LaBoratoire d'Imagerie biOmédicale MultlimodAle Paris Saclay

L'hypoxie au coeur des tumeurs compromet considérablement l'efficacité de la radiothérapie. Or, les nanoparticules radiosensibilisantes actuellement en développement sont trop volumineuses pour diffuser efficacement au sein de la matrice extracellulaire tumorale et atteindre ces zones critiques, ce qui limite leur potentiel radioadjuvant. ReOxy propose de s'affranchir de ces contraintes grâce à une nanoparticule organique de petite taille (d < 20 nm), capable de pénétrer en profondeur dans les tumeurs solides et d’augmenter localement la concentration en dioxygène, potentialisant ainsi l'efficacité tumoricide de la radiothérapie.

Les composés organophosphorés (OP) sont retrouvés dans des pesticides et aussi dans des armes chimiques. Plusieurs millions de personnes sont exposées à des OP, et on dénombre plus de 100 000 décès par an. Le traitement actuel de ces intoxications comprend l’administration d’un antagoniste des récepteurs muscariniques (le sulfate d’atropine) et d’oximes pour réactiver les cholinestérases inhibées par les OP. Toutefois, les oximes utilisées en clinique, comme le HI-6 ou la pralidoxime, ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique (BHE), et n’empêchent pas l’apparition à long-terme de troubles neurologiques (déficits cognitifs, troubles épileptiques, anxiété…). Les stratégies pharmacologiques en développement visent à synthétiser de nouvelles oximes passant la BHE, mais aucune nouvelle molécule montre une efficacité équivalente au HI-6. Une des alternatives serait d’associer une perméabilisation transitoire de la BHE après l’administration des antidotes. La technologie à base d'ultrasons focalisés (FUS) associés à l’administration de microbulles a démontré son efficacité pour délivrer des molécules thérapeutiques dans le cerveau de manière non invasive. Sous l’influence des FUS, les microbulles vibrent et ouvrent transitoirement les jonctions serrées favorisant le passage de molécules thérapeutiques. Le FUS est actuellement en essais cliniques comme thérapie de diverses pathologies cérébrales. L’objectif du projet OPUS est de développer de nouveaux protocoles d’intervention thérapeutique permettant la délivrance du HI-6 dans l’ensemble du cerveau de modèles précliniques exposés à des OP. Le projet OPUS s’appuie sur des résultats préliminaires montrant l’efficacité de l’association FUS + HI-6 à court terme. Nos objectifs sont d’améliorer le protocole de FUS, d’évaluer les effets thérapeutiques à long-terme (par études comportementales, imagerie, et EEG), et de développer cette stratégie thérapeutique sur un modèle porcin en vue d’une application clinique.

La myocardite est une maladie immunomédiée du muscle cardiaque, souvent associée à des lésions des cardiomyocytes et responsable d’une proportion significative des cardiomyopathies dilatées. La réponse des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques est un facteur clé des dommages myocardiques immunomédiés, en particulier chez les patients recevant des immunothérapies. La prévalence exacte de la myocardite est difficile à établir car elle pose d’importants défis diagnostiques et thérapeutiques. D’un côté, l’IRM cardiaque permet de détecter les formes sévères de myocardite aiguë, mais ne mesure pas l’activité inflammatoire. De l’autre, la biopsie endomyocardique, seule méthode permettant de caractériser les infiltrats inflammatoires, est rarement réalisée en raison des risques et de son faible rendement diagnostique. Par conséquent, la myocardite et ses complications sont souvent sous-diagnostiquées et sont généralement découvertes à des stades avancés de la cardiomyopathie. Cela souligne un besoin médical majeur, alors qu'aucun traitement spécifique n’est actuellement approuvé par l’EAM ou la FDA, et les patients peuvent progresser vers une maladie avancée avant le diagnostic. Dans ce contexte, POLYGON Therapeutics, société de biotechnologie spécialisée dans le développement d’anticorps monoclonaux thérapeutiques, s’est associée à l’équipe du Dr Charles Truillet, experte en imagerie immunologique par immuno-TEP, une technique d’imagerie hautement sensible et globale. Ensemble, ils combinent leurs expertises dans le projet IMMUNOCARDITEP pour explorer, suivre et moduler la réponse immunitaire dans le contexte de la myocardite. Le projet IMMUNOCARDITEP vise à imager les lymphocytes T CD8+ in vivo à l’aide d’un nouveau radiopharmaceutique dans un modèle expérimental de myocardite aiguë, tout en suivant l’efficacité d’un traitement par anticorps monoclonal déplétant les CD8. Cette approche théranostique, combinant imagerie prédictive et intervention thérapeutique, s’inscrit dans les principes de la médecine de précision et pourrait contribuer à améliorer la prise en charge des maladies cardiovasculaires immunomédiées. Les principaux objectifs du projet sont : • Développer et caractériser un modèle de myocardite aiguë utilisant une souris transgénique exprimant les CD8 humains, mimant la pathologie observée chez l’Homme dans le contexte des immunothérapies. • Valider une méthode d’imagerie non invasive de l’inflammation cytotoxique utilisant un radiotraceur ciblant les CD8. • Tester une approche théranostique combinant imagerie prédictive et traitement immunomodulateur in vivo avec PLG-101, le premier anticorps monoclonal humain déplétant les CD8 développé par POLYGON Therapeutics. En abordant à la fois le diagnostic et le traitement, IMMUNOCARDITEP constitue une plateforme évolutive pouvant être étendue au-delà de la myocardite à d’autres maladies cardiovasculaires immunomédiées. Compte tenu que les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans le monde, ce projet a un fort potentiel d’impact médical et sociétal. Dans le cadre du LabCom, POLYGON Therapeutics et Biomaps contribueront à faire progresser l’innovation en immunocardiologie, répondant à un besoin médical majeur et ouvrant de nouvelles perspectives pour le développement thérapeutique futur.

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est un obstacle naturel qui empêche le passage de tout agent extérieur dans les cellules du tissu cérébral. Des solutions non invasives et réversibles existent aujourd'hui pour perméabiliser temporairement la BHE. Parmi elles, les ultrasons focalisés combinés à l'administration de microbulles offrent des perspectives prometteuses pour améliorer l’efficacité des agents thérapeutiques. Elles sont actuellement évaluées dans de nombreux essais cliniques. Le contrôle du processus d'oscillation des microbulles (intensité et localisation), que l’on appelle la cavitation, est essentielle pour garantir l’ouverture de la BHE tout en évitant tout risque d’endommagement irréversible du tissu cérébral. Par ailleurs, les systèmes d'ouverture de la BHE non guidés par IRM sont exclusivement positionnés à l'aide de la neuro-navigation, ce qui entraîne des erreurs de positionnement potentielles souvent liées à des erreurs d'enregistrement. L'une des solutions pour faire de l’imagerie, dans ce contexte spécifique, consiste à capturer l’ensemble des signaux ultrasonores réémis par les microbulles à l'aide de réseaux multi-éléments de récepteurs ultrasonores passifs. Cette technique, connue sous le nom de cartographie acoustique passive (PAM), est généralement réalisée avec des réseaux d'imagerie conventionnels non optimisés pour cette application. Le projet SENSICAV vise à développer un dispositif PAM multi-sites à très large bande (0,2 MHz à 2 MHz) et une méthodologie pour surveiller et localiser en temps réel, à des échelles millimétriques, le processus de cavitation. Des réseaux dédiés (1D et 2D) basés sur des technologies de capteurs ultrasonores à très faible bruit (transducteurs ultrasonores capacitifs micro-usinés avec électronique dédiée) seront développés. De plus, nous nous appuierons sur cette capacité à localiser la cavitation pour affiner et corriger le positionnement, assisté par robot, du transducteur thérapeutique.

La Tomographie par Émission de Positons (TEP) est une modalité d'imagerie fonctionnelle. Un radiotraceur, injecté au patient, cible un processus biochimique et crée des paires de rayons gamma. Leur détection permet de reconstruire une image pour quantifier le processus fonctionnel en question. La qualité de la reconstruction dépend fortement des performances des détecteurs gamma. Le développement de détecteurs ultrarapides et de reconstructions dédiées est un défi majeur pour améliorer la détectabilité et réduire la dose de rayonnement. Le projet AAIMME proposera des outils d'Intelligence Artificielle (IA) fiables optimisant la chaîne de détection ultrarapide et la reconstruction d'images. Ces travaux amélioreront le diagnostic et le suivi thérapeutique des patients. Pour la chaîne de détection, des réseaux de neurones à densité fourniront une localisation spatio-temporelle précise de l'interaction gamma avec prédiction des incertitudes. Nous étudierons la robustesse des algorithmes et leur sensibilité aux changements de domaine. Pour l’imagerie, nous développerons des méthodes hybrides de reconstruction avec des outils d'optimisation avancés, la modélisation bayésienne et des réseaux neuronaux profonds. Ces approches s’accompagneront d’une exécution rapide sur des environnements informatiques modernes, de garanties de robustesse aux résultats éventuellement imparfaits de la détection basée sur l'IA et d'une évaluation quantitative de l'incertitude, pour une prise de décision médicale fiable. Nous simulerons un système TEP complet par Monte Carlo pour entraîner et valider nos approches IA. Nous testerons leurs performances sur des données acquises sur un banc expérimental représentatif des conditions TEP. Pour atteindre ces objectifs ambitieux, le consortium rassemble des partenaires experts dans tous les domaines concernés, travaillant en synergie : chercheurs en Machine Learning et algorithmique, physiciens en imagerie médicale et physiciens des détecteurs.

Lung function is a central concern in the fight against covid-19. Beyond the pandemic heavy losses and long-term health implications, respiratory diseases represent a major threat for the World Health Organisation. It is one of the leading causes of death worldwide, associated to our way of living and impacting all of society. Current tools for diagnosing and monitoring pulmonary conditions are hindered by poor sensitivity (lung function tests), radiation exposure (computed tomography) or examination cost (magnetic resonance imaging, MRI). They all differently fail to fully assess lung structure and function V|LF-Spiro3D aims at democratizing newly developed and breakthrough 3D MR spirometry with high performance, low-cost MRI techniques to provide a ten-minute morphofunctional MRI protocol to engage patients in a safer, easier and more comfortable way. Based on recent works at Universities Paris-Saclay and Aberdeen, in collaboration with leading MR manufacturer Siemens, SME NMR Service, major French-Dutch hospitals and patient organisations, V|LF-Spiro3D brings together multidisciplinary experts in a patient-oriented approach for both adults and children V|LF-Spiro3D will redesign current MRI architecture to perform 3D MR spirometry at low and very low field. High-performance MRI hardware will be developed with accelerated acquisitions and coupled reconstruction strategies relying on deep learning. Biomechanical lung modelling and deep data processing will be guided by implementation of 3D MR spirometry in clinical facilities to produce unprecedentedly large sets of normative and training data covering six major respiratory diseases By prioritizing both technology transfer and innovation, V|LF-Spiro3D aims to build up a one-stop-shop imaging standard for unrestricted assessment of lung pathophysiology. The impacts are expected to yield benefits beyond lung imaging and boost health deep-tech on point-of-care imaging and multi-parameter-based digital health in the EU

La peau remplit de des fonctions essentielles mais peut être touchée par de nombreuses maladies qui représentent la 4ème cause de morbidité. Les efforts de recherche actuels ne répondent pas aux besoins en dermatologie et de nombreux verrous subsistent pour le diagnostic. En particulier, bien qu’indispensable pour prescrire des traitements appropriés, la différenciation entre les ulcères artérioloscléreux de Martorell (ASUM) et les autres types d'ulcères reste très difficile. Pour répondre à ce problème de santé, des méthodes d'imagerie non invasives sont indispensables pour obtenir des images à haute résolution des structures cutanées et des informations sur le système vasculaire associé. Parmi elles, l'IRM est particulièrement adaptée à l'étude de la peau car elle offre une résolution spatiale plus élevée (~100 µm) que l'échographie, une plus grande profondeur de pénétration (~10 cm) que les méthodes optiques et un champ de vision plus large que les deux, tout en fournissant un contraste unique des tissus mous et un accès à des informations fonctionnelles. Malgré le potentiel de l'IRM pour l'imagerie de la peau, aucune solution adaptée n’existe à ce jour en raison du manque de sensibilité des systèmes radiofréquences (RF) et de l'absence de protocoles d'acquisition spécifiques, conduisant à de fortes limitations en termes de rapport Signal-sur-Bruit. Dans ce contexte, ce projet vise le développement d’antennes RF à haute sensibilité et de protocoles d'acquisition dédiés capables de fournir des images haute résolution de la peau et de la vascularisation sous-jacente sur imageur clinique à 3T. À cette fin, nous exploiterons un nouveau concept d’antennes récemment introduit par les partenaires du projet, les "Multi-loop Coil (MLC)". Ce concept exploite la mise en série de petites boucles et permet d’améliorer la sensibilité par rapport aux antennes standards (d'un facteur 2 à 4) en surface tout en maintenant un champ de vue large et, semble par conséquent particulièrement adapté pour aux besoins de l’IRM de la peau. Afin d'atteindre les objectifs de ce projet, plusieurs avancées scientifiques fondamentales concernant les MLC seront abordées afin de surmonter les facteurs limitants identifiés lors d’une étude préliminaire. Le premier lot de tâches (LT1) de ce projet vise à améliorer l'efficacité magnétique des MLC, grâce à l'utilisation de structures multicouches et de géométries optimisées, ainsi qu'à réduire les principales sources de bruit en IRM en exploitant le principe de conception monolithique et celui des anneaux de blindage. Dans le lot n°2, les géométries de MLC sélectionnées à l’issue du LT1 seront utilisées pour développer un réseau de MLC pour l'IRM de la peau prêt à être utilisé sur imageur clinique de 3T, permettant d'étudier les pathologies locales de la peau (ulcères) et du réseau vasculaire associé. En parallèle, nous développerons une antenne d'émission locale à haute sélective spatiale produisant des profils d'excitation optimisés pour l'IRM de la peau. Une série de tests sur table et en RM de l'ensemble du dispositif RF sera réalisée en fin de 2ème lot afin d'évaluer et valider la sécurité vis à vis du patient et d'obtenir la certification pour utilisation sur l'homme. Le lot n°3 impliquera des experts dermatologues pour définir précisément les cibles et exigences de l’IRM de la peau puis pour développer des séquences d'acquisition dédiées pour l’IRM anatomique haute résolution de la peau et l’angiographie avec un temps d'acquisition cliniquement acceptable. Enfin, au cours du lot n°4, les performances du nouveau système RF et des séquences développés dans ce projet ambitieux seront évaluées dans le cadre d'une étude pilote, sur volontaires sains et patients souffrant d'ulcères cutanés, menée avec des experts dermatologues et la valeur diagnostique ajoutée sera quantifiée.

Le projet FATUS a pour premier objectif de lever le verrou de la quantification des infiltra graisseux intramusculaires par ultrasons grâce à une méthode innovante de formation de faisceau. Une étape de validation par IRM viendra confirmer l’atteinte de cet objectif par un développement des séquences spécifiques pour la quantification graisseuse. Par la connaissance et la cartographie de ces infiltras, le troisième objectif ambitionne de mieux comprendre le comportement mécanique des muscles en présence de graisse par l’amélioration des techniques d’élastographie ultrasonore. Le quatrième objectif s’oriente autour d’une caractérisation et d’une quantification volumique des muscles. Le dernier objectif vise des applications cliniques pour l’aide au diagnostic de la sarcopénie liée au vieillissement. Ce projet pluridisciplinaire propose donc de partir d’innovations dans le domaine de l’imagerie médicale ultrasonore, pour aller vers une meilleure compréhension fondamentale du comportement 3D du muscle, puis vers des applications cliniques particulièrement importante chez les personnes âgées De nombreuses autres applications cliniques seront envisagées à l’issue du projet. Afin de le mener à bien, nous avons réuni une équipe pluridisciplinaire de chercheurs leaders dans leurs domaines (physique, industriel, biomécanique, médecine).

Des dérégulations de l’homéostasie du zinc sont associées à de nombreuses maladies et les mettre en évidence par une méthode d’imagerie non-invasive permettrait le diagnostic précoce de certaines d’entre elles. Le projet ZINC-ESPIONAGE vise à développer de nouveaux agents de contrastes bioinspirés pour détecter le zinc par IRM. Les agents de contrastes proposés associent un complexe de gadolinium (actif en IRM) à un peptide doigt de zinc pour la reconnaissance du métal. La conception originale du système autorise de nombreuses variations chimiques pour optimiser cette réponse en jouant de manière quasi-indépendante sur les trois paramètres clés qui la gouvernent. La preuve de concept de la détection in vivo sera apportée en comparant des souris saines et diabétiques. Le projet s’appuie sur un consortium de chimistes de synthèse, physicochimistes, biologistes et radiochimistes regroupant toutes les compétences nécessaires à l’obtention de ces agents de contrastes IRM répondant au zinc.

Un grand nombre de maladies neurologiques et neurodégénératives induisent une réponse inflammatoire au sein du système nerveux central, pour limiter leur extension et promouvoir la réparation. Cependant, certains mécanismes physiopathologiques peuvent conduire à une inflammation chronique qui concourt à l’aggravation de l’affection. Les cellules microgliales sont les cellules immunitaires résidentes du cerveau. En conditions inflammatoires, la réponse de ces cellules peut être curative ou destructrice en fonction de leur état d’activation et, du fait de leur forte réactivité, les cellules microgliales activées sont devenues un biomarqueur de neuroinflammation en imagerie. Le récepteur purinergique P2Y12, récepteur couplé aux protéines G (ADP-dépendantes), est reconnu comme un marqueur non seulement homéostatique mais aussi de l’état anti-inflammatoire des cellules microgliales. Il apparait comme une cible de choix pour suivre in vivo l’état de la microglie par imagerie en tomographie par émission de positons (TEP). Cependant, les premiers radiotraceurs qui ont été développés ne passent pas la barrière hémato encéphalique (BHE), bien qu’ils présentent une très forte affinité pour le récepteur. PURImaging propose de relever le défi du développement et de la validation de nouveaux radioligands ciblant le récepteur P2Y12 et capables de passer la BHE pour l’imagerie diagnostique en TEP. Pour atteindre ces objectifs, PURImaging déclinera le programme de travail suivant : 1. développement de nouveaux ligands capables de traverser la BHE et ciblant spécifiquement les récepteurs P2Y12 avec haute affinité et sélectivité, 2. caractérisation des ligands ciblant le récepteur P2Y12 pour leur stabilité métabolique, la biodisponibilité du système nerveux central et leur liaison spécifique, 3. radiomarquage des candidats les plus prometteurs au fluor-18 ou carbone-11 et leur validation in vivo, et 4. utilisation des radioligands pour évaluer l’expression du récepteur dans des modèles animaux de maladies neurodégénératives et sur de tissus humains post mortem. PURImaging doit permettre d’identifier, radiomarquer et caractériser in vivo au moins un candidat radioligand pour les récepteurs P2Y12 avec des propriétés optimisées. Pour concrétiser ces objectifs ambitieux, un partenariat franco-allemand a été établi entre l’unité de recherche BioMaps du Service Hospitalier Frédéric Joliot (CEA) et le Pharmazeutiches Institut de l’université de Bonn. Le transfert clinique à plus long terme d’un tel radioligand pour l’imagerie TEP permettra de mieux comprendre les fonctions microgliales, notamment dans les processus neuroinflammatoires associés aux maladies neurologiques et neurodégénératives. Au-delà de l’imagerie physiopathologique, un tel radioligand pourra servir de compagnon-diagnostic pour le développement de médicaments ou le suivi thérapeutique de patients.

Dans l'unité de soins intensifs (USI), la ventilation mécanique soulage le travail des muscles respiratoires, notamment du diaphragme, le principal muscle de l’inspiration. La ventilation mécanique assure des échanges gazeux adéquats mais peut produire des effets néfastes qui sont associés à une augmentation de la mortalité, de la morbidité et des coûts de santé. Le taux d'occupation des lits de soins intensifs en France est élevé (>80%) et toute stratégie visant à prévenir un séjour prolongé est cruciale et plus que jamais d'actualité dans le contexte de la pandémie de COVID-19. Éviter un effort insuffisant ou excessif du diaphragme est devenu un objectif essentiel dans la prise en charge des patients sous ventilation mécanique. Cette stratégie, appelée ventilation protectrice du diaphragme, ne peut être mise en œuvre sans outils fiables et facilement accessibles pour évaluer le diaphragme, et plus largement, les muscles inspiratoires et expiratoires accessoires. La surveillance des muscles respiratoires au sein de l’USI est complexe et les méthodes de référence reposant sur la mesure de la pression transdiaphragmatique sont invasives, peu disponibles et nécessitent une forte expertise. Ainsi, l'imagerie ultrasonore (US) suscite un intérêt croissant pour l'évaluation des muscles respiratoires. Cependant, l'échographie est très dépendante de l'opérateur tant pour l'acquisition, le traitement que pour l'interprétation des images. De plus, les équipes d’USI ne peuvent s’appuyer que sur un nombre très limité de biomarqueurs axés sur le diaphragme. Par ailleurs, ces biomarqueurs sont basés sur des mesures de distance effectuées manuellement et sont sujets à une grande variabilité. Enfin, les équipes utilisent le plus souvent des échographes sur chariot qui encombrent les chambres d’USI. Au cours de la dernière décennie, de nouvelles méthodes d'échographie basées sur des acquisitions ultrarapides (>1.000 images/s) ont été développées. Ces nouvelles approches permettent la découverte de biomarqueurs supplémentaires pour évaluer la structure, la composition et la fonction des muscles respiratoires. Par exemple, nous avons récemment montré que l'élastographie ultrasonore par ondes de cisaillement peut être utilisée pour évaluer les changements de la rigidité du diaphragme afin de mesurer son effort. Néanmoins, les applications des approches ultrasonores ultrarapides dans les muscles respiratoires sont complexes et nécessitent des développements spécifiques. À ce jour, la plupart de ces techniques avancées restent limitées aux environnements de recherche. Ainsi, l'absence de solutions technologiques spécifiques limite le potentiel et la diffusion de l’imagerie ultrasonore pour l'évaluation des muscles respiratoires au sein et au-delà de l’USI. Afin de surmonter ces limitations, un nouveau concept d'imagerie ultrarapide, ultraportable et dématérialisée a été récemment introduit. Cette approche induit un changement de paradigme en dépassant les limites inhérentes à la miniaturisation du matériel et ouvre de nouveaux horizons pour l’analyse d’image, en faisant notamment appel à l’intelligence artificielle. Il s'agit d'une occasion unique d’implémenter des biomarqueurs ultrasonores de qualité supérieure dans un facteur de forme ultraportable. En s’appuyant sur cette plateforme et sur les avancées récentes dans le domaine des ultrasons ultrarapides, ce projet vise à développer une solution ultraportable spécialement conçue pour l'évaluation de la structure et de la fonction des muscles respiratoires. La solution développée fournira une aide pendant les acquisitions, des biomarqueurs innovants et améliorera la robustesse des biomarqueurs existants. Nous utiliserons ce nouvel outil pour améliorer les connaissances sur la structure et la fonction des muscles respiratoires, avec l’objectif final d’optimiser la prise en charge de ces patients hospitalisé en USI.

Le cerveau est notre organe le plus précieux. C'est pourquoi cet organe est le mieux protégé de notre corps. L'élément clé protecteur de notre système cérébral est la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui protège notre cerveau contre les agents pathogènes et les toxines qui peuvent être présents dans notre sang. Cependant, cette protection peut jouer contre nous dans le cas de certaines maladies cérébrales. La BHE, jusqu’à présent un atout essentiel pour combattre toutes les agressions extérieures devient un facteur limitant dans le combat contre ces maladies cérébrales. En effet la BHE limite la diffusion de médicaments qui pourraient agir contre ces maladies. Par exemple, le glioblastome (GBM) une tumeur cérébrale très agressive, reste essentiellement incurable même si le BHE est compromis par la présence de la tumeur. En effet la croissance tumorale induit une vascularisation tumorale anormale qui conduit à une altération de la BHE (appelé dans ce cas barrière hémato-tumorale (BTB)). Cette altération pourrait être bénéfique pour la diffusion du médicament dans la tumeur. Cependant, la majorité des médicaments anticancéreux approuvés n'améliore pas la survie des patients GBM. Plusieurs aspects peuvent expliquer l'échec de proposer une option de traitement efficace contre la GBM principalement parce que le BTB présente un certain degré d'hétérogénéité avec certaines régions présentant une BHE intact ou présentant une faible altération de la BTB. Une délivrance des traitements non homogène dans toutes les régions du GBM est vouée à l’échec clinique. C'est le cas notamment de l'immunothérapie qui pourrait aider à restaurer l'activité du système immunitaire inhibée par la présence des cellules tumorales. L'immunothérapie est une formidable promesse en tant que stratégie d'éradication des tumeurs solides. Cependant les thérapies utilisant des anticorps monoclonaux (mab) ont échoué dans le GBM en raison de la faible capacité des mAb à traverser la BHB et la BTB. Dans le projet IM²FUS, nous proposons d'étudier une stratégie thérapeutique et diagnostique (appelée théranostique) innovante pour surmonter cette limitation de passage de médicaments avec une méthode basée sur l’utilisation d’ultrasons. Il a été prouvé qu’utiliser des ultrasons permet la diffusion de divers médicaments dans le cerveau sans induire de lésions cérébrales. Grâce à des microbulles (MB), cette méthode non invasive crée une manière localisée et transitoire d'ouvrir la BHE et la BTB. Dans IM²FUS, nous profitons de cette perturbation de la BHE et de la BTB par ultrasons couplés à des MB pour créer une synergie entre un boost d'activité immunologique par les mAb, l'augmentation de l'activité des cellules T cytotoxiques et l’activation des cellules gliales pour lutter contre la tumeur. Afin d’optimiser l'action de cette synergie, nous proposons de développer une méthode d'imagerie biomédicale fonctionnelle. Il sera possible non seulement de suivre l'évolution de la maladie au cours du traitement mais également de proposer un score intelligent basé sur la quantification de biomarqueurs du système immunitaire. Ce score pourrait prédire l'efficacité de la stratégie à base de mAb et d’ultrason localisé. ImmunoTEP, qui combine la haute affinité des mAb et la haute sensibilité de la tomographie par émission de positons (TEP) sera utilisée pour étudier l’activité du système immunitaire ainsi que l’efficacité du boost induit par ultrason sur le passage des mAb dans le cerveau. Dans ce projet, les mécanismes biologiques clés impliqués par les ultrasons combinés avec les mAb seront étudiés en profondeur en utilisant des approches complémentaires (TEP in vivo, immunohistochimie, biologie moléculaire et biochimie) dans un modèle orthotopique préclinique qui imite de nombreuses caractéristiques du phénotype GBM humain.