ARTT-HIVAC — Evaluation chez le macaque cynomolgus challengé par le SHIV-SF162-p3 de l’efficacité vaccinale de la combinaison vecteur rougeole-SHIV/vaccin peptidique ciblant 3 fonctions rétrovirales

Les échecs répétés des essais cliniques des précédents candidats vaccins contre le virus HIV-1 au même titre que l’effet modéré de l’essai vaccinal RV144 ont souligné la nécessité de nouveaux vecteurs vaccinaux avec des nouvelles fonctions immunes ainsi que des stratégies « prime-boosts » combinant des vaccins pré-existants. Une stratégie basée sur l’utilisation du vecteur viral de la rougeole combiné à des boost-protéiques pourrait remplir ces conditions. En effet, nous avons démontré dans une étude initiale qu’un vecteur rougeole exprimant Gag, Env et Nef (measles virus-simian-human immunodeficiency virus, MV-SHIV) induisait le contrôle de la virémie du SHIV162p3. Ce contrôle se traduisait par la réduction de la virémie au pic de près de deux logs, ainsi que par une forte diminution de la charge virale en une semaine (p=0.0001, Wilcoxon test). De plus, les singes vaccinés maintiennent leurs taux de lymphocytes à un niveau > 1000 cellules/µl à la suite des challenges (contrairement aux singes placebos tous en dessous de ce seuil). Ce contrôle de la virémie plasmatique se traduit par une réduction marquée de la taille des réservoirs dans les PBMCs, la rate, les ganglions lymphatiques axillaires et inguinaux et le rectum (comme démontré par un niveau de provirus intégré = 10 copies d’ADN par millions de cellules). De façon intéressante, le contrôle du virus de challenge est corrélé avec la réponse immune cellulaire anti-Gag. Cependant, le vaccin MV-SHIV seul n’est pas capable de retarder l’acquisition du SHIVSF162p3 après des challenges intra-rectaux répétés, ce qui est crucial pour un vaccin contre un virus intégratif comme le HIV. Cela pourrait être dû à l’absence d’anticorps plasmatiques neutralisants de type IgG (contre le SHIVSF162p3 tier-2) et d’IgA mucosaux (au niveau des secrétions rectales) connus pour être associés à une protection complète à l’infection, ou minimalement a un retard d’acquisition du virus. C’est pourquoi, nous proposons dans cette étude de combiner le vaccin MV-SHIV avec des boosts protéiques constitués de la région externe de la sous-unité gp41 de la protéine d’enveloppe de HIV. Ce polypeptide gp41 comprendra 3 domaines fonctionnels très conservés : le domaine immunosuppresseur (ISD) (qui est la cible d’anticorps de type IgA retrouvés dans les personnes « Exposées Non-infectées », EN), le motif « 3S » (qui induit des anticorps inhibiteurs de la lyse cellulaire NK-dépendante) et la région MPER (membrane-proximal external region, reconnue par des anticorps retrouvés chez les patients « EN » et qui possèdent une activité de neutralisation et de blocage de la transcytose virale). Des polypeptides gp41 synthétisés chimiquement en présence ou non de nanoparticules de type PGLA et/ou d’adjuvants (agonistes de TLR4 et TLR7/8) et/ou d’un vecteur MV exprimant la gp41 seront évalués dans un premier temps chez la souris afin de choisir la meilleure stratégie vaccinale (à même d’induire un niveau haut et soutenu d’anticorps circulants et mucosaux anti-gp41). Par la suite, des macaques cynomolgus seront vaccinés avec le vecteur MV-SHIV et boostés par la formulation définie chez la souris, puis challengés intra-vaginalement par le virus SHIVSF162p3. Notre objectif est de produire la preuve de concept de l’efficacité de ce nouveau vaccin/combinaison vaccinale dans la perspective d’un essai clinique de phase I chez l’Homme. A terme ce projet vise à évaluer chez des patients ce candidat vaccin dans des approches prophylactique et thérapeutique.