Psychiatrie-Comorbidités-Addictions

Contexte : l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et incurable touchant des personnes de tous âges. Elle se caractérise par un remodelage obstructif des petites artères pulmonaires, responsable d'une augmentation de la pression artérielle pulmonaire, conduisant à une insuffisance cardiaque droite et au décès en l'absence de traitement. L'HTAP peut être associée à diverses maladies, mais environ la moitié des cas d'HTAP sont idiopathiques ou héréditaires et pourraient se développer à la suite d'un "second hit", comme le suggère l'identification de cas d'HTAP associés à la prise de médicaments anorexigènes, de métamphétamine et à l'exposition professionnelle à des solvants organiques. Aucune étude n'a analysé de manière systématique l'exposome de patients atteints d'HTAP, en associant les expositions environnementales et professionnelles ainsi que les drogues et médicaments. Objectif principal : caractériser l'exposome au moment du diagnostic de l'HTAP et évaluer son rôle dans le développement de l'HTAP. Méthodologie : La première étape sera une étude cas-témoins, pour caractériser l'exposome au moment du diagnostic chez les patients diagnostiqués dans les centres de compétence du réseau français de l'HTAP, en utilisant une combinaison de méthodes directes (spectrométrie de masse sur cheveux et urines) et indirectes (questionnaires et matrices emploi exposition, en collaboration avec des équipes expertes). La deuxième étape consistera à analyser l'effet de toxiques identifiés dans la première partie de l'étude et dans la littérature, au niveau cellulaire vasculaire pulmonaire endothélial et dans les modèles animaux d'HTAP, afin de déterminer les mécanismes de toxicité vasculaire pulmonaire de ces toxiques et leur rôle dans la physiopathologie de l'HTAP. Perspectives : Ce projet permettra de mieux comprendre le rôle de l'exposome dans le développement de l'HTAP dite "idiopathique" et d'identifier de nouveaux mécanismes dans l'HTAP.

Actuellement, les traitements disponibles pour le trouble lié à l’usage de l’alcool (TUA) montrent une efficacité modeste, avec 50% de rechute dans le mois suivant l’arrêt de la consommation. Les psychédéliques offrent une perspective prometteuse dans cette indication, mais leur efficacité n'a été attestée que par quelques études. Les principaux objectifs de notre projet sont : (i) confirmer l’efficacité de la psilocybine dans le traitement du TUA ; (ii) évaluer la pertinence et l’efficacité de la répétition de prise versus une prise unique ; (iii) évaluer l’efficacité de la psilocybine sur le craving ainsi que sur la flexibilité psychologique; (iv) explorer les mécanismes cérébraux impliqués. Quarante-cinq patients atteints de TUA seront randomisés en trois groupes : « doses répétées » (25mg de psilocybine par mois pendant 4 mois), « placebo » (1mg de psilocybine pendant 4 mois) et « dose unique » (25mg de psilocybine le 1er mois, puis 1mg de psilocybine les 3 mois suivants). Le critère principal de jugement sera le nombre de jour de consommation qui sera évaluer par le TLFB. Les principaux critères de jugements secondaires seront le nombre de jours de fortes consommations, le nombre de verres consommés par occasion, l’évaluation du craving, la réalisation de marqueurs biologiques ainsi qu’une évaluation de la flexibilité psychologique . Ces évaluations seront réalisées après chaque session, puis à 6 et 12 mois. Un protocole similaire sera réalisé avec un modèle animal du TUA dont les consommations seront évaluées à 1 jour, 1 semaine et 3 semaines. L’étude préclinique s’articulera autour de 4 objectifs principaux. Le premier sera, comme pour la partie clinique, l’évaluation de l’efficacité d’une ou plusieurs prises de psilocybine sur la rechute ainsi que sur la flexibilité comportementale. Le deuxième sera l’étude de l’efficacité de la psilocybine sur le phénomène d’incubation du craving. Les deux derniers objectifs auront pour but l’étude du mécanisme d’action de la psilocybine sur la plasticité synaptique ainsi que sur la connectivité fonctionnelle. Les changements de connectivité fonctionnelle cérébrale seront évalués en utilisant la pharmaco-IRM, ainsi qu’une évaluation des niveaux d’expression (ARNm et protéine) des récepteurs dopaminergiques D2, sérotoninergiques 5-HT2A, glutamatergiques mGlu2, et de l’HDAC2 contenus dans les structures cérébrales impliquées dans le TUA. Ce projet translationnel serait le premier à explorer l’efficacité ainsi que les mécanismes neurobiologiques et psychologiques impliqués dans les effets thérapeutiques de la psilocybine chez les patients atteints de TUA.