FANCDIFF — Aux origines de l'anémie et de la thrombocytopénie dans l'anémie de Fanconi.

L'anémie de Fanconi (AF) est un syndrome rare d'insuffisance médullaire (BMF) présentant des anomalies des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques, une anémie, une thrombocytopénie et un risque accru d'évolution vers une myélodysplasie et une leucémie myéloïde aiguë. Bien que la BMF dans l'AF est pensée être due à l'altération de la réponse aux dommages de l'ADN et de l'instabilité génétique associée, nous avons actuellement une compréhension encore largement imparfaite du lien entre l'inactivation génétique d'une protéine FANC, les altérations de la réparation de l'ADN associées et leurs conséquences en termes de résultats cellulaires et cliniques. Nous avons récemment décrit que les cellules mutées FANCA présentent des anomalies nucléolaires/ribosomiques ayant un impact sur le taux de traduction. Nous proposons que la BMF, l'érythropénie et la thrombocytopénie dans l'AF reposent sur des défauts du transcriptome et du translatome plutôt que sur une stabilité génétique altérée. Notre hypothèse est que les altérations du nucléole, de la biogénèse des ribosomes et de la traduction caractérisées chez les patients déficients en FANCA (70% des patients atteints d'AF), affectent l'homéostasie de la moëlle osseuse, la méga- et érythropoïèse, deux processus affectés par de tels mécanismes moléculaires. Pour étudier notre hypothèse, le projet sera séparé en 6 volets visant à : 1- caractériser l'activité nucléolaire, ribosomale et les mécanismes de traduction dans les cellules hématopoïétiques de souris Fanca+/+ et Fanca-/- in vivo. 2- Caractériser l'activité nucléolaire, l'activité des ribosomes et les mécanismes de traduction pendant l'érythropoïèse dans des cellules primaires ou des lignées cellulaires in vitro de souris Fanca+/+ et Fanca-/-. 3- caractériser l'activité des nucléoles et des ribosomes pendant l'érythropoïèse dans un modèle cellulaire primaire humain FANCA-proficient et déficient. 4- caractériser l'activité nucléolaire et ribosomale dans les mégacaryocytes provenant de cellules primaires murines Fanca+/+ et Fanca-/- ou de cellules CD34+ humaines. 5- caractériser l'activité translationnelle dans les réticulocytes énucléés différenciés en phase terminale et les plaquettes provenant de cellules de souris Fanca+/+ et Fanca-/-. 6- tester des stratégies pour restaurer les déficiences de traduction dans les FA. Ces connaissances, nécessaires pour développer de nouvelles approches thérapeutiques afin d'améliorer les soins aux patients atteints d'AF, permettront, incidemment, de mieux comprendre l'hématopoïèse normale. Grâce à la disponibilité de molécules capables de moduler les médiateurs associés aux anomalies nucléolaires et ribosomiques, nos observations ouvriront de nouvelles perspectives thérapeutiques pour tester et améliorer la santé des patients atteints d'AF.