche émergeant avec un très fort potentiel de rupture. Le but du projet NewLight est de développer des concentrateurs sur une large part du spectre optique (visible SWIR-short-wavelength infrared- et MWIR-medium-wavelength infrared) avec une approche systématique, multidisciplinaire, combinant matériaux et systèmes. Inspiré des concentrateurs solaires, nous allons explorer le concept de "concentrateur en cascade" : un premier concentrateur pompé par LED, dit "primaire", est utilisé pour pomper un deuxième concentrateur, dit "secondaire". Les matériaux sont choisis de telle sorte que les bandes d'absorption et d'émission soient en accord créant ainsi une cascade de longueurs d'onde, depuis les LED de pompage jusqu'à l'émission du concentrateur secondaire. Les concentrateurs en cascade ont le potentiel pour émettre des éclairements d'un ordre de grandeur de plus que les concentrateurs actuels. La stratégie du projet NewLight est d'utiliser des matériaux bien connus pour les concentrateurs primaires et d'explorer de nouveaux matériaux pour les concentrateurs secondaires. De nouveaux cristaux seront développés pour les bandes visibles et SWIR. De nouveaux verres seront développés pour les bandes SWIR et MWIR. En parallèle, le projet NewLight doit faire face à des challenges technologiques en lien avec les applications : efficacité des concentrateurs, refroidissement et couplage sur une fibre optique de sortie. En utilisant les symétries de la structure concentrateur et le recyclage de la lumière dans le matériau, le projet NewLight possède les clefs pour résoudre ces problèmes. Le projet NewLight est très ambitieux, partant de nouveaux matériaux et aboutissant à des dispositifs concentrateurs aussi proches que possible des applications. Cette ambition est compatible avec la durée du projet (48 mois) grâce aux propriétés uniques des concentrateurs pompés par LED : très faible coût grâce aux LEDs commerciales et développement rapide possible grâce à la simplicité des architectures. Le projet est organisé en 4 tâches coordonnées par une tâche de "management", dans un esprit de forte itération. Deux tâches "matériaux" et deux tâches "systèmes" sont combinées, avec une approche multidisciplinaire. Les structures proposées devraient permettre de battre les records de luminance et de puissance pour des sources incohérentes à spectre large installant les CL comme nouvelles sources de référence. Le projet NewLight ouvrira de nouveaux champs d'application, avec des solutions simples, fiables et robustes au fort potentiel d'impact dans l'industrie photonique. Parmi les applications potentielles, on peut citer : la métrologie, la micro-spectroscopie, l'imagerie active SWIR, la projection rouge-vert-bleue, l'inspection et le contrôle d'objets sur chaînes de productions ou les traitements lumineux en dermatologie. Pour maximiser l'impact du projet, nous prévoyons de déposer des brevets, de faire des communications dans des conférences de large audience et dans des revues en accès libre autant spécialisées que généralistes. Nous prévoyons également des publications "grand public". Le but est de susciter l'intérêt d'une large audience pour ces sources exceptionnelles que sont les concentrateurs de lumière, que le projet NewLight contribuera à révéler.

La chimie des polymères de coordination (PC) ouvre de large perspectives pour le développement de nouveaux matériaux comme en électronique et dans le domaine de l’énergie tel que le recyclage de la chaleur par effet thermoélectrique. Ces matériaux sont constitués d’une matrice organique traversée par des canaux de conduction électrique constitués de centres métalliques raccordés à la matrice organique par des fonctions de coordination. La géométrie, la denticité, l’état d’oxydation des ligands, l’ajout de groupements externes, la taille et complexité de la fonction organique, l’activation et la nature du centre métalliques permettent une grande variabilité de la topologie du polymère de coordination, des canaux conducteurs tout en incluant la possibilité d’une nano-porosité organisée. Le projet est axé autour d’une des grandes familles des PCs à base de thiolates où les plus grandes valeurs de conduction électrique pour des CPs ont été récemment découvertes. Fort de son expertise et résultats récents dans cette famille de matériaux, le consortium propose de développer une nouvelle classe de Metal Organic Thiolates (MOT) en optimisant deux fonctionnalités physiques : la conversion thermoélectrique et la conductivité électrique couplée à la transparence optique. Trois grandes lignes directrices sont proposées pour la conception et réalisation de nouvelles architectures de MOTs : i/ varier la dimensionnalité des canaux de conductions (1D, 2D au 3D); ii/ modifier la topologie de la matrice organique et iii/ contrôler le dopage en porteurs de charges. Le consortium de MOTIC a été constitué d’experts de la chimie des ligands thiolés, de l’élaboration et activation des CPs, de la résolution des structures cristallographiques des CPs et des mesures optiques et thermoélectriques. Des expériences préliminaires sur une nouvelle composition de MOTs ont permis de résoudre leur structure cristallographique complexe, de montrer une stabilité thermique jusqu’à 350 °C, de présenter la facilité de la mise en forme soit en pastille dense soit en couches minces, de révéler une propriété de transparence pour des phases désordonnées et de reporter une première conduction électronique. Le développement de l’électronique des CPs est récent et pose de nombreuses questions fondamentales encore sans réponse. Les échanges itératifs entre chimistes et physiciens permettront de guider au mieux l’optimisation de l’architecture des matériaux, c’est un des points forts du projet. Le projet MOTIC a pour vocation d’apporter des réponses sur la compréhension des mécanismes microscopiques physiques du transport électronique, thermique ainsi que sur les effets thermoélectriques dans ces matériaux. Enfin, le projet MOTIC permet de consolider une expertise française dans la chimie des CPs, contribuera à renforcer la communauté thermoélectrique sur son volet des matériaux et physique du transport dans les organiques conducteurs et permettra de catalyser des projets de plus grandes envergures. Sur le plan de la formation, le projet MOTIC donne une priorité aux jeunes scientifiques avec deux financements de thèse, 11 stages de Masters 2 et une demande de co-financement pour un workshop. Pour conclure, MOTIC est un projet fondamental de bas TRL rassemblant chimistes et physiciens dont l’objectif est d’explorer de manière itérative, en y associant une compréhension fondamentale, la potentialités des CPs pour la conversion thermoélectriques et l’électronique transparente. L’objectif est d’aboutir à des conclusions générales permettant d’ouvrir de nouvelles perspectives applicatives pour ces matériaux.

L'émission de lumière à partir de matériaux du groupe IV représente aujourd’hui le plus grand défi pour l’industrie microélectronique basée sur le silicium. En particulier, au cours des dernières années, le développement rapide des technologies pour le traitement intensif des données a rendu encore plus urgente l’exigence de découvrir un matériau du groupe IV qui soit optiquement actif dans la gamme spectrale des télécommunications (1.3-1.8 µm). De nombreuses stratégies ont été proposées pour atteindre ce but. L'idée principale de ces approches est de fabriquer un matériau à bande interdite directe tout en préservant sa compatibilité avec l'électronique CMOS. Dans ce contexte, la manipulation des propriétés de semi-conducteurs par réduction de taille et par alliage représente l'une des voies les plus utilisées. Parmi la variété des matériaux étudiés, les nanofils d’alliage Si1-xGex avec une phase hexagonale (2H-Si1-xGex NFs) sont très prometteurs en raison de leurs caractéristiques optiques et de leur facilité de fabrication. En effet, bien que le 2H-Si massif ne soit stable qu'à des pressions supérieures à 12 GPa, des études récentes ont démontré qu'à l'échelle nanométrique, les cristaux de 2H-SiGe peuvent exister sous forme de nanofils. Le principal intérêt dans la fabrication de ces nanostructures réside dans la possibilité de combiner un semi-conducteur à gap indirect (2H-Si) avec un semi-conducteur direct (2H-Ge) afin de trouver la composition optimale pour créer un matériau émetteur de lumière. En effet, comme récemment confirmé par des mesures de photoluminescence, l'augmentation de la concentration de Ge dans le 2H-Si abaisse le minimum de la bande de conduction jusqu'à ce que la bande interdite devienne directe, ce qui permet d'obtenir une forte émission dans la gamme spectrale 1.3-1.8 µm. Malgré ces avancées significatives, les potentialités des nanofils 2H-Si1-xGex restent largement inexplorées et il manque encore une description unifiée de leurs propriétés électroniques et optiques. D'une part, les techniques de modélisation actuellement utilisées, bien que précises, ne peuvent pas inclure l'influence des paramètres intrinsèques (taille et composition) et extrinsèques (déformation, substrats et dopants) sur la réponse diélectrique des nanofils en raison du fort besoin en puissance de calcul et des problèmes de convergence. D'autre part, la plupart des caractérisations optiques expérimentales de ces NFs sont affectées par une difficulté intrinsèque importante qui ne permet pas de séparer le rôle des différentes variables physiques. À cet égard, puisque la microscopie STEM-EELS à ultra-haute résolution permet d'étudier des nano objets individuels, elle peut fournir des informations uniques qui restent inaccessibles dans la majorité des méthodes de spectroscopiques optiques. La finalité du projet AMPHORE est d'étudier, par une combinaison originale de théories ab initio, des approches semi-classiques et de modélisations numériques, le grand potentiel des nanofils d’alliage 2H-Si1-xGex en tant qu'émetteurs de lumière et de le relier à des expériences STEM-EELS avancées. Le projet présente deux objectifs majeurs : i) la compréhension théorique profonde, via une modélisation multiéchelle précise au-delà de l'état de l'art, de la réponse diélectrique des nanofils d’alliage 2H-Si1-xGex en incluant les effets de la morphologie, des substrats et des dopants, et ii) l'interprétation, grâce à la description théorique obtenue, d'expériences optiques réalisées avec une instrumentation unique au monde, qui combine un microscope électronique à transmission à balayage (STEM) — avec monochromateur et correcteur d'aberration sphérique — avec la spectroscopie de perte d'énergie des électrons (EELS). Ce financement va insérer le porteur du projet dans un contexte scientifique idéal afin de créer une ligne de recherche indépendante dans le domaine de la modélisation multi-échelle en collaboration étroite avec des expériences avancées.

En microélectronique et en nanosciences, un large éventail de technologies est utilisé pour fabriquer des composants toujours plus résolus. La nanolithographie par auto-assemblage en fait partie et des démonstrations clés basées sur des films de copolymères à blocs (BCP) organiques ont été réalisées. Avec l’avènement des systèmes BCP sub-10 nm, les manipulations d’interface par traitement du substrat/utilisation de surcouches sont devenues critiques pour obtenir des films nanostructurés uniformes. Néanmoins, les mécanismes pilotant les interactions entre l'auto-assemblage du BCP orienté verticalement et le mouillage de la couche de polymère sont encore peu étudiés, alors même qu'une compréhension fondamentale de ces mécanismes est cruciale pour le contrôle de la stabilité (thermo)dynamique du film ou pour réaliser des nano-architectures plus avancées basées sur la modification locale du mouillage. BONSAI regroupe 4 laboratoires reconnus dans le domaine de la chimie des copolymères, du mouillage et de la stabilité de films minces et de la nanolithographie par auto-assemblage, pour adresser ces problématiques. Pour ce faire, nous proposons une démarche d’étude systématique de la stabilité en film mince d’un copolymère bien connu, le PS-b-PMMA, vis-à-vis d’un recuit thermique et en fonction de la température de transition ordre-désordre du copolymère, notamment en présence d’une couche neutre. L’identification des mécanismes de démouillage (et notamment de la présence de glissement à la paroi) sera ensuite étendue à un BCP sub-10 nm, où on évaluera notamment le rôle des propriétés mécaniques de la surcouche sur la stabilité du BCP. Ces résultats permettront une meilleure maîtrise de l’auto-assemblage dirigé de BCP, mais également d’utiliser le démouillage de façon contrôlée pour la création de nanostructures 3D aux différentes morphologies.

Les interactions lumière-matière sont fondamentalement limitées à température ambiante par les couplages électrons-phonons. Alors qu’un émetteur quantique cryogénique peut interagir avec ~50% des photons incidents, ce nombre est diminué de 7 ordres de grandeur à température ambiante. Les résonateurs plasmoniques ont démontré un potentiel exceptionnel pour exalter ces interactions et rendre les propriétés des systèmes quantiques (émission de photons uniques, nonlinéarités) accessibles à température ambiante ; en particulier en atteignant des régimes de couplage fort. Toutefois, les premières réalisations souffrent d’importantes limitations, en particulier leur reproductibilité. Dans CARICATURES, nous allons répondre à ces problématiques en relevant un des défis majeurs de la chimie de surface des nanoparticules : fonctionnaliser spécifiquement les zones de forte courbure. Nous allons utiliser des origamis d’ADN pour positionner un émetteur unique entre la pointe d’un nanocube et un autre nanocube ou un miroir.

Ces dernières années ont été marquées par un impact puissant des nanomatériaux (NMs) dans le domaine biomédical. Cela a conduit les chercheurs à concevoir une pléthore de NMs ayant différentes propriétés, souvent sans anticiper la complexité de leurs comportements in vivo. En effet, suite à une exposition à des fluides biologiques, les NMs ayant une identité synthétique donnée acquièrent immédiatement une nouvelle identité car des milliers de protéines sanguines se lient à sa surface conduisant à la formation d'une couronne protéique. Cette identité biologique modifie les propriétés des NMs et affecte de manière critique leur devenir biologique. Parmi les critères définissant l'identité synthétique, la morphologie a été plus récemment considérée comme un paramètre clé pour contrôler les comportements in vivo des NMs. Néanmoins, la connaissance et la compréhension des mécanismes fondamentaux régissant la cinétique, la composition et la conformation des protéines adsorbées sur des NMs de morphologie non sphérique ont été très peu explorées. L'hypothèse du projet est que la morphologie des NMs aura un impact significatif sur la composition et la conformation de la couronne protéique et, par conséquent, sur leur comportement biologique. Dans ce contexte, ce projet a trois objectifs principaux : - comprendre les mécanismes fondamentaux régissant la cinétique, la composition et la conformation des protéines adsorbées à la surface des NMs avec une morphologie non-sphérique. De nouveaux paramètres tels que la forme, le rayon de courbure et la présence d’angles plus ou moins pointus des NMs composés de polymères et de polysaccharides seront considérés pour la première fois - étudier les conséquences biologiques de la couronne protéique formée sur des NMs de morphologie contrôlée - développer de nouveaux modèles mathématiques corrélant les propriétés des NMs, la couronne protéique et les conséquences biologiques Ccomprendre si la morphologie des NMs a un impact sur la couronne protéique et les comportements biologiques nécessite des outils technologiques robustes pour les fabriquer. Non seulement en modifiant la morphologie des NMs, mais aussi les dimensions, les propriétés de surface et les propriétés mécaniques, car ces paramètres sont interconnectés. Cette stratégie offre un aperçu des paramètres les plus importants impliqués dans la formation de la couronne protéique et permettra une prédiction précise du devenir in vivo des NMs menant à leur conception rationnelle. Cependant, fabriquer des NMs avec un contrôle simultané de ces paramètres représente un challenge considérable dans le domaine des nanotechnologies. Malheureusement, les technologies disponibles n'ont pas réussi à résoudre ces problèmes. Dans ce contexte, les partenaires impliqués dans cette proposition ont développé des approches complémentaires basées sur l'auto-assemblage supramoléculaire, la déformation physique des NMs et la lithographie électronique pour concevoir des NMs contrôlés par la morphologie et ayant une identité synthétique spécifique. Après des caractérisations de la couronne protéique et des évaluations biologiques et toxicologiques, des approches théoriques permettront de corréler l'identité synthétique des NMs à la couronne protéique et aux conséquences biologiques. Ce projet multidisciplinaire qui réunit 3 équipes académiques (IGPS, IPCM et C2N) apportera de nouvelles connaissances scientifiques fondamentales sur les mécanismes régissant la cinétique, la composition et la conformation de la couronne protéique formée à la surface des NMs de morphologie non sphérique. Ces connaissances conduiront à de nouvelles applications pour exploiter la couronne protéique et ouvriront la voie pour des stratégies alternatives pour le ciblage. Contrôler l'adsorption des protéines par une conception rationnelle de NMs avec une identité synthétique spécifique qui favorise la sélection de protéines endogènes apportera des avantages thérapeutiques prometteurs.

Les matériaux 2D (graphène, nitrure de bore hexagonal,...) présentent des propriétés électroniques remarquables qui dépendent fortement de leur environnement chimique et physique. Combiner plusieurs matériaux 2D dans la même hétérostructure permet donc d'en modifier de façon contrôlée les propriétés. Dans les hétérostructures latérales les couches 2D sont connectées par les bords de sorte que des jonctions monodimensionnelles se créent aux interfaces. Malheureusement, des simulations quantitatives des propriétés électroniques de ces systèmes sont trop couteuses en raison de leur complexité structurelle. Le but de ce projet théorique est l'étude d'excitations électroniques dans des hétérostructures latérales réalistes. Le projet vise d'abord à développer une méthode de type embedding, inspirée par celles utilisées en transport quantique et permettant de combiner la précision de calculs ab-initio avancés à la versatilité de modèles semi-empiriques (liaisons fortes) applicables à des milliers d'atomes. Dans un deuxième temps, le projet vise à employer cette méthode innovante permettant d'étudier les excitations électron-trou (excitons) dans des hétérostructures latérales à base de nitrure de bore hexagonale et graphène pour explorer les potentialité de cette jonction dans des dispositifs optoélectronique de nouvelle génération.

Le projet NIMRod a pour objectif de répondre à un besoin croissant en aimants permanents de taille contrôlée dans le domaine submillimétrique et adaptés aux dispositifs microélectroniques. Il s’appuie sur des résultats récents qui ont montré que (i) des assemblées denses de nano-bâtonnets magnétiques (monodomaines et monocristallins) peuvent constituer des aimants performants et que (ii) l’assemblage dirigé assisté par champ magnétique externe (magnétophorèse) permettait de répondre à la demande d’aimants pour la microélectronique. L’ambition du projet NIMRod est de développer une nouvelle génération d’aimants à partir de nanobâtonnets (NB) magnétiques en intégrant la notion de ressources durables et l’économie de métaux critiques, et de maîtriser les techniques d’élaboration d’assemblages dirigés sous champ par des études in operando. Il se situe dans un fort contexte applicatif avec un brevet déposé par l’équipe du coordinateur. Le projet rassemble chimistes, physiciens et ingénieurs spécialistes de la croissance et l’assemblage de nanoparticules, de microfluidique et de diffusion des rayons X, organisés autour de trois tâches complémentaires. La synthèse de germes monodisperses et l’étude in situ de la nucléation et de la croissance de ces germes seront mises en œuvre. Des dispositifs microfluidiques permettant de couvrir les temps très courts (< ms) jusqu’au temps longs (> heure) seront développés pour suivre les étapes de pré-nucléation, nucléation, croissance et murissement, par spectroscopies d’absorption (UV-visible et rayons X) et diffusion des rayons X. La formation de germes métalliques multi-maclés de symétrie 5 (décaèdres, bipyramides) bien connus pour favoriser la croissance anisotrope des métaux nobles de structure cubique sera tout particulièrement visée. L’ensemble des données expérimentales obtenues en laboratoire et sur synchrotron sera utilisé pour bâtir des schémas réactionnels en considérant à la fois la théorie classique de nucléation et des mécanismes non conventionnels. Des synthèses en phase liquide de NB originaux de métaux 3d (Fe, Co, Ni et alliages) par des méthodes d’ensemencement contrôlé seront développées en utilisant chimie organométallique ou procédé polyol. Les méthodes de croissance 1D à partir de germes de métaux 4d et 5d de symétrie 5 seront adaptées aux métaux 3d, avec plusieurs stratégies complémentaires pour lever les barrières éventuelles liées aux désaccords de maille entre le germe et le métal 3d. Des fils métalliques ultrafins de structures polytétraédriques seront aussi utilisés comme germes. Enfin, la croissance de bâtonnets de cobalt par le procédé polyol avec un contrôle précis de l’ensemencement permettra d’économiser 98% des métaux nobles par rapport au procédé actuel. Les interfaces seront caractérisées par microscopie électronique à la résolution atomique et des simulations micromagnétiques seront comparées aux courbes d’aimantation. Les différentes étapes de la formation d’aimants par magnétophorèse ou dielectrophorèse de NB seront étudiées par diffusion des rayons X aux petits et grands angles (SAXS, WAXS) et microscopie en lumière polarisée, pour sonder les différentes échelles de temps mises en jeu. Les fonctions de distribution d’orientation (ODF) et les paramètres d’ordre seront déterminés au cours de l’alignement sous champ des NB, de leur migration vers les zones de forts gradients de champ et de leur densification lors du séchage. Un travail important consistera à mettre en place les outils numériques pour modéliser les diagrammes SAXS 2D d’assemblées 3D de NB. Les ODF établies à partir des mesures SAXS et WAXS, sensibles respectivement aux facteurs de forme et de structure et à l’orientation cristallographique, permettront de décrire complètement la microstructure des aimants finaux, de modéliser leurs propriétés magnétiques, d’optimiser la synthèse et l’assemblage et ainsi d’accroitre les performances finales des matériaux, évaluées par l’induction rayonnée.

L'intégration monolithique des semi-conducteurs III-V, ayant d'excellentes propriétés structurales et optiques sur silicium, substrat mature à faible coût et technologiquement bien maîtrisé a longtemps été considérée comme un objectif inaccessible pour de nombreux scientifiques des matériaux et des dispositifs. La situation a récemment changée avec les différentes démonstrations de composants III-V / Si efficaces pour la photonique et l'énergie. Parmi les défauts générés lors de la croissance des cristaux III-V sur le substrat Si, les parois d’antiphase (APB), ont toujours été considérées comme des centres de recombinaisons non radiatives, qui limitent les performances des dispositifs (lasers ou cellules PV). Les résultats récents obtenus au sein du consortium du projet PIANIST remettent sérieusement en question ce point de vue. Ces résultats indiquent que les APBs se comportent comme des singularités 2D homovalentes et verticales qui ont de nombreuses propriétés physiques fondamentales intéressantes, qui pourraient être utilisées pour des dispositifs photoniques des applications dans le domaine de l’énergie, ou même de l’électronique. PIANIST est un projet PRC de recherche fondamentale, visant à explorer les propriétés opto-électroniques et de transport de nanostructures verticales hybrides III-V/Si semi-métal 2D/semi-conducteur et évaluer leur potentiel pour des innovations industrielles dans le domaine de la photonique, et de l’énergie verte. Les trois objectifs du projet sont : O1: Explorer les propriétés optoélectroniques des singularités nanométriques homovalentes dans les semi-conducteurs III-V épitaxiés sur silicium. O2: Clarifier l’impact de ces singularités homovalentes et des dislocations sur les propriétés de transport remarquables des couches épitaxiées III-V/Si. O3: Proposer de nouveaux composants III-V/Si pour la photonique ou l’énergie, en tirant profit des propriétés physiques de ces nano-matériaux enterrés. Pour atteindre ces objectifs, le projet, organisé en 4 tâches scientifiques, nécessitera d'importants développements de matériaux (Tâche 1), pour les semi-conducteurs III-Sb/Si (MBE@IES) et III-P/Si (MBE-UHVCVD@i-FOTON). Le choix des matériaux III-Sb et III-P a été motivé par l'observation de fortes similitudes sur les propriétés des singularités homovalentes entre les deux matériaux, malgré des propriétés de bande interdite, de croissance et de structure très différentes. Le projet nécessitera également des caractérisations structurales avancées, disponibles par TEM au C2N, par STM à IPR ou par DRX avancée au C2N, à l’IES et à l’i-FOTON. Des expériences de PL dépendantes de la température et de la puissance seront réalisées à l'IES et à l’i-FOTON pour clarifier les interactions électron-phonons. Des cartographies de TRCL seront effectuées ainsi que des cartographies de diffusion Raman au C2N et à l’IPR pour explorer le couplage exciton-réseau cristallin. Les propriétés de transport seront ensuite étudiées par une approche multi-échelle utilisant des mesures Hall (IPR), des mesures de micro-sondes 4 pointes (IPR), un AFM en mode conduction (IES & C2N), du KPFM (i-FOTON) et une microscopie à émission d'électrons balistiques (BEEM à l’IPR). Ces études expérimentales seront soutenues théoriquement par des calculs DFT atomistiques (i-FOTON) pour décrire la structure électronique, les propriétés vibrationnelles et les constantes diélectriques des singularités stœchiométriques ou non stœchiométriques homovalentes III-V/Si. Sur cette base, les propriétés topologiques, les mécanismes de transport (Tâche 3) et les propriétés optoélectroniques (Tâche 2) des singularités homovalentes seront clarifiés. Ces propriétés seront évaluées afin de proposer de nouveaux design de composants dans le domaine de la photonique, de la récupération d’énergie solaire, ou encore de l’électronique et du calcul quantique (Tâche 4).

Les nanoparticules bimétalliques (NPBs) suscitent un fort intérêt tant du point de vue fondamental qu'appliqué, car leurs propriétés peuvent être ajustées en contrôlant leur composition chimique, leur taille et leur environnement. Cependant, la compréhension détaillée du rôle de ces différents paramètres, notamment dans le régime des effets quantiques (<10 nm) est gênée par la polydispersité typique des échantillons. Dans ce projet, nous proposons de contourner ce problème en effectuant des expériences sur NPBs uniques à base d’aluminium, préparées sous conditions contrôlées. La microscopie électronique environnementale sera utilisée pour la caractérisation structurale (alliage vs. ségrégation, coeur/coquille ...), tandis que la spectroscopie électronique donnera accès à la réponse plasmonique, une particule et une structure à la fois. Les résultats sur particules uniques seront comparés à des expériences sur des ensembles de particules et à des simulations théoriques multi-échelle.

Le projet CARBONIC vise à étudier, contrôler et exploiter les propriétés optiques non-linéaires des nanotubes de carbone (CNTs) pour le développement de fonctionnalités innovantes dans des nanostructures en nitrure de silicium (SiN). L'idée originale est d'exploiter et de combiner le coefficient Kerr optique négatif dans les CNTs, démontré récemment par le consortium et la flexibilité unique qu’offre la nano-structuration sub-longueur d’onde de guides SiN pour façonner les propriétés optiques des modes guidés, comme le coefficient non linéaire effectif et la dispersion chromatique. Même si le cœur du projet est de bien comprendre l'origine des propriétés optiques non linéaires des CNTs purifiés et sélectionnés, le projet CARBONIC fera également des avancées clés en photonique hybride dans le SiN et ouvrira la voie à la démonstration de résultats exceptionnels pour de nombreuses applications : les communications optiques, les capteurs et les technologies quantiques.

Les nanovecteurs (NVs) de médicaments devraient profondément modifier le traitement de maladies courantes telles que la polyarthrite rhumatoïde. Améliorer l'efficacité des NVs passera par une sélection des patients via l’imagerie de l'accumulation. Le projet CAP-PHOTOAC vise à préparer des NVs ayant une pertinence clinique marqués avec des composés organiques agents de contraste pour l'imagerie photoacoustique (IPA). L'IPA est une modalité émergente capable de cartographier (profondeur cm, résolution ~ 0,1 mm) l'absorption optique in vivo. De nouveaux absorbeurs moléculaires seront synthétisés pour marquer des NVs polymériques. Des fluorophores sensibles au pH seront également préparés et intégrés aux NVs pour étudier leur pénétration cellulaire. Stabilité, biocompatibilité, propriétés photophysiques et photoacoustiques des NVs seront caractérisés. Leur cinétique d’accumulation intratissulaire et intracellulaire sera imagée dans un modèle de souris par IPA et imagerie de fluorescence.

Le but du projet GANESH est le design et la fabrication par l’approche ascendante (approche « bottom-up ») de feuillets de graphène comportant des réseaux bidimensionnels de trous (Graphene Nanomesh, GNM) et d’étudier leurs propriétés optiques et électroniques en combinant l’expérience et la théorie. Les propriétés électroniques, optiques et mécaniques du graphène inspirent très fortement la communauté scientifique tant du point de vue fondamental qu’applicatif. Ce sont notamment les perspectives d’applications dans des domaines très variés tels que l’électronique, la spintronique, les énergies renouvelables, les matériaux composites et la biologie/médecine qui ont conduit au lancement par l’union Européenne du « Flagship Graphene ». Avant d'accéder à ces applications un grand nombre de questions scientifiques doivent être résolues. La première d’entre elles concerne le contrôle des propriétés électroniques et optiques et notamment l’ouverture d’une bande interdite dans la structure électronique. Il est bien établi que, réduits à des tailles nanométriques, les nanomatériaux acquièrent des propriétés différentes de celles du matériau massif. La réduction d’une des dimensions du graphène jusqu’aux échelles nanométriques conduit à la formation de nano-rubans alors que la réduction des deux dimensions conduit aux nanoparticules de graphène. Comme attendu, ces matériaux présentent une bande interdite. Dans le graphène, la réduction de taille n’est pas le seul moyen de contrôler les propriétés électroniques. En 2008, des études théoriques ont prédit qu’un réseau régulier de trous dans une structure de graphène 2D pour former un nanomesh permet également d’ouvrir une bande interdite et de former ainsi un nouveau semiconducteur 2D. En 2010 ont été réalisés les premiers nanomesh de graphène par l’approche descendante (approche « top-down »). Bien que cette approche reste prédominante pour la fabrication de GNM, cette dernière ne permet pas de contrôler précisément la taille des trous, leur espacement et surtout leurs états de bord. Afin d’obtenir des GNM contrôlés à l’échelle atomique, l’approche « bottom-up » doit être considérée. Dans ce contexte, les objectifs du projet sont : i) de synthétiser des précurseurs organiques contenant des fonctions réactives ; ii) de déposer et de polymériser ces précurseurs sur une surface métallique pour former un réseau 2D covalent présentant une structure (un réseau de trous) bien contrôlée ; iii) de caractériser les propriétés optiques et électroniques de ce matériau par la combinaison d’analyses in situ et ex situ le tout avec un fort soutien théorique (calculs ab initio et par des méthodes semi-empiriques). Pour cela, le projet rassemble quatre partenaires possédant des expertises complémentaires en chimie, microscopie de champ proche, optique, électronique et théorie/simulation pour mener à bien un projet de recherche ambitieux qui vise à créer des matériaux graphéniques avec des propriétés sur-mesure. Le but du projet est notamment de répondre à des questions fondamentales telles que : - Est-il possible de contrôler les propriétés d’un matériau à partir du contrôle de la structure d’un monomère ? - Est-il possible de fabriquer des nanomesh de graphène suffisamment grands et réguliers par l’approche « bottom-up » ? - Comment la présence de défauts ou de dopants insérés dans un monomère va influencer les propriétés du nanomesh de graphène ? Du point de vue de la chimie, la synthèse de tels matériaux représente un challenge excitant. Du point de vue de la physique, les études des caractéristiques optiques et du transport électronique proposées sont à la pointe de la recherche actuelle et sont susceptibles d’impacter significativement la communauté des matériaux graphéniques. Ces matériaux intéresseront sans nul doute la communauté scientifique et de nouvelles études comme le transport sous champ magnétique, le transport de spin, ou de nouvelles propriétés électrochimiques en découleront.

La plupart des cellules vivantes présente une différence de potentiel électrique de part et d’autre de leur membrane plasmique résultant de différences de concentration en ions maintenues par des canaux et pompes ioniques. La membrane d’un neurone peut être soudainement (≈1 ms) dépolarisée (son potentiel intracellulaire passant de -70 mV à +30 mV) par l’ouverture synchronisée de ces canaux, stimulée par d’autres neurones, engendrant alors un « potentiel d’action » qui se propage jusqu’aux autres cellules auxquelles ce neurone est connecté par des synapses. Le suivi de cette dépolarisation renseigne ainsi sur la transmission synaptique, essentielle aux processus cognitifs et neuromoteurs. L’approche classique consiste à mesurer l’activité électrophysiologique à l’aide de micropipettes sur quelques cellules à la fois (« patch-clamp »), ou avec un réseau de microélectrodes enregistrant alors les potentiels extracellulaires d’un ensemble de neurones. Depuis quelques décennies, des méthodes de mesures optiques ont été introduites pour obtenir simultanément l’activité électrique d’un grand nombre de cellules simultanément avec une grande résolution. En dehors de quelques travaux exploitant la modulation d’effets électroplasmoniques de nanoparticules d’or ou de charges de nanocristaux semiconducteurs, ces méthodes présentent un certain nombre d’inconvénients (photoblanchiment, toxicité…) ou de limites quant à la mesure d’un signal électrophysiologique extracellulaire. L’objectif de notre projet est de développer et valider biologiquement une nouvelle sonde photoluminescente du potentiel extracellulaire s’appuyant sur un mécanisme de transduction encore jamais exploré pour cette application et qui devrait aboutir à une très grande résolution spatiotemporelle. Ces sondes sont des nanocristaux ferroélectriques (NCFE) dopés avec des ions de terres rares (RE3+) dont nous détecterons la modulation spectrale de conversion ascendante de photons (up-conversion, UC) en fonction du potentiel électrique environnant. Les variations de ce potentiel, sous l’effet de l’ouverture des canaux ioniques, modifient la densité surfacique des charges de polarisation P du NCFE, faisant alors varier P qui entraine à son tour une déformation du NCFE par effet piézoélectrique inverse, induisant enfin un changement d’intensité de certaines raies d’émission d’UC. Ce processus est conforté par notre récente observation d’une telle modulation de l’UC dans un NCFE exposé à un champ électrique. Tout d’abord, nous synthétiserons des NCFE de BaTiO3 de taille≈200 nm dopés avec des ions d’Er3+ et Yb3+ et testerons également d’autres matrices à réponse piézoélectrique plus forte, et d’autres dopants. Des calculs ab initio nous aideront à déterminer les sites cristallographiques les plus favorables pour l’incorporation des ions. Nous caractériserons l’intensité de l’UC et sa durée de vie. Ensuite, nous imagerons les domaines ferro/piezoélectriques de NCFE individuels par microscopie à force piézoélectrique (PFM) où un potentiel oscillant est appliqué à la pointe. Nous chercherons à produire des NCFE brillants monodomaines. Nous quantifierons la variation du spectre d’UC lors des mesures PFM, ainsi que sous le flux d’ions issu d’une pointe à décharge. Enfin, nous testerons la capacité des NCFE à détecter des changements de densités de charges en solution, avant de les utiliser, après biofonctionalisation, comme capteurs optiques de changements de potentiel proche des membranes lors d’une électroporation, puis pour suivre la régénérescence nerveuse. Ce projet fortement interdisciplinaire requiert les compétences complémentaires de cinq équipes, en synthèse et caractérisation de NCFE, spectroscopie optique et microscopie à sonde en champ proche, bio-conjugaison de nanoparticules et en bioélectrochimie. Ce projet exploitant les charges de polarisation de nanosystèmes ferroélectriques permettra d'ouvrir un nouveau champ d'applications au-delà de celui biomédical.

MixDFerro vise à l'élaboration et à l'étude fondamentale des propriétés structurelles, électroniques et optiques de nouveaux matériaux ferroélectriques bidimensionnels (2D), et de leurs hétérostructures de van der Waals (vdW-h) avec des semiconducteurs 2D et 0D. Nous aborderons un ensemble de questions fondamentales telles que : « Comment évoluent la structure électronique, les phonons, la polarisabilité avec le nombre de couches 2D ? Quels sont les mécanismes de couplages aux interfaces dans les hétérostructures 2D/2D ferroélectrique et 0D/2D ferroélectrique ? Quels sont les mécanismes et le contrôle électrique possible de la commutation des domaines ferroélectriques 2D dans/hors du plan ? Comment implémenter des rangées de ces domaines dans des dispositifs afin de moduler le paysage énergétique de couches minces 0D et de matériaux semiconducteurs 2D ? » Sur la base de cette compréhension fondamentale, nous explorerons trois applications potentielles au cœur des enjeux des nouvelles technologies, pour lesquelles les vdW-h ferroélectriques sont des systèmes à haute valeur ajoutée : les transistors à effet de champ, les mémoires et les phototransistors. Pour atteindre ces objectifs ambitieux, le projet MixDFerro combinera un ensemble de compétences multidisciplinaires issues de son Consortium, comprenant des méthodes avancées de caractérisation par rayonnement synchrotron, des sondes locales, des mesures piézoélectriques, de la spectroscopie micro-Raman, des mesures de transport et optoélectroniques, l'ingénierie d'hétérostructures van der Waals et la modélisation théorique de leurs propriétés.

Le projet 2DSwitch a pour objectif la synthèse, la caractérisation et l’étude fondamentale d’une nouvelle famille d’interfaces actives combinant une monocouche 2D de graphène (Gr) et un film ultra-minces de molécules à transition de spin (SCO) réalisé par sublimation sous vide. La principale démonstration sera d’obtenir des dispositifs hybrides SCO/Gr montrant une bistabilité en conductance électrique autour de la température ambiante, qui pourra être modulée par diverses excitations (lumière, champ électrique, contrainte, température). Ce projet est pluridisciplinaire, avec une collaboration étroite entre chimistes inorganiciens pour le design et la synthèse de nouvelles molécules SCO, physiciens des surfaces pour la caractérisation structurale et magnétique de l’interface jusqu’à l’échelle moléculaire, et physiciens des dispositifs électroniques pour la réalisation et la mesure de nouveaux capteurs (contrainte, lumière, température) basés sur l’interface SCO/Gr.

Dans le projet TATOO, nous créerons des textures ferroélectriques contenant des enroulements de polarisation dans des films minces multiferroïques de BiFeO3 nanostructurés. Nous stabiliserons différentes configurations ferroélectriques (domaine concentrique, vortex), et observerons les textures de spin intrinsèquement induites par le couplage magnétoélectrique, en quête de nouveaux objets topologiques ferroélectriques et antiferromagnétiques. Nous intègrerons ces objets dans des condensateurs plans pour permettre la lecture électrique de textures ferroélectriques chirales, démontrer leur contrôle à faible puissance, et leur rétention sur de longues périodes. Toujours par le biais du couplage magnétoélectrique, nous déclencherons la création/annihilation d’objets topologiques antiferromagnétiques dans les mêmes dispositifs. L’objectif global est de créer et de manipuler des états multiferroïques topologiquement protégés de taille nanométrique dans des dispositifs fonctionnels.

Les nanomatériaux sont prometteurs pour le développement de membranes innovantes destinées à la purification de l’eau et au dessalement. Les matériaux bidimensionnels (2D) empilés dans des nanolaminats induisent une diffusion gouvernée par l’encombrement stérique dans les capillaires 2D. Les diodes ioniques nanofluidiques permettent de contrôler la diffusion des ions suivant leurs charges. Dans 2D-MEMBA, nous proposons de réaliser de nouvelles membranes hybrides combinant nanolaminats et diodes ioniques. Pour atteindre cet objectif, nous étudierons d’abord le rôle de la chimie de surface sur les phénomènes nanofluidiques dans les nanolaminats à base de nanofeuillets fonctionnalisés ou chargés. La perméation des ions et de l'eau à travers les membranes hybrides sera ensuite explorée sous osmose directe et inverse. Ce projet fournira non seulement une meilleure compréhension des phénomènes nanofluidiques, mais proposera également des stratégies extrapolables pour le traitement de l'eau.

Excitées à résonance, les nanoparticules (NPs) plasmoniques peuvent avantageusement activer des transformations chimiques localement à leurs périphéries, ouvrant des perspectives intéressantes dans de nombreux domaines. Malgré de nombreuses démonstrations, les mécanismes et principaux paramètres qui régissent le contrôle des réactions photochimiques médiées par plasmon restent flous et controversés, l'efficacité de ces réactions étant par ailleurs difficile à rationaliser. L'objectif de POPCORN est d’atteindre une compréhension complète de la polymérisation induite par plasmon dans un environnement contrôlé. Le consortium mis sur pied pour répondre à cet objectif rassemble des experts en photophysique et en photochimie, tous collaborateurs de longue date : Le partenaire 1 (P1, CEA-SPEC, Nanophotonique et plasmonique), qui coordonnera ce projet; le partenaire 2 (P2, IS2M, photochimie); le partenaire 3 (P3, CEA-NIMBE, synthèse de NP colloïdales) et le partenaire 4 (P4, UTT-ICD-L2n, Spectroscopie Raman exaltée de surface (SERS)). L'objectif de POPCORN est d'étudier et de quantifier les rôles et les synergies potentielles des trois principaux processus – effets photoniques, porteurs de charge chauds et effets thermiques - qui ont lieu pendant la polymérisation médiée par plasmon (PMP) à la surface d'une NP plasmonique excitée à résonance. Dans ce but, nous conduirons une étude systématique du produit de polymérisation généré autour de NPs colloïdales modèles (P3) en présence de formulations polymérisables de sensibilités distinctes au regard des processus clefs envisagés (i) photons, (i) transfert de porteurs chauds, (iii) effet thermique (P2). Le rendement et la localisation du polymère résultant de la PMP seront déterminés à l'aide d'un microscope électronique à transmission à haute résolution (P2). En amont de cette caractérisation topographique "post-mortem", la PMP autour des NP modèles sera suivie in-situ par spectroscopie en champ sombre ou par luminescence (P1). Une configuration SERS spécifique « à 2 couleurs » sera également développée afin de suivre les changements chimiques des molécules en périphérie des NPs pendant la PMP. POPCORN bénéficiera en outre d'apports de physique fondamentale relatifs à la relaxation plasmonique des NPs. Ainsi la distribution et la dynamique de l'émission de porteurs chauds par une NP nue seront déterminées par microscopie d'émission de photoélectrons résolue en temps (PEEM, P1). L'élévation de température à proximité des NPs sera extraite de mesures SERS du ratio des bandes d'émission Stokes et anti-Stokes (P4). Les expériences mentionnées ci-dessus seront réalisées pour chaque système de référence (couple NP modèle / formulation polymérisable) de sorte à appréhender les différents degrés de liberté : de l'influence des conditions d'excitation (longueur d'onde, puissance, excitation continue/pulsée ...) à l'influence de l'interface des NPs (présence contrôlée surfactants ou couches de silice isolantes, ces dernières empêchant tout processus de transfert de charge). Au-delà de la quantification de la contribution relative de chacun des processus (i – iii), une attention particulière sera également portée à la caractérisation de leur synergie potentielle. Le résultat escompté sera la détermination des paramètres clés permettant d'optimiser la réactivité et de contrôler entièrement la polymérisation à l'échelle nanométrique autour des NPs en exploitant la relaxation des plasmons. Bien que de nature plutôt fondamentale, POPCORN débouchera sur des règles précisément définies permettant d’aboutir à des processus parfaitement contrôlés et optimisés, qui permettront non seulement d’enrichir la boîte à outils de la nanofabrication mais devraient aussi plus largement permettre de nouveaux développements en photocatalyse.

Les structures chirales, c’est-à-dire qui ne peuvent pas être superposées à leur image dans un miroir, interagissent différemment avec la lumière suivant que la polarisation incidente est circulaire gauche ou droite. Ainsi, une structure d'une certaine chiralité diffuse ou absorbe préférentiellement la lumière qui est polarisée circulairement gauche ou droite, produisant ainsi une «réponse chiroptique» spécifique. La chiralité est une propriété cruciale pour de nombreuses molécules essentielles en biologie, telles que les protéines et les acides nucléiques et aminés. Le plus souvent, cependant, la réponse chiroptique de ces molécules est très faible. La mise au point d’une méthode permettant d’exalter la réponse chiroptique serait donc une avancée majeure pour de nombreuses applications en biologie, chimie et physique. C'est un objectif majeur de ce projet. Une nanocavité plasmonique (ou structure «nanoparticule sur un miroir») est formée lorsqu'un espace nanométrique sépare une nanoparticule de métal plasmonique d'un substrat métallique. Le champ électromagnétique dans une telle nanocavité est considérablement exalté, grâce aux résonances plasmoniques qui «concentrent» le champ électromagnétique. L'idée principale de ce projet est donc d'appliquer ce principe aux cavités plasmoniques chirales et ainsi de renforcer les interactions chirales entre la lumière et la matière. Ce type de nanocavité chirale sera réalisé en déposant une nanoparticule d'or synthétisée chimiquement et de forme chirale sur une couche mince séparatrice isolante (0,5 - 2 nm) sur un film métallique. Ce sera la première fois qu'une telle nanocavité chirale est étudiée. La réponse chiroptique des matériaux et des structures est le plus souvent étudiée par des moyens optiques, mais dans un futur nanodispositif optoélectronique, une excitation électronique locale est nécessaire. En gardant à l'esprit cet objectif à long terme, nous utiliserons des électrons tunnel inélastiques pour exciter localement les échantillons de "nanoparticules sur un miroir". L’excitation sera réalisée grâce à la jonction tunnel formée par la nanoparticule chirale et le substrat métallique. Afin de polariser la jonction, le circuit électrique sera complété au moyen de la pointe conductrice d'un microscope à force atomique. Afin de démontrer une application possible de la réponse chirale améliorée attendue dans la géométrie «nanoparticule chirale sur un miroir», un monofeuillet de dichalcogénure de métal de transition (TMDC) sera placée dans la cavité plasmonique chirale. Les TMDC sont des semiconducteurs bidimensionnels (2D) qui sont au cœur d’un nouveau paradigme technologique: la «valléetronique». En valléetronique, c'est l'état de vallée des électrons (c'est-à-dire leur vecteur "quantité de mouvement" dans le réseau réciproque du cristal) qui peut être utilisé pour stocker et transporter des informations. Dans les TMDCs, les électrons de différentes vallées émettent de la lumière avec différentes polarisations circulaires lors de leur recombinaison avec des trous – la valléetronique est donc intimement liée à la chiralité. Dans une nanocavité plasmonique chirale, on s'attend à ce que l'émission d'une vallée particulière soit exaltée. Les principaux objectifs de ce projet sont donc les suivants: i. Développer des méthodes chimiques extensibles pour la synthèse colloïdale de nanoparticules métalliques plasmoniques chirales de haute qualité et de différentes formes et tailles. ii. Construire des structures optimisées de «nanoparticules chirales sur un miroir» (CNoM), c'est-à-dire un nano-objet fonctionnel complexe, afin d'exalter la réponse chirale. iii. Étudier l'excitation électrique locale de nanoparticules chirales avec des électrons tunnel inélastiques. iv. Exciter préférentiellement et électriquement la luminescence polarisée circulairement gauche ou droite (c'est-à-dire d'une «vallée» particulière) à partir de TMDC 2D via des nanoparticules chirales et des structures CNoM.

Les objectifs de ce projets sont de concevoir produire et caractériser des structures supramoléculaires auto-assemblables de protéines. Ces origami protéiques seront utilisés pour organiser dans l’espace des nanomatériaux optiquement actifs. Le projet proteOrigami regroupe 4 partenaires aux expertises complémentaires en Ingénierie des protéines, caractérisation biophysique des assemblages, microscopie électronique conception de nanomatériaux optiques et caractérisation de structure hybride protéines/inorganiques. Les protéines forment spontanément des architectures très sophistiquées essentielles à leurs fonction biologiques. Cependant la conception de protéines artificielles capables de former des structures programmable reste un défi essentiellement non résolu. Nous proposons de construire des structures protéiques artificielles en utilisant comme briques élémentaires des protéines artificielles hyper stables et très efficacement produites par des méthodes standards de biologie moléculaire. Ces protéines sont solubles et stables à l’état isolé mais peuvent être assemblées et ordonnées dans une géométrie prédéfinie par des agrafes protéiques. La reconnaissance moléculaire entre brique et agrafe qui organise l’assemblage peut être efficacement générée par évolution dirigée des protéines. Les résultats préliminaires exposés démontrent clairement que cette approche originale et potentiellement généralisable est concrètement efficace.Un premier axe de travail sera consacré à la conception d’une série de nouveaux composants d’origami protéiques. Des briques de tailles différentes ou comportant des géométries modifiées seront produites et exploitées pour modifier la périodicité hélicoïdale et plus généralement l’architecture des assemblages produits. Des modules stop seront conçus pour contrôler la longueur des assemblages et un jeu de plusieurs couples briques/agrafes orthogonaux seront exploités pour induire une organisation localement ordonnée. Enfin des protéines homo-oligomériques symétriques seront utilisés comme des nœuds de branchement pour élaborer des réseaux 2D. le contrôle des architectures produites sera expérimentalement caractérisés par un ensemble de méthodes d’analyse structurale complémentaires : SAXS, TEM, CryoEM. Le second axe exploitera l’organisation spatiale précise des protéines des origamis pour positionner des éléments optiquement actifs (ou cargos) de façon à étudier leurs propriétés optiques dans ces configurations. Les différents éléments (briques agrafes, terminateurs seront produits séparément et modifié par des réactions de couplage en des points prédisposés.Cette capacité à fonctionnaliser de façon Régiosélective sera exploitée pour positionner de façon organisée des cargo tels que Fluorochromes, boites quantiques ou particules plasmiques. Ces nano assemblages hybrides pourront manifester des propriétés émergentes (Super radiance, laser, modes plasmons couplés) liées à leur organisation régulière à l’échelle du nm ou à leur position dans le champ proche (1-10nm) les uns des autres (effet Purcell, FRET, transfert d’énergie médié par plasmon). Les propriétés spectroscopiques de fluorescence et de diffusion seront analysés à la fois collectivement et sur des objets individuels. Le dernier aspect exploré sera d’utiliser une nouvelle approche de morphosynthèse protéique de monocristaux d’or récemment développée par deux des participants. Cette fonctionnalité sera préservée au sein des origami puisqu’une partie essentielle de la surface active reste disponible. L’objectif est de faire croitre une structure plasmonique à l’intérieur ou sur une face des origami. Si les émetteurs sont pré-positionnés à une distance appropriée de la surface, le couplage entre le dipôle de l’émetteur et le champ proche plasmonique sera maximal. Une telle approche constituerait la première stratégie permettant de positionner de façon coordonnée des structures émettrices et plasmoniques et d’étudier ainsi ces propriétés.

Les oxydes ferroélectriques (FE) sont les briques d’une nouvelle électronique à basse consommation, pour des applications mémoires, ou bio-inspirées tels que les memristors. Leurs propriétés ferro-, piézo- et flexo-électriques sont intimement couplées à l’état de contrainte imposé par le substrat lors de la croissance épitaxiale. Nous visons ici à libérer l’empilement fonctionnel de ce substrat parent via des couches sacrificielles solubles dans l’eau, identifiées par l’équipe porteuse. La voie de germination sur nanofeuillets 2D sera aussi explorée et comparée. Les progrès récents montrent que les membranes transférées sur des substrats silicium ou polymères flexibles, préservent l’état de contrainte initial, ou permettent de le moduler sur substrat flexible. In fine, le projet FLEXO explorera leurs propriétés dans une gamme de contraintes inaccessibles aux procédés d’épitaxie. Cela étendra le potentiel de ces oxydes FEs à des dispositifs compatibles CMOS sur Si, ou à l’électronique flexible.

Produire des pièces de formes complexes à haute valeur ajoutée par l’hybridation des procédés de fabrication additive sous énergie concentrée WXAM et d’usinage 5 axes est un levier majeur pour améliorer la compétitivité des entreprises. Cela requiert l’obtention de pièces brutes de qualité « near net shape » pour minimiser les opérations d’usinage et nécessite la maîtrise des paramètres et de l’exécution du procédé WXAM sur des robots anthropomorphes 6 axes ou MOCN 5 axes. Enfin, cela repose nécessairement sur le développement d’une chaîne numérique intégrant les procédés de fabrication additive et qui fait défaut, sur un découpage topologique des pièces en entités et un ordonnancement optimal des opérations, basés sur des contraintes thermiques, géométriques, cinématiques et de nouvelles trajectoires. Le projet AWESOME a donc pour objectif de contribuer au développement d’un processus de fabrication hybride intégré permettant l’obtention de pièces de formes complexes. Plus spécifiquement, il s’agit de développer des stratégies de fabrication par hybridation entre fabrication additive sous énergie concentrée et usinage 5 axes ainsi que les éléments clés de la chaîne numérique associée pour des pièces de turbines hydrauliques en acier inoxydable. Pour parvenir à cet objectif, le projet vise à lever les verrous scientifiques et technologiques suivants : 1) optimiser la décomposition topologique de la pièce en entités et l’hybridation entre fabrication additive et soustractive, 2) effectuer la synthèse des paramètres de fabrication pour obtenir une géométrie cible « near net shape », 3) modéliser l’influence des perturbations lors de l’exécution des trajectoires WXAM et 4) contrôler les trajectoires des procédés en boucle fermée. Les résultats escomptés du projet AWESOME sont : 1) la définition d’entités additives et les algorithmes permettant de définir les trajectoires des procédés de fabrication associés ainsi qu’une méthode d’analyse multicritère de leur ordonnancement avec les opérations d’usinage pour former une gamme optimisée ; 2) un modèle pour déterminer les paramètres des procédés WXAM à partir des géométries des entités « near net shape » à produire ; 3) une solution expérimentale pour faire l’acquisition in-process de la forme des cordons et in-situ des entités additives fabriquées ; 4) Les traitements numériques des mesures dans une boucle de rétroaction vers la conception du processus et le pilotage temps réel du processus ; 4) une défauthèque des pièces produites en WXAM 5 axes avec défauts causés par les comportements thermiques et cinématiques et les modèles géométriques associés. Le caractère innovant du projet AWESOME réside dans la volonté d’intégrer étroitement les procédés et de couvrir non seulement la définition des processus mais également leur exécution sur les moyens de production. Cela est rendu possible par l’intégration de compétences multidisciplinaires (CFAO, modélisation thermique, cinématique multi-corps, mesures géométriques in-situ / in process, contrôle commande) pour obtenir in fine un processus de fabrication hybride intégré ainsi que sa chaîne numérique au travers d’un démonstrateur industriel. La réussite du projet repose donc sur la complémentarité entre les partenaires académiques et industriels, sur l’expérience des acteurs dans des projets collaboratifs communs et sur le recrutement de trois doctorant(e)s dans le cadre du projet. La première thèse porte sur élaboration des entités de fabrication additive « near net shape » et l’optimisation de la gamme de fabrication hybride ; la seconde sur la transformation d’une entité en géométrie de cordons, en paramètres procédés et la garantir de leur bonne formation durant le procédé ; la troisième a pour but de mettre au point une méthode de mesure in-situ par corrélation d’images et de traitement des mesures pour recaler en continu les trajectoires de dépôt ou d’usinage lors de la fabrication, et au sein même de la chaîne numérique.

Les Microscopes Electroniques (MEs) sont très répandus dans un large éventail d'applications en raison de leurs capacités de visualisation uniques et puissantes. Plusieurs technologies clés ont récemment vu le jour et permettent de réaliser à l’intérieur de ces ME (1) la fabrication additive/substrative locale par des faisceaux d'ions à l'échelle sub-micrométrique et (2) des mouvements 3D dynamiques par des systèmes nanorobotiques. Ces technologies sont particulièrement prometteuses pour la fabrication de nanodispositifs ou la caractérisation multimodale d’échantillons. Toutefois, les approches historiques fondées sur une microscopie électronique avec une vision planaire et une faible fréquence d’acquisition limitent considérablement l’exploitation de l’environnement 3D, la vitesse d’exécution des tâches et les capacités d’automatisation. Par ailleurs, l’augmentation de la cadence des tâches se heurte à la nécessité d’une maitrise dynamique des forces d’interaction afin de limiter les dommages irréversibles sur l'échantillon étudié ou le dispositif fabriqué. Dans ce contexte, DyNaBot étudiera en profondeur le paradigme de la génération de mouvements nanorobotiques dans les MEs pour leur apporter des capacités d’exécution rapides et sures de tâches dans un environnement tridimensionnel. Cette approche, qui est en rupture à cette échelle, vise à révolutionner les capacités des MEs en les transformant en nano-usines permettant à chaque utilisateur de réaliser des tâches complexes de fabrication (additive, substractive), de manipulation, d'assemblage et de caractérisation robotisée à l'échelle sub-micrométrique. Pour cela, le projet vise à dépasser l'état de l'art en proposant une structure nanorobotique compacte et agile dotée d’un capteur de forces actif pour contrôler dynamiquement les interactions physiques et un jumeau numérique intégrant le modèle dynamique multiphysique de la plateforme et contribuant fortement à l'observation de signaux faibles permettra une utilisation intuitive centrée sur l'expertise humaine. Le projet est organisé en 4 WP techniques, un WP gestion et WP diffusion et valorisation, pour gérer un programme scientifique de 4 grands axes : (1) l’étude de la problématique de génération de mouvements robotiques à l’échelle nanométrique conduisant à la proposition d’une architecture nanorobotique originale capable d’apporter des mobilités importantes autour d’un point d’intérêt avec une précision nanométrique (2) l’étude de la problématique du contact entre le robot et son environnement conduisant à la proposition d’un capteur actif capable de contrôler ces interactions de manière dynamique à l’intérieur d’un ME (3) l’étude et la proposition d’un jumeau numérique pour l’observation 3D de l’environnement et la prédiction des état du système robotique pour aller au-delà des limites de fréquence d’acquisition des MEs (4) le développement de 2 démonstrateurs représentatifs d'applications scientifiques et industrielles typiques visant à démontrer le potentiel exceptionnel de l’approche proposée dans DyNaBot : le premier consiste à établir une cartographie 3D de propriétés élastique d’échantillons hydratées, le second consiste à réaliser la manipulation tridimensionnelle de nanofils souples et de réaliser un nanodispotif les intégrant par assemblage robotisé. Pour garantir le succès de DyNaBot qui offre un défi au meilleur état de l’art international, FEMTO-ST, l'ISIR et le CEA-List apporteront leur expertise complémentaire unique en modélisation et contrôle pour la nanorobotique ainsi que dans les interactions homme-robot pour l’industrie du futur en lien à la nanotechnologie. Les impacts économiques et sociétaux de DyNaBot sont potentiellement très importants rendant possible la caractérisation massive, multi-modale et dynamique à l’intérieur de MEs ainsi que la transformation de MEs en nano-usines permettant la réalisation in-situ de processus complets et variés de fabrication de nano-dispositifs innovants.

Le projet vise a développer une méthodologie de pilotage résilient des chaînes d'approvisionnement en période de crise globale comme celle de Covid19. Il s'agit de crises où des discontinuités des approvisionnement sont longues et généralisées de sorte que même une adaptation des activités et le passage vers un mode dégradé des acteurs industriels et de services ne permettent pas d'éviter des conséquences sanitaires et économiques graves. Le défi, est de démontrer de quelle manière, la "reconfigurabilité" de la chaîne logistique peut représenter un levier d'action pour obtenir une résilience suffisante du tissu industriel et de services. Le sujet est difficile et exige de développer des outils de prévision et des solutions de remédiations à des événements rares où les techniques de retour d'expérience et de gestion statistiques des risques ne sont plus valables. Trois champs de recherche seront déployés:Intelligence artificielle, systèmes d'événements discrets et Gestion des risques.

Le cytosquelette est principalement responsable des propriétés mécaniques des cellules vivantes. Il est composé de trois types de biopolymères interconnectés : l'actine, les filaments intermédiaires (FIs) et les microtubules. Parmi ceux-ci, les filaments d'actine et les microtubules forment des réseaux dynamiques qui peuvent s'assembler et se désassembler rapidement en réponse à leur environnement, mais qui ne sont pas mécaniquement résistants car ils ont tendance à se rompre ou à se désassembler sous contraintes modérées. Au contraire, la vimentine, utilisée comme modèle de FIs, forme un réseau stable avec un assemblage lent, mais avec des propriétés mécaniques remarquables, car les filaments de vimentine sont hautement étirables et résistent à la rupture. Bien que l'actine et la vimentine aient des propriétés structurelles et physiques différentes, il est de plus en plus évident qu'elles travaillent en coordination pour contrôler des fonctions cellulaires telles que la migration et la division cellulaires ou la mécano-sensibilité. Par exemple, les filaments de vimentine contrôlent l'assemblage des fibres de stress d'actine (SFs), et les fibres de vimentine orientent les forces de traction qui conduisent la migration cellulaire. Le couplage dynamique de la vimentine avec l'actine a également été associé à la limitation des dommages cellulaires au cours de processus impliquant de grandes déformations, ce qui se produit pendant le développement embryonnaire, les métastases cancéreuses ou la cicatrisation. L'interaction entre vimentine et actine est donc cruciale pour la protection des cellules contre les forces extérieures. Si la régulation des fonctions cellulaires par des signaux biochimiques est connue depuis longtemps, il est de plus en plus clair qu'elles sont également régulées par des forces mécaniques provenant de l'environnement extracellulaire, de la membrane plasmique ou du cytosquelette. Le contrôle des protéines de liaison par les forces mécaniques a été largement étudié dans le cas de l'actine, mais la question de savoir si des mécanismes similaires existent également pour les protéines de liaison de la vimentine ou les réticulateurs d'actine/vimentine reste moins explorée. L’interaction physique entre l'actine et la vimentine pourrait provenir de trois types d'interaction différents : (i) une liaison directe potentielle ; (ii) des effets stériques ; (iii) une connexion via des réticulateurs. Cependant, très peu d'études ont abordé l'interaction entre vimentine et actine au niveau moléculaire, et aucune n'implique sa régulation par la force. Ici, nous supposons que le couplage entre les réseaux d'actine et de vimentine est responsable de propriétés physiques émergentes qui sont fondamentales pour de nombreuses fonctions cellulaires, telles que le maintien de grandes déformations ou la génération de forces à grande échelle. L'objectif du projet est d'élucider comment la morphologie dynamique des réseaux composites du cytosquelette est déterminée par leurs composants moléculaires et comment elle est régulée par des signaux mécaniques. Nous voulons comprendre comment les réseaux d'actine et de vimentine régulent les propriétés de l'autre, soit directement, soit par l'intermédiaire de protéines réticulantes passives ou actives spécifiques, et comment l’interaction entre eux est modulée sous l'effet de contraintes externes. Nous étudierons la structure et la dynamique des réseaux d'actine/vimentine et leur régulation par la force dans des contextes de complexité croissante : des filaments uniques et faisceaux reconstitués in vitro (WP1 sans force externe, WP2 avec force) aux réseaux cellulaires dans des cellules vivantes (WP3). Nous allons ainsi mieux comprendre comment les cellules intègrent la mécanotransduction du cytosquelette d'actine et de la vimentine pour assurer des réponses mécaniques adéquates pendant les fonctions cellulaires, et découvrir de nouveaux mécanismes impliqués dans la mécanosensibilité.

Le projet vise à fournir la première méthode analytique de séquençage des polysaccharides bioactifs glycosaminoglycanes à l’échelle de la molécule unique en utilisant la détection par nanopores, avec des applications dans la recherche biologique et physiopathologique, en particulier pour le diagnostic et l'identification de biomarqueurs glucidiques. Compte tenu des rôles biologiques centraux des GAG et de l'attention croissante accordée à ces cibles pharmacologiques prometteuses, la demande est forte pour des méthodes capables de lire les séquences d'oligosaccharides des GAG, en particulier celles qui sont spécifiquement impliquées dans des situations pathologiques. Les méthodes basées sur les nanopores sont prometteuses pour déchiffrer des informations codées dans un polymère linéaire comme illustré par les applications déjà opérationnelles de séquençage de l’ADN et des protéines, cependant l'analyse des nanopores à une seule molécule reste comparativement beaucoup moins appliquée aux glucides, en particulier aux polysaccharides GAG bioactifs. Notre objectif dans le projet GAGs-nanosensor est d'ouvrir ce domaine encore inexploré des nanopores appliqués aux GAGs, et pour la première fois de mettre en place une méthode de profilage et de séquençage à base de nanopores pour ces glucides bioactifs. À cette fin, différents nanopores protéiques seront évalués et des bibliothèques uniques d'oligosaccharides de GAG sulfatés seront produites par synthèse chimique et par voie biosynthétique microbienne. Une base de données de signatures de nanopores de référence sera établie grâce au criblage par nanopores de ces bibliothèques de GAG couvriantla plus grande diversité moléculaire trouvée dans les GAG. Le manque d'outils d’analyse structurale dédiés aux glucides est identifié par la communauté scientifique internationale comme un facteur limitant des glycosciences. Une telle méthode de séquençage par nanopores répond à cette demande et sera utile dans la conception de composés actifs glucidiques dérivés de GAG comme outils pharmacologiques ou à usage thérapeutique.

La répartition asymétrique des lipides sur les deux feuillets qui composent les membranes cellulaires est une caractéristique fondamentale des cellules eucaryotes. Alors que la phosphatidylcholine et la sphingomyéline sont préférentiellement localisées sur le feuillet exoplasmique des membranes des voies sécrétoires/endocytaires tardives dans la plupart des types cellulaires, la phosphatidylsérine (PS), la phosphatidyléthanolamine et la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate sont quasiment exclusivement trouvés sur le feuillet cytosolique. L’exposition de la PS sur le feuillet exoplasmique est un signal de reconnaissance des cellules en apoptose par les macrophages ou encore pour le déclenchement de la cascade de coagulation du sang. À l’intérieur de la cellule, la PS a un rôle essentiel dans la mesure où la charge conférée par ce phospholipide chargé négativement permet le recrutement de protéines à motifs polybasiques comme la petite GTPase K-Ras et la protéine EHD1, impliquée dans la fission membranaire, établissant un lien entre régulation de l’homéostasie de la PS et trafic vésiculaire. L’asymétrie des lipides est maintenue grâce à des protéines transmembranaires appelées flippases (ATPases-P4) qui transportent des lipides du feuillet exoplasmique au feuillet cytosolique des membranes cellulaires, aux dépens de l’hydrolyse de l’ATP. La plupart des ATPases-P4 forment un complexe avec les protéines de la famille Cdc50, et cette association est essentielle à l’adressage correct des ATPases-P4 ainsi qu’à leur activité de transport de lipides. Il a été démontré que la flippase de levure Drs2-Cdc50 transporte spécifiquement la PS et que ce transport contrôle le trafic entre endosomes et membranes du trans-Golgi (TGN). Par ailleurs, des mutations d’ATPases-P4 ont été associées à des troubles neurologiques ainsi qu’à des pathologies métaboliques et hépatiques, soulignant le rôle crucial de l’asymétrie des lipides pour un fonctionnement cellulaire normal. Nous avons précédemment démontré, par protéolyse ménagée, troncatures génétiques et données structurales à haute résolution, que l’activité du complexe Drs2-Cdc50 est autoinhibée par ses extrémités N- et C-terminales et activée par le phosphatidylinositol-4-phosphate (PI4P). Cependant, le mécanisme moléculaire qui sous-tend l’activation du transport de lipides par Drs2-Cdc50 reste énigmatique. Récemment, la petite GTPase Arl1 et la protéine Gea2, un facteur d’échange GDP/GTP pour la protéine Arf (Arf-GEF), ont été identifiées comme interagissant respectivement avec les extrémités N- et C-terminales de Drs2. De plus, Arl1 et Gea2 stimulent le transport de lipides par Drs2-Cdc50 sur des membranes de TGN isolées. Arl1 s’associe également à Gea2, suggérant un mécanisme complexe de régulation de l’activité de transport de lipides catalysé par Drs2. Sur la base de travaux antérieurs et de nos résultats préliminaires, notre hypothèse de travail est que la liaison d'Arl1 et de Gea2 aux extrémités N- et C-terminales de Drs2 lève l'autoinhibition et active ainsi le transport des lipides par Drs2-Cdc50. Ainsi, en associant des approches biochimiques, in silico, et structurales à moyenne/haute résolution, FLIPPER a pour ambition de disséquer ce mécanisme de régulation, en reconstituant in vitro le rôle activateur de Arl1 et Gea2 sur le transport des lipides. De façon à atteindre cet objectif, nous associerons notre expertise dans l'analyse structurale et biochimique des petites GTPases et des Arf-GEFs (J. Cherfils) avec des techniques de spectrométrie de masse structurale (C. Bechara), la détermination de la structure du complexe Drs2-Cdc50-Arl1-Gea2 par cryo-EM (J. Lyons/P. Nissen) et notre savoir-faire dans l’étude biochimique et de la fonction des flippases (G. Lenoir). Notre proposition vise à fournir une base mécanistique pour l'activation de Drs2-Cdc50 in vivo et à révéler de nouvelles fonctions pour les petits GTPases et les grands Arf-GEFs tels que Arl1 et Gea2.

Les bactériophages (phages) qui infectent les bactéries lactiques (BL) utilisent divers mécanismes de reconnaissance de l’hôte. Toutefois, notre connaissance des interactions phage-BL est incomplète. Etudier les mécanismes moléculaires de ces interactions est important pour comprendre la biologie des phages et pour développer des applications industrielles et en santé publique, les BL étant des microorganismes essentiels des procédés de fermentation alimentaire et du microbiote intestinal. Les phages infectant les BL Lactococcus lactis et Streptococcus thermophilus sont très étudiés car ils sont à l’origine de défauts de fermentation et de pertes économiques importantes dans l’industrie laitière. Bien que les phages infectant les BL associées à la fermentation de végétaux représentent également une menace pour la production de produits de qualité, les interactions avec leurs hôtes sont peu décrites. C’est notamment le cas dans le domaine emblématique de la vinification qui repose très largement sur la BL Oenococcus oeni. Récemment, nous avons montré que des phages modèles d’O. oeni possèdent des machineries de reconnaissance de l’hôte diverses et différentes de celles de phages lactococcaux et streptococcaux. Aussi, nous avons observé que certains des composés phénoliques (CP) présents dans le vin inhibent l’infection d’O. oeni. Ces composés, qui sont similaires d’un point de vue stérique aux récepteurs saccharidiques de l’hôte, pourraient se lier aux sites de liaison des récepteurs et ainsi bloquer la reconnaissance phage-hôte. Ces composés pourraient également induire des modifications de la composition saccharidique de la paroi bactérienne, constituant ainsi un autre moyen de bloquer l’infection. Notre objectif est d’élucider les interactions entre la BL du vin O. oeni, ses phages, et les CP, aux niveaux biochimique et structural. Nous étudierons trois phages modèles qui infectent la même souche d’O. oeni via des machineries de reconnaissance de l’hôte distinctes et différemment affectées par les CP. Nous utiliserons des approches complémentaires de biologie structurale, biochimie et microbiologie afin de 1) déterminer la variété structurale et fonctionnelle de ces machineries de reconnaissance de l’hôte en combinant cryo-microscopie électronique, cristallographie aux rayons X, analyses biophysiques d’interactions protéine-ligand, et tests d’adsorption cellulaire, 2) d’explorer les interactions entre ces phages et diverses souches d’O. oeni et déterminer l’impact de CP majoritaires du vin sur ces interactions en combinant des analyses phénotypiques (caractérisation de mutants résistants aux phages, tests d’adsorption cellulaire et de plage de lyse) et génomiques, et 3) cartographier les récepteurs saccharidiques spécifiques de chacun de ces phages et analyser l’effet des CP sur la synthèse de ces récepteurs en combinant des analyses d’expression de gènes, de la composition biochimique de la paroi bactérienne, et de la structure chimique des sucres de surface. Etudier les interactions au niveau moléculaire entre la BL du vin O. oeni et ses phages, en tant que système modèle des interactions entres les BL des végétaux et leurs phages, approfondira nos connaissances sur la biologie et la structure des phages, ainsi que sur l’inhibition des interactions phage-LB par les CP. Nos travaux pourront avoir avec des retombées dans l’industrie du vin et d’autres produits issus de la fermentation de végétaux, afin de limiter l’impact des phages sur la production de produits fermentés. Actuellement, la consommation d’aliments et boissons issus de la fermentation de végétaux est en plein essor du fait de la popularité des régimes alimentaires végétarien et végétalien dans les pays occidentaux. Enfin, étudier le rôle des CP sur les interactions phage-BL permettra de mieux comprendre la dynamique du microbiote intestinal, et de développer des outils anti-bactériens importants en médecine et en agriculture.

Les myosines sont des moteurs moléculaires qui jouent des rôles essentiels dans tous les processus de la vie. Diverses mutations dans les différentes classes de myosines provoquent des maladies. Les petites molécules capables de moduler la production de force par ces moteurs sont actuellement en tests cliniques avec des résultats très prometteurs pour plusieurs maladies musculaires, notamment des maladies cardiaques. Le but de MYODRUG est d’utiliser des séries d’inhibiteurs et d’activateurs des myosines de la classe 2 pour décrypter les principes qui gouvernent la spécificité d’une poche de fixation pour un modulateur, mais aussi les mécanismes allostériques qui gouvernent la production de force et la régulation de ces moteurs, ces derniers étant toujours débattus. Le projet MYODRUG fera appel à une approche pluridisciplinaire combinant biologie structurale, dynamique moléculaire, synthèse chimique et essais fonctionnels in vitro pour comprendre comment des effecteurs peuvent moduler la force produite par des moteurs moléculaires. Les résultats de ce travail seront très utiles pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les myosines. Le projet est organisé autour de trois objectifs majeurs : (i) Décrire la spécificité de drogues pour une poche : nous concentrerons nos investigations sur deux séries de molécules. Les dérivés de MPH-220 qui ciblent la poche Blebbistatine et les dérivés de CK-571 qui ciblent une autre poche proche des connecteurs du moteur qui contrôle le basculement du bras de levier (l’hélice SH1 et le Relai). Cela fournira la clef pour la compréhension de la spécificité (Aim 1). (ii) Mécanismes moléculaires de l’activation ou de l’inhibition de la myosine cardiaque : nous étudierons dans cet objectif le mécanisme d’action de trois modulateurs de la myosine β-cardiaque. L’activateur OM et l’inhibiteur Mava qui ciblent la même poche et l’activateur Danicamtiv ciblant une poche inconnue. L’effets de ces petites molécules à la fois sur les transitions structurales du cycle moteur (Aim 2) et sur la régulation du moteur seront explorées (Aim 3). (iii) Etude structural de l’état séquestré : l’objectif est de résoudre et d’analyser la structure de l’état séquestré de la myosine β-cardiaque, une conformation inactive et régulatrice de ce moteur. Les structures à haute-résolution pour les myosines du muscle lisse et non-musculaires décriront les caractéristiques conservées et spécifiques des états séquestrés de différentes myosines. Cela aidera à évaluer la possibilité de développer des composés stabilisant ou déstabilisant spécifiquement cet état et donc à développer de nouveaux modulateurs pour des approches thérapeutiques (Aim 3). Dans leur ensemble, les résultats de ce projet fourniront de nouvelles informations sur l’allostérie et la régulation des myosines, deux concepts encore très débattus. Les résultats des recherches proposées ici pourront être directement utilisées pour la découverte de composés ciblant les myosines d’intérêt thérapeutique afin de traiter les maladies associées, et plus spécifiquement les maladies du cœur.

Les modifications post-transcriptionnelles, les variants et les protéines de liaison aux histones constituent, en plus de la séquence des gènes, une information qui contribue à la régulation de l'accessibilité de l'ADN, et à la programmation de l’identité cellulaire. Le remodelage de la chromatine au cours des métabolismes de l'ADN, comme la réplication, la réparation et la transcription, peuvent compromettre ces domaines chromatiniens et menacer l'identité cellulaire. Ce type de dommage épigénétique contribue souvent à de mauvaise évolution de tumeurs, l’apparition des maladies du vieillissement ou l’aggravation d’infections virales. Le dépôt des histones sur l'ADN est facilité par une famille de protéines appelées chaperons d'histones, qui les escortent et assurent également un couplage avec d'autres processus tels que la réplication/réparation de l'ADN ou la transcription des gènes. Le dépôt des histones H3-H4 est assuré in vivo par deux voies distinctes selon qu'il est couplé ou non à la synthèse de l'ADN. Alors que plusieurs chaperons ont déjà été identifiés pour le dépôt des histones H3-H4 indépendant de la synthèse de l'ADN, un seul chaperon est connu à ce jour pour favoriser le dépôt des histones H3-H4 dans le contexte de la synthèse de l'ADN, le Chromatin Assembly Factor 1 (CAF-1). CAF-1 est un complexe conservé au cours de l'évolution comprenant trois sous-unités. Malgré son rôle biologique central, aucune structure du complexe entier n'a été rsolue. La plus grande sous-unité, centrale pour la formation du complexe, est la moins conservée (21% d'identité entre la levure et l’homme). Sa structure, comprend plusieurs régions prédites comme désordonnées. De façon remarquable, la protéine de la levure S. pombe est plus courte et moins désordonnée. L'objectif du projet CAFinDS est d'élucider les mécanismes moléculaires associés au dépôt des histones par CAF-1. Pour ce projet, nous nous appuierons sur l'expertise des quatre partenaires, ainsi que sur un ensemble de données préliminaires solides, pour élucider les mécanismes d'action de CAF-1 mieux définir son action pendant la réplication et la réparation par recombinaison homologue. Les études fonctionnelles bénéficieront d’informations structurales sur CAF-1 et son mode d’interaction avec les acteurs essentiels de ces voies. L'implication de CAF-1 dans la différenciation cellulaire sera également explorée grâce à des mutants perturbant sa reconnaissance spécifique pour les variants des histones réplicatives (données préliminaires). Notre hypothèse est que la plasticité structurale de CAF-1 et des histones, impliquant un ensemble d'interactions compétitives/coopératives et des changements conformationnels, est essentielle pour le permettre le dépôt des histones par CAF-1 sur l’ADN. Nous entreprendrons donc des études structurales intégrant des informations provenant de régions ordonnées et non structurées de CAF-1 et explorerons les changements de conformation possibles lors de la liaison des histones et de l'ADN. Le consortium est idéalement positionné pour répondre à ces objectifs, il réunit des équipes reconnus pour leur expertise dans les études structurales dédiées aux facteurs de la chromatine et dans la biologie de l'assemblage du nucléosome et de l'impact des caractéristiques chromatiniennes/épigénétiques sur la stabilité, la réplication et la réparation du génome. Les études cellulaires incluront des approches génétiques et de biologie cellulaire dans des lignées pertinentes de souris et humaines, ainsi que chez la levure S. pombe. Les résultats obtenus apporteront une vision intégrée du mécanisme d'action de CAF-1. Cette connaissance est non seulement d'un intérêt fondamental mais également importante pour notre compréhension des dérégulations des états épigénétiques observés dans de nombreuses maladies, y compris les cancers, les infections virales, mais également dans le vieillissement et les maladies neurodégénératives.

Les enzymes à SAM radical forment certainement la plus grande et la plus diverse superfamille d’enzymes avec plus de 500 000 enzymes, impliquées dans plus de 80 transformations biochimiques. Ces métallo-enzymes catalysent des réactions souvent chimiquement difficiles dont certaines n’ont pas d’équivalent en chimie de synthèse. Parmi elles, les enzymes à radical SAM dépendantes de la vitamine B12 constituent l’un des plus grands groupes. Elles sont impliquées dans diverses réactions telles que le transfert de groupements méthyles ou la formation de cycles au cours de la biosynthèse de divers composés naturels tels que les antibiotiques ou la bactério-chlorophylle. L’objectif principal du projet Cob4SAM est d’obtenir une vision mécanistique et structurale intégrée de ces biocatalyseurs émergents par l’étude comparative de membres représentatifs de cette superfamille d’enzymes et l’utilisation de techniques avancées de biochimie, spectroscopie et de biologie structurale.

Les cuticules des plantes sont des édifices hydrophobes complexes de polymères lipidiques (cutine, un polyester d'acides gras hydroxylés) et polysaccharidiques (pectine, cellulose). Elles interviennent dans le développement des plantes et leur résistance aux stress environnementaux, et sont maintenant une cible de choix cibles pour la sélection de plantes adaptées aux changements climatiques. Les relations entre l'architecture de ces assemblages de polymères et leurs propriétés fonctionnelles font encore défaut. L'objectif de COPLANAR est de décrypter l'architecture macromoléculaire de ce biocomposite par une approche corrélative à l'échelle nanométrique, 2D et 3D, associée à l’analyse des données et d'images, en relation avec les propriétés. En utilisant la tomate comme modèle, cette approche bénéficiera de mutants originaux affectés dans la structure des polymères lipidiques et polysaccharidiques.

Face à une carence sévère, la bactéie modèle Bacillus subtilis forme des spores ultra-résistantes, l’un des programmes de développement les mieux étudiés chez les bactéries. Nous avons identifié une nouvelle exoribonucléase KapD exprimée dans la cellule mère lors de la sporulation et requise pour l’adhérence des différentes couches protectrices de la tunique de la spore. KapD se localise de façon dynamique à la surface de la spore de façon similaire aux protéines de la tunique extérieure. Un crible double hybride suggère que KapD interagit avec une protéine de la tunique, une endoribonucléase et une hélicase. Dans les bactéries en croissance, les ribonucléases et les ARN hélicases forment des complexes de de´gradation de l'ARN nommés dégradosomes. Nos éudes ouvrent la possibilité que KapD fait partie d'un dégradosome spécifique de sporulation avec un rôle annexe dans l'assemblage de la tunique. Le but de ce projet est de caractériser ces fonctions de KapD.

Les cassures double brin (CDB) de l'ADN sont réparées soit par recombinaison homologue, soit par jonction directe des extrémités (NHEJ). Bien que potentiellement toxiques, des CDB programmées contribuent à des processus physiologiques essentiels (recombinaison méiotique, assemblage des gènes d'immunoglobulines). Nous proposons que de tels processus programmés nécessitent une étroite coordination entre coupure de l’ADN et réparation des CDB. Avec ses deux types de noyaux, le cilié Paramecium tetraurelia est un puissant modèle unicellulaire pour tester cette hypothèse. Le micronoyau diploïde (MIC) héberge le génome germinal transmis à la descendance sexuelle. Le macronoyau polyploïde (MAC), dérivant du MIC à chaque génération, contient le génome somatique réarrangé, substrat de la transcription. Pendant le développement du MAC, des réarrangements programmés éliminent ~30% d'ADN germinal, comprenant de l’ADN répété et 45 000 séquences internes (IES). L'excision des IES implique l’introduction massive de CDB à leurs bornes, puis une réparation précise par le NHEJ. Le projet CURE comporte trois objectifs: Objectif 1. Propriétés biochimiques et structurales de l’endonucléase. Plusieurs composants de l'endonucléase sont déjà connus : une sous-unité catalytique, PiggyMac (Pgm), et cinq protéines apparentées (PgmL1 à 5) nécessaires in vivo pour couper les bornes des IES. Le complexe endonucléase actif comprend-il Pgm et toutes les PgmL ? Quelle est sa composition ? Grâce à des immunomarquages cellulaires et des approches biochimiques et biophysiques, nous déterminerons la stœchiométrie, l’ordre d’assemblage et l'organisation de sous-complexes reconstitués à partir de protéines recombinantes ou purifiés à partir de noyaux de paramécies. Nous mettrons en place des tests d’activité in vitro et entreprendrons l’analyse structurale de la machinerie endonucléase. Enfin, nous rechercherons de nouveaux facteurs associés à ce méga-complexe. Objectif 2. Interaction de Pgm avec ses cibles chromatiniennes. Les séquences éliminées ne présentent aucun motif conservé, suggérant que Pgm ne reconnaît pas ses sites de coupure via un motif spécifique. Son association stable avec le noyau nécessite des partenaires protéiques, comme les PgmL. Des ARN non codants participent aussi au ciblage des séquences à éliminer. Nous suivrons l'association de Pgm avec la chromatine par immuno-marquage et fractionnement nucléaire et comparerons ces données avec l’étude des sites de liaison de Pgm sur le génome, dans des cellules déplétées de différents facteurs (composants de l’endonucléase, chromatine et/ou ARN). Nous chercherons de nouveaux facteurs d'association à la chromatine en analysant le contenu en protéines et ARN de fractions chromatiniennes issues de noyaux purifiés. Objectif 3. Analyses moléculaires et structurales du couplage entre coupure et réparation. Un acteur spécialisé du NHEJ (Ku70/Ku80c), contenant un des trois homologues de Ku80 de P. tetraurelia, est requis pour stabiliser Pgm dans le noyau et induire les CDB, signe d’un couplage fort entre coupure et réparation. Pour caractériser la spécificité de Ku80c, nous comparerons les structures de Ku70/Ku80a et Ku70/Ku80c et rechercherons des interactants spécifiques de Ku70/Ku80c. Nous testerons l'effet de l'ajout de Ku aux complexes Pgm/PgmL dans les analyses structurales et fonctionnelles in vitro. Nous examinerons le rôle d'autres acteurs connus du NHEJ. Les partenaires de CURE partageront leurs expertises complémentaires. Le partenaire 1 est reconnu en génomique, biologie moléculaire et cellulaire et biochimie de la paramécie. Le partenaire 2 est un spécialiste international de l'analyse biophysique et structurale des complexes de réparation de l'ADN. Le projet CURE permettra d’élucider les mécanismes impliqués dans l’interaction entre Pgm, PgmLs et les acteurs du NHEJ, la reconnaissance de leurs substrats, la coupure de l'ADN et sa coordination avec la réparation des CDB programmées.

Les longs ARNs non-codants (lncRNAs) participent à l’identité cellulaire en modulant l’expression et l’intégrité des génomes. Cependant, notre connaissance des mécanismes impliquant des lncRNAs dans le destin cellulaire reste encore limitée. Hautement conservée chez les eucaryotes, la transition mitose-méiose est essentielle pour la production des gamètes et s’accompagne de modifications majeures dans les profils d’expression génique entre les cellules somatiques et celles de la lignée germinale. Basé sur plusieurs données préliminaires et des approches innovantes, le projet a pour but de déchiffrer les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels différents lncRNAs et leurs partenaires protéiques coordonnent leur action pour assurer la transition mitose-méiose, en utilisant la levure fissipare comme organisme modèle. Précisément, nous: 1- déterminerons les facteurs qui régissent en cis et en trans le rôle de lncRNAs impliqués dans la gamétogénèse. Nos résultats indiquent que des lncRNAs antagonistes modulent la transition mitose-méiose. Nous identifierons les éléments en cis dans ces lncRNAs qui assurent la liaison et la régulation d’effecteurs de la gamétogénèse. Par des approches protéomiques et génétiques, nous déterminerons également le répertoire de protéines interagissant avec ces lncRNAs. Enfin, nous effectuerons des études mécanistiques pour définir la contribution de l’ensemble de ces facteurs (cis et trans) dans la régulation de l’entrée en méiose et son déroulement. 2- disséquerons les mécanismes d’assemblage et de remodelage de lncRNPs (complexes lncRNA-protéines) au cours de la transition mitose-méiose. Notre système offre une opportunité unique d’étudier le remodelage de lncRNPs antagonistes et leurs conséquences sur l’expression des gènes méiotiques. Nous déterminerons les profils d’expression, les modifications post-traductionnelles et la localisation des lncRNAs et de leurs facteurs associés après induction synchronisée de la méiose. Nous caractériserons également les changements de composition des lncRNPs au cours de la différenciation sexuelle et leur rôle dans le contrôle temporel du programme méiotique. 3- étudierons le contrôle spatial du programme méiotique au sein de corps nucléaires. Les données actuelles, y compris celles obtenues par notre consortium, indiquent que des effecteurs de la gamétogénèse s’assemblent dans des foyers nucléaires au niveau des sites de transcription de lncRNAs. En combinant des approches in vivo et in vitro, nous caractériserons leurs propriétés biophysiques, composition (contenu en protéines et ARNs) et dynamique au cours de la transition mitose-méiose, et définirons leur implication physiologique dans l’expression des gènes méiotiques. Pour atteindre ces différents objectifs, le consortium combine des compétences uniques et complémentaires en biologie moléculaire, biochimie, génomique, microscopie et biologie structurale. En abordant plusieurs questions en suspens dans le domaine, la réalisation de ce projet devrait permettre des avancées conceptuelles importantes dans notre compréhension des mécanismes impliquant des lncRNAs et des réseaux de régulation post-transcriptionnelle essentiels dans l’expression des gènes et le destin cellulaire.

Les « Domaines Topologiquement Associés » (TAD) séparent les génomes des vertébrés en compartiments fonctionnels pour la régulation transcriptionelle des gènes et la réplication, la recombinaison et la réparation de l'ADN (les « 3R »). La variation structurelle du génome peut provoquer la réorganisation des TAD. Ainsi, cette réorganisation a été rapportée dans une gamme de différents cancers et défauts embryonnaires, qui ont été principalement liés à la dérégulation des gènes à cause des contacts ectopiques avec des éléments « enhancers ». Les TAD sont formés par un mécanisme d'extrusion des boucles, médié par le complexe Cohesin, qui nécessite un blocage aux frontières des TAD. Dans les vertébrés, la protéine CTCF se lie à la grande majorité de ces frontières. Les modèles courants pour la formation des TAD supposent qu'un seul site de liaison CTCF statique est suffisant pour créer une frontière entre TAD. Partenaire 1 a récemment rapporté que la plupart des frontières de TAD sont d’une nature modulaire où plusieurs sites de liaison CTCF se regroupent dans des zones de transition étendues. Nous postulons que ce regroupement va à l'encontre de la cinétique de liaison dynamique de l'ADN du CTCF. Partenaire 2, en utilisant « l'oligopainting à super-résolution », a rapporté que les domaines de chaque côté d'une frontière TAD peuvent s'entremêler dans des cellules individuelles, confirmant la capacité dynamique des frontières des TAD. Plus récemment, partenaire 1 a développé « Nano-C », une technologie qui permet d’analyser comment les sites CTCF individuels contribuent à la fonction des frontières des TAD. Partenaire 2 a récemment développé une version 100 fois plus efficace d'oligopainting compatible avec le FISH séquentiel multicolore. Jusqu'à présent, une caractérisation quantitative et moléculaire de la manière dont les frontières TAD modulaires et dynamiques interagissent avec la machinerie d'extrusion de boucle n'a pas été rapportée. Dans notre projet « TADwalker », nous capitaliserons sur nos expertises complémentaires en Nano-C et imagerie à super-résolution pour effectuer une caractérisation moléculaire des frontières de TAD dans les cellules de souris. Pratiquement, nous combinerons la capacité d'exploration du Nano-C à identifier les éléments à fonction isolante et la capacité de l'imagerie à super-résolution à analyser quantitativement un grand nombre de cellules individuelles. Pour atteindre notre objectif, le projet est divisé en trois lots. Dans un premier temps, nous générerons une description approfondie des frontières modulaires représentatives des TAD dans les cellules normales, qui servira de référence pour nos études mécanistiques. Deuxièmement, nous déterminerons les interactions moléculaires des frontières modulaires de TAD avec la machinerie d'extrusion des boucles. À cette fin, nous supprimerons, un par un, les principaux composants de la machinerie d'extrusion de boucle ou de la protéine CTCF, pour déterminer la façon dont la structure et l'isolation des frontières TAD sont affectées. Finalement, nous disséquerons précisément la nature modulaire des frontières des TAD en supprimant ou en inversant systématiquement les sites de liaison CTCF individuels. Encore une fois, nous mesurerons comment ces perturbations de la modularité des frontières influenceront la structure et la fonction isolante. Le résultat de notre projet fournira une caractérisation moléculaire détaillée de la façon dont les frontières modulaires des TAD s'engagent avec la machine d'extrusion des boucles pour créer des TAD stables. Ces résultats permettront un raffinement important des modèles existants pour la structure et la fonction TAD. De plus, il fournira de nouvelles pistes pour expliquer comment la variation structurelle, située dans les zones de transition étendues formées par des limites modulaires de TAD, provoque des perturbations associées aux maladies de la régulation génique et les 3R.

La méthylation de l’ADN est une marque épigénétique majeure pour la stabilité du génome et l’expression des gènes chez de nombreux d’eucaryotes. Chez les plantes, un remaniement important du méthylome est observé dans les cellules compagnes des gamètes mâles et femelles. Nos données récentes indiquent que la déméthylation active de l’ADN est essentiel pour l’activation des composants d’un nouveau complexe de signalisation, décisif pour la fonction du pollen. Nous déterminerons le rôle exact de ce réseau protéique pour la fécondation. Ensuite, nous caractériserons un nouveau type d'interaction parentale, basé sur l’observation que le coté femelle est également dépendant de la méthylation de l'ADN pour établir l’interaction parental. Dans une approche exploratoire, nous allons caractériser l'impact de la déméthylation d'ADN active chez le maïs, ce qui va contribuer à établir les principes généraux concernant le rôle de cette déméthylation dans la reproduction des plantes.

La variation génétique naturelle affectant le système nerveux a une influence majeure pour nous façonner en tant qu'individus. Cependant, les mécanismes par lesquels de petits changements dans le génome provoquent des changements importants dans la perception sensorielle et le comportement sont mal compris. Ce projet est basé sur nos observations préliminaires d'un niveau étonnamment élevé de variation naturelle chez Drosophila melanogaster affectant les neurones photorécepteurs de la rétine adulte et les comportements circadiens. Le programme de différenciation des neurones photorécepteurs de la couleur chez la drosophile est l'un des mieux compris pour un système sensoriel. Pourtant, il existe des lacunes importantes dans notre connaissance de la façon dont les photorécepteurs acquièrent et maintiennent leurs identités fonctionnelles. De même, le comportement circadien est l'un des premiers comportements à être étudié génétiquement. Cependant, de nombreuses questions subsistent quant à ses fondements moléculaires et cellulaires. L'une d'entre elles est de savoir comment l'information lumineuse est transmise des photorécepteurs aux neurones de l'horloge pour synchroniser les rythmes circadiens avec les cycles jour-nuit résultant de la rotation de la Terre. Nous proposons d'utiliser les puissants outils disponibles pour l'organisme modèle drosophile 1) pour identifier les variantes génétiques naturelles qui affectent l'expression de la rhodopsine dans les neurones des photorécepteurs de couleur, et séparément, qui affectent l'entraînement de l'horloge circadienne dépendant du système visuel ; 2) pour utiliser ces relations génotype-phénotype comme points d'entrée génétiques pour étendre notre compréhension de ces deux systèmes et 3) afin de comprendre le lien entre les deux systèmes, pour essayer de comprendre comment les phénotypes du profil d'expression de la rhodopsine affectent l'entraînement circadien. Pour cette dernière partie, nous examinerons les comportements circadiens des variants de la Rhodopsine dans différentes conditions de lumière du jour (couleur, intensité, photopériode, etc.) et dans des milieux génétiques sensibilisés. Nous proposons également de développer des méthodes statistiques pour la détection et la quantification de comportements circadiens subtils, autrement indétectables par l'œil humain, et pour la corrélation de ces comportements avec les profils d'expression de la rhodopsine et les génotypes sous-jacents. Le projet élargira nos connaissances sur la manière dont la variation naturelle façonne le système nerveux et sur les implications mécanistiques de cette variation pour l'axe photorécepteur-horloge circadienne.

La méiose est une étape cruciale de la reproduction au cours de laquelle la recombinaison homologue assure non seulement la stabilité des génomes (réparation, formation des gamètes haploïdes) mais aussi leur diversité (nouvelles combinaisons d’allèles). L’extrême mobilité des chromosomes au cours de la recombinaison homologue méiotique est un phénomène universel décrit depuis très longtemps. Néanmoins, l’absence d'imagerie cellulaire appropriée rendait impossible jusqu’il y a peu de temps leur étude approfondie. Le consortium réuni dans ce projet regroupe des chercheurs ayant mis en place un système performant de suivi des chromosomes méiotiques d'Arabidopsis thaliana, des experts dans l'analyse de la recombinaison méiotique et des spécialistes de l’analyse d'image. La combinaison de ces expertises va nous permettre de décrire la dynamique des chromosomes au cours de la prophase de méiose avec une résolution sans précédent ainsi que d'étudier son importance pour la recombinaison.

Les Streptomyces sont des producteurs de composés bioactifs intéressant en médecine et agriculture. Ces bactéries possèdent un grand génome linéaire compartimenté d’un point de vue génétique : sa partie centrale est riche en gènes conservés, et ses extrémités contiennent des gènes peu conservés, dirigeant la biosynthèse de métabolites spécialisés dont des antibiotiques. Les hypothèses de recherche de STREPTOMICS reposent sur un faisceau de résultats reliant la structuration 3D du génome, la fréquence de recombinaison et le contrôle global de l’expression génique. Les expertises complémentaires (génomique, génétique, bioinformatique, analyses biochimiques) des partenaires permettent de proposer un projet intégré dont le but est d’explorer le lien entre i) l’organisation 3D du génome en « domaines » et « compartiments », ii) la composition protéique de la chromatine, et iii) des processus moléculaires clés (transcription, recombinaison, ségrégation) de la dynamique du génome.

L'épithélium intestinal est constamment renouvelé du fait de la division des cellules dans les cryptes puis de leur migration vers le sommet des villosités ou elles meurent. L'épithélium repose sur la membrane basale sur laquelle les cellules adhèrent et migrent. Nous avons montré qu'une migration active est nécessaire pour atteindre l'extrémité des villosités. Alors que les cellules migrent en maintenant leur polarité apicobasale, elles présentent également un deuxième axe de polarité (avant-arrière), avec des protrusions basales orientées vers l’avant. On ignore comment cette polarité avant-arrière est établie et quels sont les éléments guidant la migration. Nous proposons de déterminer comment la membrane basale fournit des indices pour la migration directionnelle des cellules épithéliales, quels sont les rôles des structures adhésives dans la lecture de ces indices et comment la polarité avant-arrière est établie pour permettre la migration directionnelle des cellules.

De nombreuses pathologies humaines incluant les maladies neurodégénératives sont caractérisées par des dysfonctionnements mitochondriaux. Hormis son rôle bien connu dans le métabolisme énergétique, la mitochondrie est également un organite central dans le métabolisme du fer, constituant le siège de la biogenèse de l’hème et des centres fer-soufre, deux co-facteurs essentiels pour de nombreux processus cellulaires. Le fer est un élément vital pour les cellules mais qui devient toxique lorsqu’il s’accumule car il génère un fort stress oxydant causant la mort cellulaire par un mécanisme appelé ferroptose. L’étude de ce type de mort cellulaire constitue actuellement un champ de recherche très dynamique, porteur d’espoir pour le traitement des cancers et des maladies neurodégénératives. Le projet FeMiSid vise à mieux comprendre le rôle des sidéroflexines (SFXN) dans la régulation du métabolisme du fer. Les SFXN forment une famille de transporteurs mitochondriaux, dont les fonctions restent mal comprises. Bien que les SFXN soient peu étudiées et caractérisées, leur conservation chez les eucaryotes laisse entrevoir une fonction essentielle au niveau de la mitochondrie. Cette hypothèse est confortée par la mise en évidence de mutations perte de fonction de SFXN4 responsables du syndrome COXPD18, une maladie mitochondriale rare. Des études récentes rapportent que les SFXN régulent le métabolisme du fer mais les mécanismes moléculaires impliqués restent à élucider. Nous nous intéressons plus particulièrement à SFXN1, décrite récemment comme le transporteur mitochondrial de la sérine, la reliant au métabolisme des radicaux monocarbonés, dont la perturbation favorise l’hyper-prolifération des cellules cancéreuses et peut affecter la physiologie neuronale. Tandis que des dérégulations de SFXN1 et SFXN3 ont été associées aux maladies d’Alzheimer et de Parkinson, leurs rôles dans la physiologie neuronale et les maladies neurodégénératives restent à prouver. Sachant que les activités mitochondriales sont perturbées lors de la neurodégénérescence et qu’une accumulation de fer et la mort des neurones par ferroptose ont été observées dans certaines maladies neurodégénératives, les objectifs principaux de ce projet sont de comprendre le rôle de SFXN1 dans : 1) la régulation du métabolisme du fer ; 2) la modulation de la biosynthèse de l’hème et des complexes fer-soufre ; 3) la réponse à un stress oxydant et à la mise en place de la ferroptose ; 3) la physiologie neuronale et la neurodégénérescence. Pour mener à bien ce programme, un consortium d’experts de la physiologie mitochondriale a été formé, ce qui a déjà permis de générer des outils et des résultats préliminaires à l’aide de modèles cellulaires (cellules humaines et de levures) et d’organismes modèles (drosophile et rongeurs), donnant des fondations solides au projet FeMiSid. Ce projet exploitera ainsi simultanément ces différents modèles, tirant parti de la moindre complexité génique de la levure et de la drosophile (possédant respectivement un et deux gènes SFXN) et de l’existence de modèles d’étude des maladies neurodégénératives chez la drosophile et les rongeurs. Basé sur une méthodologie ambitieuse ciblant les niveaux moléculaires, cellulaires et jusqu’à l’organisme entier et exploitant quatres modèles complémentaires (levure, drosophile, rongeurs, cellules humaines), le projet FeMiSid devrait permettre des avancées majeures sur le rôle physiopathologique des mitochondries. Les résultats escomptés de FeMiSid auront des retombées dans plusieurs domaines scientifiques, compte-tenu de la diversité des pathologies humaines associées à des altérations mitochondriales. En particulier, ce programme pourra permettre de progresser dans notre compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans les maladies d’Alzheimer et de Parkinson et d’envisager de nouvelles voies thérapeutiques pour ces maladies qui représentent actuellement un enjeu majeur de santé publique.

Malgré le rôle majeur du cortex d’actine dans la morphogenèse et la fonction des cellules de mammifères, les mécanismes moléculaires par lesquels ses principaux régulateurs, comme Myo1C, contrôlent sa dynamique et son architecture ne sont pas compris. Myo1C est une myosine de classe I non conventionnelle exprimée de manière ubiquitaire et enrichie au niveau du cortex cellulaire. Nous avons démontré que Myo1C est un gène essentiel pour le développement de l'embryon de souris et révélé sa fonction dans la stabilisation des réseaux d’actine cellulaires. Ici, nous étudierons comment Myo1C (ré)organise l'actine en combinant l'optogénétique dans des conditions de culture contrôlées sur des micropatrons et des reconstitutions biochimiques in vitro. Les outils et les connaissances acquises seront ensuite appliqués à l'embryon pour comprendre les bases moléculaires de l'action de Myo1C et ses conséquences physiologiques grâce à une stratégie multi-échelle et interdisciplinaire.

CAVEMOM est un projet de recherche fondamentale impliquant 2 partenaires Français et un partenaire Suisse sur 4 ans (535.620€). La biologie de l'évolution et du développement vise à comprendre les variations ontogénétiques qui conduisent aux variations morphologiques observées entre espèces. Mais ces variations peuvent-elles se produire très précocement, dans l’œuf? Le développement animal est initialement contrôlé par des facteurs maternels déposés pendant l’ovogenèse. Ces composants maternels dirigent entièrement les premières étapes embryonnaires avant la transition maternelle-zygotique, y compris la formation des axes embryonnaires et de l’organisateur dorsal. Ici, nous explorerons la contribution de ces facteurs maternels à l'évolution phénotypique d'un poisson cavernicole aveugle. Nous tirerons parti des deux morphes de l'espèce Astyanax mexicanus, qui ont divergé très récemment et sont interfertiles, pour innover dans le domaine et comprendre « l’évolution en action ». Nous explorerons le contrôle maternel de la perte totale des yeux et des compensations sensorielles qui ont accompagné l’évolution des Astyanax cavernicoles en absence de lumière. Nous proposons une approche multi-échelle par biologie comparée des systèmes pour caractériser l'évolution de la contribution maternelle chez le morphe cavernicole (but1), pour comprendre ses conséquences morphogénétiques (but2), et pour décrypter ses origines (but3). 1. Nous caractériserons les gènes à effet maternel qui sont impliqués dans les variations de l’embryogénèse précoce, y compris la formation de l’organisateur, entre embryons de surface et embryons cavernicoles, et nous en identifierons les causes génétiques dans les régions régulatrices du génome. 2. Nous décrypterons comment de telles variations dans le contrôle maternel des premières étapes du développement peuvent se traduire en variations morphogénétiques lors de la gastrulation et de la neurulation. Nous focaliserons notre attention sur des tissus d’intérêt spécifique (organisateur, plaque préchordale, plaque neurale antérieure) et nous déterminerons les différences dans les signatures et trajectoires transcriptomiques cellulaires et les comportements cellulaires susceptibles d’impacter les phénotypes cavernicoles. 3. Nous établirons un portrait moléculaire comparé de l’ovogénèse chez les poissons cavernicoles et leurs co-spécifiques de surface pour comprendre les origines de la régulation de l’expression des gènes maternels dans la gonade de la mère. En somme, nous posons la question de savoir si l’évolution phénotypique peut trouver ses origines dans des évènements développementaux ultra-précoces, avant même la fécondation, pendant l’assemblage de l’œuf dans la gonade maternelle. CAVEMOM est la première étude sur le rôle et l'impact de la composante maternelle ultra-précoce dans l'évolution morphologique. Notre consortium est composé de groupes de renommée mondiale dans les disciplines de la biologie du développement et de l’évolution, la neurobiologie du développement et la biologie de la reproduction des poissons. Nous maitrisons les méthodologies utilisées, et collaborons avec des plateformes de haut niveau (séquençage, bio-informatique, édition de génome, imagerie). Les tâches proposées et nos hypothèses reposent sur des résultats préliminaires et publiés solides et originaux. Les avancées du projet se traduiront de façon originale en actions de vulgarisation et d’enseignement.

L'endocytose clathrine-dépendante est le processus le mieux caractérisé pour l'entrée des protéines et des lipides au niveau de la membrane plasmique des cellules eucaryotes. C'est aussi le talon d'Achille de la santé humaine puisqu’à l’origine de nombreuses maladies humaines telles que des maladies neurodégénératives et des myopathies. Alors que les neurones forment des puits de clathrine pour une endocytose rapide aux synapses, les cellules musculaires forment des plaques qui participent à l'adhérence cellulaire au niveau des costamères, pierre angulaire de la mécanotransduction de par leur rôle de lien entre la matrice extracellulaire et le cytosquelette. Nous avons montré que la formation de réseaux d'actine capables d’ancrer des filaments intermédiaires autour des plaques de clathrine nécessite la présence de la dynamine 2 (DNM2), un autre membre de la machinerie d'endocytose, crucial pour la formation et la libération des vésicules recouvertes de clathrine. Alors que des mutations de DNM2, de l'amphiphysine 2 (BIN1) et de la myotubularine (MTM1) sont responsables des formes dominantes et récessives de la myopathie centronucléaire (CNM), nous avons montré que les plaques de clathrine sont altérées dans les cellules de patients et les modèles de souris CNM. Nos résultats indiquent que cette altération est associée à des défauts dans la voie de mécanotransduction YAP/TAZ, conduisant à une transcription altérée de leurs gènes cibles. Le premier objectif de CLASS est de comprendre la fonction des plaques de clathrine dans la mécanotransduction des costamères et de mettre en évidence l'implication de sa dysfonction dans les CNM. Nous allons (1) analyser la réponse des plaques de clathrine aux signaux mécaniques, (2) disséquer la signalisation de la mécanotransduction dans la CNM et (3) établir l'effet bénéfique de la modulation de la voie YAP/TAZ sur des myotubes de patients CNM. Bien que nos résultats indiquent une fonction spécialisée pour les plaques de clathrine au niveau des costamères, une question fondamentale demeure: pourquoi certaines cellules forment-elles exclusivement des puits de clathrine alors que d'autres forment des plaques? Nous avons récemment obtenu la preuve de principe que la diversité et la plasticité des différentes structures de clathrine sont contrôlées par des événements d'épissage alternatif spécifiques aux tissus en montrant que l'épissage de l'exon 31 de la chaîne lourde de la clathrine contribue à la formation de plaques de clathrine dans les cellules musculaires. Nous avons montré une dérégulation de cet exon dans la dystrophie myotonique (DM1), une "spliceopathie" affectant en particulier les fonctions des muscles et du système nerveux central. Dans la DM1, la perte fonctionnelle de facteurs d'épissage entraîne une expression aberrante d’isoformes embryonnaires dans les tissus adultes. Le second objectif est de révéler les mécanismes par lesquels les cellules musculaires forment des plaques en utilisant des isoformes d’épissage de protéines de la machinerie de l'endocytose et de fournir de nouvelles pistes sur la physiopathologie de la dystrophie myotonique de type 1. Nous allons (4) révéler l'effet du saut d'exons clés des variants d'épissage de la clathrine, DNM2, BIN1 et PICALM dans les neurones et les myotubes en culture, (5) analyser l’effet des épissages anormaux de la machinerie d'endocytose dans les cellules de patients DM1 et (6) restaurer ces épissages anormaux dans des modèles murins de la DM1. Notre expertise dans le domaine de l'endocytose et la physiopathologie des CNM et de la DM1, notre savoir-faire dans la production de cellules pluripotentes induites humaines (hiPS) génétiquement modifiées et différenciées en neurones et en cellules musculaires, ainsi que notre expertise reconnue sur l'épissage des ARN, nous placent dans une position unique pour comprendre les déterminants qui régulent la plasticité structurelle de la clathrine dans le muscle sain et pathologique.

Les sites de contact membranaires (MCS) permettent l’échange spécifique de lipides entre organelles. Nos résultats récents sur le complexe modèle OSBP/VAP suggèrent que des régions intrinsèquement désordonnées (IDR) influencent l'architecture et la dynamique des MCS. Ces attributs structuraux permettent d’ajuster l’épaisseur des MCS et de réduire leur encombrement. Ces effets pourraient être généraux étant donné l'abondance d’IDR dans les protéines de MCS. Nous postulons que les IDR garantissent la flexibilité latérale et/ou verticale des protéines. Nous étudierons le lien entre ces caractéristiques et la fonction, la dynamique et l'organisation des MCS, par une approche multidisciplinaire et multi-échelle (imagerie cellulaire de pointe, reconstitution in vitro de systèmes membranaires, analyse structurale par cryo-tomographie électronique et outils pharmacologiques novateurs). Ce projet offrira de nouvelles perspectives sur l'efficacité, la plasticité et la spécificité des MCS.

La transition épithélium-mésenchyme (EMT) est un processus essentiel du développement, de la cicatrisation et des pathologies (fibrose, cancer), activée par une poignée de facteurs de transcription (EMT-TFs) contrôlant adhérence et motilité cellulaires. Bien que de nombreuses études aient exploré les propriétés de chacun de ces facteurs pris séparément, les connaissances actuelles de ces processus laissent des questions fondamentales totalement ouvertes, que ce soit au cours du développement ou du cancer [1]. Ce projet s'intéresse à la dynamique spatiotemporelle de co-activation de ces facteurs et à l'importance fonctionnelle de ces co-expressions pour l'accomplissement de la TEM et la migration des cellules. Nos questions sont: les EMT-TFs sont-il co-activés dans une cellule donnée à un temps donné? Existe-t-il des caractéristiques précises d'expression de ces facteurs, une combinatoire et une dynamique, reliées à des états cellulaires précis, ou bien y a-t-il une part de stochasticité dans l'activation spatio- temporelle de ces facteurs dans un tissu donné? Quand ils sont co-activés, coopèrent-ils moléculairement dans la même cellule pour, par exemple, activer des modalités différentes d'EMT? En combinant biologie cellulaire, embryologie moléculaire et bioinformatique, ce projet explore l'EMT de la cellule unique au tissu, en utilisant la crête neurale (CN), un modèle classique d'EMT manipulable par de nombreuses approches expérimentales in vivo et ex-vivo. Nous décrirons la dynamique de co-expression des EMT-TFs et de leurs régulateurs in vivo, en explorant les transcriptomes de cellules uniques et par des techniques d'hybridation in situ multiplexe. Cette partie produira la première cartographie de co-expression des EMT-TFs in vivo. Nous repousserons les limites de certaines approches actuelles (profondeur limitée des transcriptomes de cellules uniques, difficultés à détecter fiablement des hétérogénéités géniques..) en développant de nouveaux jeux de données (meilleure profondeur de séquençage, ciblage des cellules de la CN) et des nouveaux algorithmes avec deux partenaires spécialisés du domaine "single cell transcriptomics", L. Peshkin (Partenaire 3, Harvard Medical School, Dept Systems Biology, [2]) et I. Adameyko (Partenaire 4, U. Vienna [3]). Nous utiliserons des approches d'hybridation in situ quantitatives (à l'échelle de la cellule unique et de la molécule unique) avec T. Walter (Mines ParisTech, collaborateur externe [4]), pour produire une cartographie quantitative au cours du développement de la crête neurale. Pour comprendre l'impact fonctionnel de la coopération des EMT- TFs, nous manipulerons le réseau génique de l'EMT et sa régulation avec une suite d'outils moléculaires dédiés, afin d'analyser les paramètres fins de l'EMT et de la migration de la CN in vivo et in vitro. A.H. Monsoro-Burq (Coordinateur, Partenaire 1, I. Curie, U. Paris Saclay, [5, 6]) et E. Théveneau (Partenaire 2, U. Toulouse, [7, 8]) développeront une analyse intégrée des aspects développementaux et cellulaires des conséquences fonctionnelles des co-expressions des EMT-TFs. Notre projet apportera une vision nouvelle du contrôle et des modalités de la transition épithélium- mésenchyme, impactant largement les connaissances dans le contexte normal ou pathologique de ce processus cellulaire et tissulaire complexe. [1] Stemmler et al, Nat.Cell.Biol 2019; 10.1038/s41556-018-0196-y [2] Briggs et al., Science 2018, 10.1126/science.aar5780 [3] Soldatov et al., Science 2019; DOI:10.1126/science.aas9536 [4] Tsanov et al., Nucl Ac.Res.2016;10.1093/nar/gkw784 [5] Plouhinec et al., PLOS Biology 2017; DOI:10.1371/journal.pbio.2004045. [6] Scerbo and Monsoro-Burq 2020; Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.aaz1469 [7] Bajanca et al., Nature Communications 2019; DOI:10.1038/s41467-019-09548-5 [8] Yang et al, Nat Rev Mol Cell Biol. 2020, DOI: 10.1038/s41580-020-0237-9.

Le rôle délétère de la sénescence cellulaire est bien documenté dans les lésions d'organe et est lié en partie à une inflammation de bas grade ("inflammaging"). DOX-EPISEN vise à mieux comprendre la physiopathologie des troubles systémiques liés à la sénescence cellulaire lorsqu'ils sont associés à des facteurs tels que le vieillissement, les troubles métaboliques et l'hypertension en évaluant: - L'impact de stress nutritionnels (régime riche en graisses ou en sel) et environnementaux (vieillissement physiologique) qui peuvent moduler la sénescence cellulaire et altérer deux organes cibles (cœur et rein) dans un modèle murin de vieillissement prématuré induit par la doxorubicine (DOX) et dans une cohorte de patients traités par DOX - Le rôle de la reprogrammation épigénétique dans l'induction de la sénescence cellulaire dans des modèles cellulaires en s'intéressant en priorité aux macrophages dérivés de la moelle osseuse et aux macrophages tissulaires issus du coeur et du rein mais également aux cellules endothéliales de ces mêmes organes - L'impact des stratégies sénolytiques ciblant la sénescence cellulaire des macrophages tissulaires pour limiter les atteintes cardio-rénales et diminuer l'inflammation de bas grade ou "inflammaging".