InJUNCTION — Des outils moléculaires pour l'étude des jonctions d'ADN

Les structures alternatives d’acides nucléiques recouvrent l’ensemble des structures de l’ADN qui diffèrent de la double hélice dite de Watson & Crick (ou duplexe). Ces structures sont actuellement au cœur d’un intense effort de recherche qui vise à comprendre où, quand et comment elles se forment au sein de nos cellules. Du fait des rôles de plus en plus importants qui leur sont attribués dans des systèmes de régulation génomique complexes, ces structures deviennent des enjeux majeurs pour la génétique et des cibles privilégiées pour des approches chimiothérapeutiques innovantes. Dans ce contexte, les quadruples hélices d’ADN (ou quadruplexes) occupent une place centrale depuis plus de 20 ans. Dans un contraste saisissant, l’étude des jonctions d’ADN, notamment celles à trois voies (ou TWJs pour Three-Way DNA Junctions), n’est qu’émergente. Pourtant, l’implication de ces structures dans des maladies génétiques dites ‘à séquences répétées’ (ou REDs pour Repeat Expansion Diseases), telles que les maladies d’Huntington et de Steinert, n’est plus à démontrer. Malgré cela, à ce jour, aucun effort n’a été produit pour étudier l’existence et la dynamique des TWJs dans notre génome, à l’exception notable d’une étude publiée très récemment (2021) par le consortium du présent projet. Ainsi, nous nous proposons ici de poursuivre ce premier effort de recherche et de déployer l’ensemble des outils de chémobiologie les plus récents et performants pour décrypter la biologie cellulaire des TWJs et sonder leur réel potentiel thérapeutique. Notre effort sera résolument multidisciplinaire (chimie organique et théorique, biophysique et biochimie, biologie moléculaire et structurale ; disciplines personnalisées par les différents partenaires de ce projet), applicatif et translationnel, car nous nous emploierons à rendre accessibles à tous non seulement les outils moléculaires mais aussi l’ensemble des techniques et protocoles qui seront développés dans le cadre de ce projet.