MutaToR — Mécanismes des processus mutationnels impliquant la transcription et la réparation de l'ADN par excision de nucléotides

Les mutations de l'ADN ont des conséquences importantes, de l'évolution aux maladies. Les dysfonctionnements de la réparation de l'ADN et de la transcription, et les expositions aux mutagènes peuvent augmenter le taux de mutations. Il reste encore mal compris comment la relation entre ces processus influence la mutagenèse. La réparation couplée à la transcription (TCR) réduit les taux de mutations, en éliminant les lésions du brin transcrit. La transcription peut induire également une mutagenèse associée (TAM). Leur contribution relative à la mutagenèse et les mécanismes précis restent mal compris. Notre hypothèse est que la transcription affecte le taux de mutations par différents mécanismes, conduisant à une asymétrie du brin pour les profiles mutationnels liée à la transcription. De plus, nous avons récemment découvert une nouvelle fonction du Médiateur dans la TCR et suggérons son implication dans la mutagenèse. Ce projet interdisciplinaire vise à améliorer notre compréhension des processus mutationnels en déchiffrant comment la transcription et la réparation de l'ADN influencent la mutagenèse, en utilisant une approche innovante basée sur la microfluidique, la génomique et l'analyse computationnelle de l'accumulation de mutations chez la levure combinée à l'exposition aux mutagènes, et en mesurant directement la transcription. Pour disséquer les mécanismes moléculaires impliqués, nous allons : (i) décrypter l'impact de la transcription et de la réparation de l'ADN sur la mutagenèse ; (ii) développer un modèle computationnel quantitatif et prédictif pour déchiffrer la signature des processus mutationnelles, combiné à des mesures directes de l'activité transcriptionnelle; (iii) valider notre modèle quantitatif en réalisant des expériences et des analyses d'accumulation de mutations basées sur ses prédictions. Ce projet contribuera dans notre compréhension des mécanismes des processus mutationnels liés à la transcription à l'origine des maladies humaines.