vadeRETRO — HETEROchromatine et RETROéléments : les démons du vieillissement et du développement leucémique

Comprendre comment l'exposition aux rayonnements ionisants (IR) induit un vieillissement prématuré et installe un état pré-leucémique est un problème majeur de santé publique. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) génèrent toutes les cellules du sang. Le maintien de leur intégrité est donc crucial. Les CSH sont particulièrement sensibles aux IR, utilisées notamment lors des radiothérapies. L’IR induit des défauts similaires à l’âge dans les CSH : l'accumulation de dommages à l'ADN, la perte d'auto-renouvellement et une différenciation biaisée vers la lignée myéloïde conduisant à une augmentation du nombre de cellules myéloïdes et à un déclin de la réponse immunitaire adaptative. Ceci contribue probablement au développement de pathologies liées à l’âge et au risque élevé de développer des néoplasmes myéloïdes suite aux thérapies (t-NM). Les t-NM sont associés à un taux de survie très faible et constituent l'une des conséquences les plus dévastatrices des traitements anti-cancéreux. C’est devenu une préoccupation majeure au cours des dernières années, car le nombre de survivants des traitements anticancéreux ne cesse d'augmenter, accroissant l'incidence des t-NM. Cependant, les mécanismes régissant la perte de fonction des CSH suite aux IR sont inconnus. L'IR induit des cassures double brin (CDB) de l’ADN. Il est généralement admis que les lésions de l'ADN sont à l’origine du vieillissement. Cependant, un lien direct entre CDB et perte de fonction des CSH n’a pas été établi. D'autre part, il a été démontré que l'IR induit des altérations épigénétiques dans différents tissus. Les facteurs épigénétiques sont des régulateurs clés de la fonction des CSH et sont souvent mutés dans les leucémies. Ces mutations augmentent également avec l'âge chez des individus en bonne santé, où elles confèrent une hématopoïèse clonale. Les défauts épigénétiques pourraient donc être à l’origine de la perte de fonction des CSH et du développement des leucémies. Des altérations de l'hétérochromatine, qui réprime l'expression des éléments rétrotransposables (RTE), ont été rapporté au cours de l’âge. Les RTE sont des séquences répétées qui peuvent se propager dans le génome par un mécanisme de copier/coller. Ils constituent une grande source d'instabilité génomique. L'expression incontrôlée des RTE est également impliquée dans des altérations majeures du transciptome. Récemment, nous avons montré que les RTE sont surexprimés suite aux IR. L'équipe a également montré que l'expression des RTE augmente avec l'âge dans les CSH murines et humaines. Cependant, l'impact de la dérépression de RTE sur le transcriptome et la fonction des CSH est inconnu. Nous proposons d'explorer l’hypothèse selon laquelle l'IR affecterait directement l'hétérochromatine des CSH. Les altérations de l'hétérochromatine, en libérant des RTE, modifieraient le transcriptome et seraient à l’origine de la perte de fonction des CSH et de l'établissement d'un état préleucémique. Les mutations perte de fonction du gène Tet2 font partie des mutations les plus fréquentes lors du vieillissement, dans l'hématopoïèse clonale, ou dans les leucémies, et sont associées à un risque accru de t-NM. Nous proposons également d'étudier l’impact de la perte de fonction de TET2 sur l’hétérochromatine des CSH et l’expression des RTE. Nous étudierons enfin l'hypothèse selon laquelle les altérations de l'hétérochromatine induites par l'IR et la perte de fonction de TET2 pourraient coopérer pour déréguler de façon synergique des gènes et/ou RTE communs et/ou différents, augmentant et accélérant le risque de développer des t-NM. Ce projet de recherche devrait fournir de nouvelles pistes sur les mécanismes impliqués dans la perte de fonction des CSH lors de l'IR ou du vieillissement, et le développement des t-NM. L'objectif final de ce projet est l’identification de voies pouvant être ciblées sur le plan thérapeutique pour atténuer les effets des thérapies génotoxiques et du vieillissement.