Mathématiques et informatique appliquées du génome à l'environnement

MALDIBANK: A Comprehensive Solution to Microbial Challenges In an era marked by pressing environmental and health challenges, including climate change, biodiversity loss, global epidemics, and food security, understanding and leveraging the power of microbes is critical. Microbes, fundamental to the biosphere, impact everything from ecosystem dynamics to human health. However, their vast diversity remains largely underestimated. To harness this potential, precise identification of microorganisms is crucial, especially given their varied implications across different sectors. Over the past 15 years, MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time-of-Flight) mass spectrometry (MS) has revolutionized microbial identification in fields such as clinical microbiology, food safety, environmental monitoring, and sustainable agriculture. Despite its transformative potential, MALDI-TOF MS technology has been underutilized outside clinical microbiology. MALDIBANK emerges as a groundbreaking initiative to extend the reach of this technology, providing innovative solutions for understanding and utilizing microbial diversity for global problem-solving. MALDIBANK is conceptualized as a global, cloud-based, open MALDI spectra databank for the identification of microorganisms, combining a vast spectrum database with advanced algorithmic tools. This databank will facilitate processing, characterization, epidemiological surveillance, and more, embodying Open Science and FAIR data principles. It aims to become a new reference in microbial identification, drawing parallels with the impact of GenBank in genomics. By integrating 100,000 reference spectra with rich metadata and employing deep learning models, MALDIBANK will enhance microbial characterization and support areas like antimicrobial resistance prediction and environmental monitoring. It will serve as a dynamic resource for the global scientific community, enabling the exploration of microbial capabilities an

Les patients critiques sont exposés à de nombreux facteurs (antibiotiques, choc, dysfonction intestinale) entraînant perte de diversité du microbiote intestinal et prolifération de bactéries multirésistantes comme les Enterobacterales. Ceci est associé à une immunité innée altérée et un risque accru d'infection secondaire. Une approche potentielle consiste à moduler cet "axe intestin-poumon" par les fibres alimentaires et production associée d'acides gras à chaîne courte (SCFA) permettant d’enrichir le microbiote/métabolome, de restaurer l'immunité et d'améliorer les pronostics. Dans un modèle préclinique, les SCFA ont rétabli la réponse immunitaire contre l’infection pulmonaire à Pseudomonas aeruginosa chez des souris colonisées par Enterobacterales multirésistantes (MRE). Des données préliminaires suggèrent qu'un régime riche en fibres a les mêmes effets. Ces résultats soulignent le potentiel des fibres alimentaires à améliorer le pronostic des infections secondaires en modulant microbiote, métabolome et réponse immunitaire. Cependant, l’utilisation et choix des fibres entérales en soins critiques ne sont actuellement pas guidés par leur potentiel modulateur du microbiote. Cette proposition vise à identifier les fibres alimentaires permettant d’atténuer l'impact de la colonisation MRE sur les infections secondaires en soins critiques. Dans une approche translationnelle, nous caractériserons les microbiotes intestinaux de patients de soins critiques colonisés par MRE qui développent des infections secondaires. Ces microbiotes seront transférés à des modèles de microfermentation et sur souris gnotobiotiques pour cribler les fibres sur les interactions fibres-microbiote. Enfin, la modélisation mathématique intégrera données cliniques et expérimentales, créant des jumeaux numériques pour simuler les pronostics patients en fonction des fibres. Cette approche orientera les essais cliniques visant à tester les fibres pour améliorer le pronostic des patients critiques.

Les champignons mycorhiziens à arbuscules (CMA) établissent des relations symbiotiques avec les racines des plantes et jouent un rôle clé dans l’acquisition de nutriments, fournissant à leur hôte du phosphore et de l'azote du sol en échange de photosynthétats. Les CMA recrutent via leur sphère d'influence dans le sol nommée hyphosphère, des communautés microbiennes associées au mycélium extra-racinaire (MER) dont les bactéries associées à l’hyphosphère (BAH) jouent un rôle mal connu. En rupture avec les études actuelles, qui portent sur un inventaire de ces souches bactériennes de et leur étude individuellement, le projet HyphAMaize vise à identifier les fonctions métaboliques clés des communautés de BAH qui stimulent l’apport de nutriments au maïs par les CMA. Le projet HyphAMaize explore de manière interdisciplinaire les interactions synergiques entre les CMA et les BAH pour améliorer la productivité du maïs dans des systèmes agricoles à bas niveaux d’intrants. En tant qu'alternative durable à l'agriculture conventionnelle, cette recherche de pointe vise à réduire la dépendance aux engrais chimiques en exploitant les synergies entre organismes constituant le microbiote des sols comme levier pour la transition agroécologique. Pour ce faire, HyphAMaize est structuré en quatre volets expérimentaux (VE). Le VE1 explore la diversité métabolique des HAB dans un panel de sols et de pratiques culturales variés par des analyses de la structure (metabarcoding) et des fonctions (métagénomique et métatranscriptomique) du microbiome hyphosphérique permettant l’identification de fonctions centrales des BAH renforçant l’efficacité symbiotique entre CMA et maïs. Pour ce faire, nous utiliserons des mini-maïs cultivés dans des systèmes à deux compartiments permettant de distinguer la rhizosphère de l’hyphosphère. Le VE2 consiste à isoler des BAH à partir de sols non fertilisés en utilisant des mini-maïs inoculés avec des spores Rhizophagus irregularis (CMA). Des cribles fonctionnels permettront d'identifier les BAH présentant des caractéristiques métaboliques (fixation N2, solubilisation P, chélation Fe) et écologiques (colonisation du MER, stimulation de la germination des spores et de la croissance des hyphes de CMA) pouvant améliorer la capacité des CMA à acquérir des minéraux du sol. Le génome des BAH sera alors séquencé et annoté, et les voies métaboliques identifiées. Le VE3 vise à développer un modèle métabolique à l'échelle de l'holobionte intégrant le maïs, les CMA et les BAH qui servira d’outil d’aide à la décision pour constituer des communautés synthétiques (SynCom) fonctionnelles de BAH efficaces pour promouvoir la croissance du maïs en conditions de culture à bas intrants. L’analyse d’un modèle métabolique métagénomique permettra également d‘identifier des taxa clé de voûte à inclure dans les SynCom en plus des BAH issues des cribles du VE2. Le VE4 vise à cribler des SynComs en condition de serre, en comparaison de bioinoculants commerciaux de notre partenaire industriel, avant de réaliser des essais au champ pour évaluer leur impact sur les performances du maïs en conditions agroécologiques. Ces expériences bénéficieront de l’utilisation d’un maïs mutant ayant perdu la capacité à mycorhizer comme contrôle, afin de vérifier que l’effet bénéfique des BAH dépend d’une symbiose établie entre le maïs et le CMA. HyphAMaize réunit des experts en microbiologie, biologie/physiologie végétale, génomique, biologie des systèmes et modélisation mathématique pour créer des SynComs multifonctionnelles qui permettent de poser des questions fondamentales quant aux relations métaboliques entres les différents organismes constituant l’holobionte du maïs cultivé au champ, tout en explorant des questions finalisées pouvant déboucher sur le développement de nouveaux bioinoculants commerciaux. Le projet allie recherche fondamentale et applications pratiques, visant des innovations agricoles durables pour accompagner la transition agroécologique.

Le projet PanGAIMiX, dédié à la microbiologie computationnelle, s'articule autour de quatre axes de recherche innovants. PanGAIMiX visera tout d’abord à développer des modèles avancés pour les graphes de pangénomes, permettant d'étendre les comparaisons de génomes du niveau des espèces à celui des genres. Deuxièmement, PanGAIMiX exploitera des méthodes fondées sur les réseaux neuronaux basés sur des graphes pour identifier des contextes génomiques conservés à travers des milliers de pangénomes. Cette approche devrait permettre de délimiter des modules fonctionnels partagés en exploitant les motifs de convolution issus des contraintes évolutives sur les gènes. Le troisième axe utilisera des grands modèles de langage pour prédire des processus biologiques, tels que des voies métaboliques ou des systèmes de défense. Chaque pangénome sera représenté comme une séquence de phrases, où les mots sont des unités fonctionnelles issues des familles de gènes. Cette approche apprendra les relations complexes entre ces familles à travers différentes espèces, permettant de prédire des fonctions manquantes et de nouveaux processus biologiques. Finalement, le projet développera PanGBank, une base de données pangénomique exhaustive regroupant les génomes de plus de 40 000 espèces microbiennes qui sera rendue publiquement accessible via une API web. Elle servira à des cas d’utilisation démontrant la pertinence des développements méthodologiques, comme l'étude de la diffusion des gènes de résistance aux antibiotiques dans les bactéries ESKAPEE et la découverte de nouvelles voies métaboliques en explorant des modules de réactions conservés dans les pangénomes. Appliquées à une large diversité d'espèces, les approches dans PanGAIMiX permettront de dévoiler des schémas évolutifs jusque-là inaccessibles et apporteront de nouvelles perspectives sur l'évolution et le fonctionnement des communautés microbiennes, favorisant des avancées en santé, sciences environnementales et biotechnologie.

Le projet Tools4Agri vise à développer de nouveaux outils numériques prédictifs pour améliorer les processus de sélection variétale en végétal et en animal afin d’accélérer la transition des systèmes agricoles. L’ambition est de proposer de nouvelles approches pour prédire des traits multivariés ou longitudinaux d’intérêt dans des populations hétérogènes à partir de variables explicatives de grande dimension, comme des marqueurs génétiques ou des phénotypes intermédiaires peu coûteux comme des spectres proche-infrarouge. Ces approches combineront des méthodes avancées de modélisation mécaniste, de statistique et de machine learning, tout en fournissant des garanties théoriques sur les prédictions. Le consortium interdisciplinaire est composé de chercheuses et chercheurs ayant de fortes expertises complémentaires en modélisation, en statistique et machine learning, ainsi qu’en biologie, physiologie, éco-physiologie et génétique quantitative animale et végétale. Les objectifs consistent à 1) développer des méthodes permettant de prendre en compte des informations biologiques telles que les structures de dépendance complexe entre les traits d'intérêt à prédire et entre les variables explicatives de grande dimension dans des modèles dynamiques à effets mixtes ; 2) proposer des approches prédictives pour des traits d'intérêt multivariés et pour un temps d'intérêt à partir de méthodes de sélection de variables dans des modèles à effets mixtes non linéaires et conjoints en fournissant des garanties théoriques pour les prédictions ; 3) améliorer la qualité de l’inférence et de la prédiction en hybridant des modèles mécanistes génératifs des traits d’intérêt et des approches de machine learning entrainées à partir de données synthétiques supplémentaires. On s’attachera pour chacun des objectifs aux garanties théoriques des méthodes et à leur faisabilité numérique. Les outils développés seront mis en œuvre pour analyser les jeux de données des partenaires du projet.

Terrestrial biodiversity and ecosystems are being challenged by global changes, and threats to agricultural and forestry ecosystems represent some of the most serious environmental and socio-economic menaces that the planet and humanity are facing. Climate change (CG) is widely recognised as one of the most impactful global changes, and since it goes hand-by-hand with biodiversity and services loss in terrestrial ecosystems, they should be tackled together. Microbes constitute the life support system of the biosphere, but they are its most overlooked fraction and are not considered in the context of CG. The overall understanding of the impact of CG on the assembly and functions of microbiomes is still very limited. How the complex microbes-plants-soil interactions and its consequences on plant performance and productivity are impacted by CG is still largely unknown. Additional knowledge also needs to be obtained on the overall ecosystem functioning, and to what extent microbiomes may mitigate stress conditions due to CG. The project MICROBES-4-CLIMATE will provide a wider community of users/researchers, irrespective of location, efficient access to a cluster of complementary world-class Research Infrastructures and their integrated, advanced services along with training and scientific and/or technical support, to address such need. An excellence-driven programme of Transnational Access, which is at the core of the project, will enable users to conduct curiosity-driven research addressing terrestrial biodiversity and ecosystems, in light of the abovementioned multidimensional and still poorly understood microbiomes-plants-soil-environment interactions, and its roles in CG responses, resilience, and mitigation. This will foster the advancement of frontier knowledge and also pave the way to applied research on harnessing plant-microbiome interactions to improve the climate resiliency of plants/crops and to enable e.g., precision, sustainable and resilient agriculture.

Microbiomes comprise communities of microorganisms (i.e., microbiota that includes bacteria, archaea, protists, fungi and microalgae) and their "theatre of activity" (i.e., structural elements, metabolites, signal molecules, mobile genetic elements, as well as surrounding environmental conditions). Microbiomes play a key role in maintaining life on Earth by providing a range of essential ecosystem services and are indispensable for the health of plants, animals and humans. Thus, there is a wide consensus that by harnessing microbiome functions society would be better placed to tackle global challenges such as food security, health and wellbeing, food waste management, and climate change mitigation. To facilitate the science necessary to achieve key advances in microbiome research, methodologies and technologies to capture or create, ensure stable long-term maintenance, and experimentally perturb microbiomes are required. Research infrastructures currently lack optimized methodologies and technologies to preserve and provide access to microbiome samples and massive amounts of associated data MICROBE is designed to address these issues by building upon and connecting: (1) technical solutions for microbiome preservation, propagation and functionality assessment, (2) novel ecological concepts (i.e. “core microbiome” and “microbial keystone taxa”), and (3) data infrastructures. In addition, MICROBE will address essential framework issues such as standardization, ethical and legal requirements and new business opportunities. Participation of relevant European research infrastructures, i.e., BBMRI-ERIC, MIRRI, ELIXIR and EMBRC-ERIC, to ensure that community needs are properly addressed and that developed solutions are efficiently taken up by the infrastructures themselves and by their user communities. Long term ambition is to ensure widespread uptake in microbiome research communities and thus support the development of novel microbiome-based applications.

La résistance aux antibiotiques est un enjeu sanitaire majeur et le développement de nouveaux antibiotiques efficaces contre les bactéries Gram-négatives du groupe ESKAPE est une urgence. Nous proposons le développement d'antibiotiques « first-in-class » efficaces pour lutter contre la résistance bactérienne en agissant sur une nouvelle cible bactérienne, la protéine Mfd (Mutation Frequency Decline), et en favorisant son inhibition par de nouvelles molécules. Mfd est un facteur de transcription non essentiel conservé chez les bactéries et absent chez les eucaryotes. Mfd permet aux bactéries de neutraliser la réponse de défense de l'hôte, en conférant une résistance à l'oxyde nitrique, un composant toxique majeur du système immunitaire inné. Nous avons déjà identifié des inhibiteurs sélectifs de Mfd et démontré leur efficacité contre des bactéries à Gram négatif. Nous allons optimiser ces molécules et tester leur efficacité in vivo contre les bactéries du groupe ESKAPE. Nous développerons également des formulations de nanoparticules pour assurer leur administration efficace. L'originalité de notre projet d'un point de vue thérapeutique est l'optimisation de composés qui, au lieu de tuer les bactéries responsables de l'infection, vont bloquer leurs processus pathogènes. Cibler la fonction de Mfd permet de renforcer l'efficacité du système immunitaire et de se concentrer uniquement sur les bactéries au site de l'inflammation, réduisant ainsi l’apparition de résistance. Ce projet vise à développer un candidat médicament non toxique pour l'hôte et avec une efficacité à large spectre. A la clé, une innovation thérapeutique forte, capable d'apporter une solution à la progression de la résistance aux antibiotiques. Le consortium complémentaire et multidisciplinaire a déjà collaboré avec succès et obtenu des données préliminaires importantes, qui nous permettent d'être confiants quant au succès final de notre ambitieux projet.

Le développement d'un modèle multi-échelle pour les plantes capable de gérer leurs réponses complexes aux conditions environnementales et d'intégrer la diversité génétique de ces réponses est un enjeu majeur en agronomie et biologie. Le cadre de modélisation appelé Resource Balance Analysis est prometteur pour intégrer les échelles les plus fines (gènes) jusqu’à l'échelle de l’individu, en affinant la description des organes dans les modèles de plantes existants de type structure-fonction et en tirant parti des nouvelles mesures «omiques», comme la protéomique quantitative. La modélisation des organismes multicellulaires ouvre de nombreux défis mathématiques et informatiques autour de la construction, la calibration et la simulation de ces modèles dans des conditions statiques et dynamiques. Ce projet vise à relever ces défis mathématiques, à développer et à valider expérimentalement le premier modèle multi-échelle de la plante Arabidopsis thaliana. Ce modèle sera aussi utilisé afin d'étudier la stratégie d’allocation de ressources de la plante dans des conditions environnementales standards et limitantes. Cette étude utilisera des jeux de données produits par un des dispositifs de phénotypage de plantes les plus robustes. Le modèle sera alors utilisé pour générer de nouvelles connaissances ou hypothèses biologiques (par ex. les fonctions cellulaires affectées dans la réponse des plantes à un stress nutritionnel). Cela devrait constituer une avancée significative dans le contexte de l'adaptation des plantes, et devrait aussi aider à déchiffrer les réponses adaptatives spécifiques d'autres génotypes d' A. thaliana à des conditions environnementales complexes. Le cadre de modélisation permettra de relever des défis importants tels que l'intégration de données hétérogènes et multi-échelles (des omiques aux traits phénotypiques), les liens génotype-phénotype dans des environnements complexes et l'intégration de la diversité génétique dans la modélisation.

Developing a resilient and sustainable agriculture system, and the agroecological transitions requires a deep understanding of agroecosystems, their interactions with the environment, and management practices. AgroServ features a large consortium of research infrastructures, most of them being on the EU roadmap, and a vast offer of services at all scales, from the molecule to the organism, to the ecosystem, to the society. AgroServ will facilitate a systemic and holistic approach to understand the threats and challenges agriculture is facing, towards the implementation of a resilient and sustainable agri-food system. We propose a transdisciplinary offer of services, integrating the actors of the agriculture system in the research process, of which the farmers are the first, thanks to a wide offer of living labs across Europe. Most of the relevant field of sciences are represented in AgroServ, from natural to social sciences. We will develop a wider catalogue of integrated and customized services, thanks to a specific approach of service pipelines designed from a gap analysis, stakeholder and user demands. A strong community building and training program for access managers and users will be implemented to facilitate multi- and transdisciplinary research with all relevant actors. Results from the research performed under AgroServ will be synthetized to be used in the scope of evidence-based policy making. Data from AgroServ will be open and compliant with FAIR practices, and made available on the long-term to the communities, and be linked with the main European initiatives, as the EOSC. Strong links will be established with existing or future programs under H2020 and Horizon Europe, such as the partnerships agroecology, living labs and research infrastructures, and agriculture of data, as well as the two CSA AE4EU and ALL-READY, and the missions soil and plant health, and waters. AgroServ will collaborate with other relevant initiative in the Pillar II to of HE.

Les mutations de l'ADN ont des conséquences importantes, de l'évolution aux maladies. Les dysfonctionnements de la réparation de l'ADN et de la transcription, et les expositions aux mutagènes peuvent augmenter le taux de mutations. Il reste encore mal compris comment la relation entre ces processus influence la mutagenèse. La réparation couplée à la transcription (TCR) réduit les taux de mutations, en éliminant les lésions du brin transcrit. La transcription peut induire également une mutagenèse associée (TAM). Leur contribution relative à la mutagenèse et les mécanismes précis restent mal compris. Notre hypothèse est que la transcription affecte le taux de mutations par différents mécanismes, conduisant à une asymétrie du brin pour les profiles mutationnels liée à la transcription. De plus, nous avons récemment découvert une nouvelle fonction du Médiateur dans la TCR et suggérons son implication dans la mutagenèse. Ce projet interdisciplinaire vise à améliorer notre compréhension des processus mutationnels en déchiffrant comment la transcription et la réparation de l'ADN influencent la mutagenèse, en utilisant une approche innovante basée sur la microfluidique, la génomique et l'analyse computationnelle de l'accumulation de mutations chez la levure combinée à l'exposition aux mutagènes, et en mesurant directement la transcription. Pour disséquer les mécanismes moléculaires impliqués, nous allons : (i) décrypter l'impact de la transcription et de la réparation de l'ADN sur la mutagenèse ; (ii) développer un modèle computationnel quantitatif et prédictif pour déchiffrer la signature des processus mutationnelles, combiné à des mesures directes de l'activité transcriptionnelle; (iii) valider notre modèle quantitatif en réalisant des expériences et des analyses d'accumulation de mutations basées sur ses prédictions. Ce projet contribuera dans notre compréhension des mécanismes des processus mutationnels liés à la transcription à l'origine des maladies humaines.

Les bactéries pathogènes doivent constamment s'adapter à des changements environnementaux lors de l'infection. Nos résultats montrent que la bactérie entomopathogène Bacillus thuringiensis a développé une alternative à la sporulation pour survivre dans le cadavre de l'hôte. Cette étude, centrée sur les bactéries du groupe Bacillus cereus, pathogènes pour l'humain et les animaux. vise à caractériser cet état occulté par la sporulation, considérée pendant longtemps comme seule stratégie de survie chez les Firmicutes sporulants. Notre objectif est de caractériser les réseaux de régulation qui sous-tendent cet état physiologique à l'aide de méthodes complémentaires globales et ciblées, au niveau de la population et de la cellule, en utilisant la biologie moléculaire, la cytométrie de flux, un modèle animal et des analyses bioinformatiques. Ce projet permettra la compréhension d'un nouveau mécanisme conduisant à une hétérogénéité phénotypique permettant aux bactéries de persister dans leur niche et de potentiellement s’adapter plus rapidement aux changements environnementaux. Ces recherches pourraient ouvrir de nouvelles perspectives pour le contrôle des bactéries pathogènes sporulantes.