MUTP53 — Mutants p53 : fonctions spécifiques et rôle de l'inflammation dans la progression leucémique

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) peuvent survenir suite à des néoplasmes myéloprolifératifs (NMP). Elles sont caractérisées par des anomalies de l'axe p53 dans la moitié des cas. La majorité des mutations de p53 correspondent à des mutations faux-sens, avec des effets gain de fonctions bien décrits dans les cancers solides mais actuellement débattus dans le domaine des LAM. Nous avons développé des modèles murins de LAM post-NMP porteurs de mutation motrice des NMP (JAK2V617F) associée à la perte ou à des mutations de p53 et avons observé des caractéristiques spécifiques associées aux mutants, en particulier une diminution de la survie due à une apparition plus précoce des LAM. Nous avons également montré, dans un autre travail, en utilisant des cellules primaires de patients et des modèles murins, que l’inflammation était importante dans la sélection des clones mutés p53 et la progression leucémique des NMP. L'objectif du projet est de déterminer les nouvelles fonctions associées aux mutants et comment elles peuvent conduire à la progression leucémique, ainsi que le rôle de l’inflammation dans cette progression. Nous utiliserons d'abord plusieurs techniques -omiques pour identifier de nouvelles voies et de nouveaux partenaires spécifiquement associés aux mutants. Ces analyses seront réalisées dans le compartiment des progéniteurs érythro-mégacaryocytaires (E/MK) car les cellules leucémiques s’amplifient au sein de ce compartiment. Les nouvelles voies, partenaires ou cibles identifiés seront validés ensuite par des études fonctionnelles in vitro et in vivo grâce à différents modèles déjà établis par l’équipe (lignées cellulaires, échantillons primaires humains, souris transgéniques, xénogreffes dérivées de patients). Nous déterminerons aussi comment les mutants de p53 peuvent être sélectionnés et conduire au développement de LAM dans un contexte NMP, sous l'effet de deux stimuli inflammatoires différents : le poly(I:C) qui mime la voie de l'IFN de type 1, et l'âge. En plus du phénotype des souris, nous étudierons l’instabilité génétique induite par l’inflammation ainsi que le transcriptome des progéniteurs E/MK dans les différents modèles. Notre étude permettra de comprendre les mécanismes physiopathologiques liés aux mutants de p53 dans les LAM, le rôle de l'inflammation dans ce processus et conduira à l’identification de nouvelles voies/nouveaux partenaires. Ces résultats pourraient être applicables à d’autres LAM secondaires mutées pour TP53 comme les LAM thérapies induites. Nos travaux pourront ainsi mener à améliorer le traitement des patients et le pronostic de ces maladies très graves.