flexiplex — Fonctions émergentes d’un inhibiteur de p53: une organisation macromoléculaire flexible pour des fonctions biologiques distinctes

Les modules fonctionnels à l’œuvre dans les organismes vivants sont très généralement formés de complexes protéiques multimériques, organisés en réseaux d’interactions dynamiques. L’élucidation de la conformation et des propriétés dynamiques des protéines dans ces réseaux est de la première importance pour pouvoir s’attaquer au défi des pathologies humaines. La protéine iASPP est un inhibiteur connu de la fonction pro-apoptotique du suppresseur de tumeur p53. Nos données suggèrent pourtant qu’iASPP, de par sa capacité à interagir avec une protéine associée aux microtubules et avec la phosphatase PP1, aurait des fonctions encore inexplorées indépendante de p53 ; et implique qu’iASPP est une protéine dite « moonlighting » qui aurait progressivement acquis, au cours de l’évolution, de nouveaux déterminants moléculaires et donc de nouvelles fonctions, notamment pour le contrôle de la motilité et la division cellulaires. Les équipes de Sarah Cianférani (CNRS, Strasbourg), Carine Van Heijenoort (CNRS, Gif sur Yvette) et Ali Badache (Inserm, Marseille), partageant leurs expertises complémentaires dans le domaine de la biologie structurale et cellulaire, proposent un projet visant à définir l’organisation supramoléculaire et dynamique du complexe iASPP. Ce projet impliquera la mise en place d’un processus collaboratif associant étroitement les analyses RMN et les méthodologies de spectrométrie de masse structurales aux études de la cartographie subcellulaire des complexes et de leurs fonctions biologiques. Il nécessitera également l’implémentation d’outils informatiques dédiés, capables d’intégrer à la fois les données atomiques - RMN, cristallographie aux rayons X-, les données topologiques - SAXS, spectrométrie de masse à mobilité ionique - et les contraintes moléculaires - spectrométrie des échanges hydrogène/deutérium et des pontages chimiques-, qui permettront de proposer un modèle structural et fonctionnel intégré. Ce projet établira comment les différentes entités supramoléculaires d’iASPP s’organisent au niveau atomique, moléculaire et cellulaire pour orienter le devenir de la cellule.