Institut Galien Paris-Saclay

Les polymères durables représentent une solution idéale pour relever les défis environnementaux cruciaux posés par la production et l'élimination des polymères synthétiques. Récemment, les polymères contenant un atome de soufre au lieu d'un atome d'oxygène ont suscité un grand intérêt. L'incorporation d'atomes de soufre peut modifier de manière significative les propriétés des polymères, conduisant à un large éventail de matériaux avancés. Ces polymères ont été préparés principalement par polycondensation et polymérisation par ouverture de cycle. L'objectif de ce projet est de préparer des matériaux entièrement dégradables via la polymérisation radicalaire de monomères à base de monomère contenant une fonction thionocarbonyle permettant la préparation d'architectures macromoléculaires complexes présentant des propriétés de dégradation et/ou de recyclage avancées. Ce projet peut ouvrir la voie au développement de nouveaux matériaux aux propriétés inédites, fabriqués par polymérisation radicalaire. Deux applications principales sont visées : les nano-vecteurs dégradables pour l'administration de médicaments et les matériaux pour remplacer les polymères traditionnels à base de monomères vinyliques. L'objectif final de ce projet est donc de démontrer tout le potentiel des matériaux à base de soufre comme alternative aux biomatériaux et aux matières plastiques traditionnelles dans une économie durable.

L'objectif du projet CrystalEm est d'utiliser des cristaux actifs naturels pour stabiliser les interfaces huile/eau de nouvelles émulsions qui pourraient être utilisées comme formulations topiques innovantes sur la peau humaine. Des cristaux phytochimiques actifs seront utilisés comme particules solides stabilisant des émulsions, et leurs propriétés physico-chimiques seront contrôlées afin d'optimiser la stabilité des émulsions. L'avantage de ces cristaux naturels réside dans la stabilisation immédiate des émulsions sans qu'il soit nécessaire d'utiliser des tensioactifs. L'influence des propriétés physico-chimiques des cristaux sera étudiée sur les caractéristiques des émulsions : mécanismes de stabilisation, type d'émulsion, aspects macroscopiques et microscopiques, comportements rhéologiques volumiques et interfaciaux, etc. Différents paramètres seront également modifiés, tels que la distribution de la taille des cristaux, leur morphologie ou leur concentration, la nature de la phase huileuse, le rapport huile/eau ou l'énergie émulsifiante. Ces émulsions de Pickering innovantes seront étudiée pour la pénétration cutanée de substances actives, en fonction des propriétés de la forme cristalline phytochimique choisie et de l'ingrédient actif utilisé dans la phase huileuse. Le projet se compose ainsi de trois parties : 1) choix et préparation de cristaux actifs naturels aux propriétés physico-chimiques contrôlées ; 2) utilisation de ces cristaux actifs pour la formulation, la stabilisation et l'optimisation d'émulsions ; 3) validation des propriétés biologiques des émulsions in vitro en utilisant des modèles de culture de peau, et établissement d'une preuve de concept d'efficacité pharmacologique dans les dermatoses inflammatoires.

L'OMS a établi une liste d'agents pathogènes (ESKAPE) présentant des résistances aux antimicrobiens. Parmi eux, Pseudomonas aeruginosa (PA) est une bactérie impliquée dans de multiples infections et est mortelle pour les patients atteints de mucoviscidose. Les bactéries se lient aux cellules hôtes par des interactions protéine-sucre. Les lectines présentes à la surface des bactéries peuvent être utilisées pour cibler les bactéries. Des glycoclusters multivalents ont été conçus comme inhibiteurs de l'adhésion des PA en ciblant les lectines. Nous avons démontré que ces glycoclusters se comportent comme agents antiadhésifs contre l'infection pulmonaire à PA dans des modèles animaux. GlycoDyn développera un système innovant d'administration de médicaments pour transporter les antibiotiques vers PA en utilisant un polymère glycosylé conjugué à un antibiotique par l'intermédiaire d'un lien clivable pour sa libération dans les bactéries. Les sucres seront conjugués au polymère par des liaisons covalentes réversibles (acylhydrazones) qui permettront d'adapter à une bactérie spécifique la composition du polymère en sucres. Cette bactérie sélectionnera ces sucres in situ par chimie combinatoire dynamique basée sur des acylhydrazones en équilibre. Le polymère glycosylé comportera trois entités constitutives: (1) une partie dynamique et réversible pour la conjugaison aux saccharides ; (2) une queue polymère hydrophile/hydrophobe pour différentes stratégies de formulation (hydrosoluble ou nanoparticules) et (3) un linker clivable portant l'antibiotique désiré pour assurer sa libération efficace. La synthèse de polymères glycosylés non-réversibles sera effectuée pour les applications biomédicales à plus long terme. La stratégie de chimie combinatoire dynamique permettra d'identifier rapidement la composition optimale d'un glyco-polymère pour une cible donnée (lectine ou bactérie) et ensuite la version covalente non-réversible sera étudiée pour les applications en biologie.

Le projet est consacré à une maladie rare liée aux allèles pathogènes du gène FAM20A. Le syndrome Email-Rein (ERS) comporte des défauts minéraux de l’émail dentaire et une minéralisation ectopique associée à l’hypertrophie des tissus mous, créant un handicap buccal extrême relativement aux symptômes extra-oraux. Il n’y a pas d’option thérapeutique, sauf une chirurgie orale mutilante chez l’adulte. Les mécanismes ERS sont indéfinis et les biomarqueurs manquent. Les partenaires 1 et 2 gèrent une cohorte représentative de patients ERS, sa biobanque annotée et le modèle animal. Leurs données suggèrent que la progression de l’ERS est due au sécrétome pathogène des cellules ERS, (amélogénine et vésicules extracellulaires - VEs). Sur la base de ce concept, des interventions initiées en 2023 et dont les résultats seront étudiés, paraissent efficaces. Le WorkPackage (WP1) analysera les profils anatomiques, les cellules et les minéraux ERS. Cela permettra d’établir une histoire naturelle de la maladie, de la clinique jusqu’au nanomètre, in vivo et in vitro. Dans le WP2, les VEs seront purifiées à partir de cellules malades et témoins, caractérisées et leurs fonctions, étudiées in vitro et in vivo par leur injection intraveineuse chez des souris témoins. Les compétences spécifiques aux VEs sont apportées par le partenaire 3. Le projet démontrera la progression globale de la malformation ERS et de la minéralisation ectopique et la rapportera à la composition en protéines et ARN (y compris miARN) et au rôle des VEs. Nous devrions obtenir des profils VEs différents entre cellules saines et ERS, à l’origine de marqueurs dans les fluides corporels ou d’agents thérapeutiques futurs. Pendant les 4 ans et tout le long des WP1 et 2, la gestion des patients ERS sera conçue et validée dans le WP3. Au final, les ruptures de concept, les bioressources et les connaissances obtenues ouvriront la voie de guidelines (PHRC, international) via un consortium agrégé avec l’avancement du projet.

Le projet PETREL répond au besoin de thérapies alternatives pour combattre les infections pulmonaires à Pseudomonas aeruginosa (PA) chez les patients souffrant de maladies pulmonaires chroniques ou en unité de soins intensifs. PA est une bactérie multirésistante aux antibiotiques et responsable de taux de mortalité élevés, même avec un traitement approprié. Les stratégies antibiotiques actuelles échouent souvent, d'où la nécessité de traitements personnalisés en aérosol minimisant les effets secondaires systémiques et protégeant les poumons contre la PA. PETREL vise à développer une nouvelle forme de biothérapie en utilisant un produit biothérapeutique vivant (LBP), PC103, une souche bactérienne adaptée aux voies respiratoires, le poumon étant sa niche humaine chez les personnes en bonne santé. Le PC103 s'est révélé prometteur dans les modèles murins précliniques pour prévenir les infections pulmonaires à PA. Deux méthodes d'administration du LBP, la nébulisation et l’aérosolisation de poudre sèche, seront évaluées avec pour objectif à la fois d’optimiser la délivrance pulmonaire de la souche bactérienne d’intérêt tout en conservant ses propriétés thérapeutiques. Des verrous technologiques sont à lever, notamment en raison du caractère anaérobie strict du LBP. Il implique un consortium de partenaires : Biose Industrie pour la production à grande échelle ; des équipes de recherche spécialisées dans la microbiologie pulmonaire (INSERM UMR1078), la thérapie par les bioaérosols (INSERM UMR1100) et les techniques de séchage par atomisation (Institut Galien CNRS8612). Ensemble, ils visent à développer un système d'administration stable et efficace pour le PC103 et à évaluer son potentiel contre l'infection pulmonaire à PA dans des formulations liquides et de poudre sèche. Les données précliniques sont encourageantes, avec la possibilité de futurs essais cliniques, ce qui positionne ce projet comme une innovation majeure dans le domaine des biothérapies respiratoires.

La recherche proposée se propose de faire progresser les frontières de la science des polymères et de la durabilité en relevant le défi de longue date que représente le contrôle de la stéréochimie dans la polymérisation radicalaire. Les principaux mérites intellectuels sont les suivants : (1) le développement d'un système catalytique pour la polymérisation radicalaire stéréospécifique dans le but de faire progresser la catalyse durable tout en permettant la synthèse de polymères dégradables ; (2) la conception de catalyseurs pour le contrôle de la stéréochimie et la dégradabilité contribue à la réduction des déchets plastiques et de l'impact sur l'environnement. L'intégration d'études expérimentales et computationnelles permettra d'améliorer la compréhension des mécanismes et de remplacer les éléments rares et toxiques par des stratégies catalytiques durables. (3) La capacité de contrôler la chiralité et la stéréocomplexation inhérentes des polymères est exploitée pour permettre la formation d'assemblages hautement ordonnés et fonctionnels au cours de la polymérisation.

Le diagnostic du sepsis tel que pratiqué actuellement ne permet en aucun cas une prise en charge adéquate du patient. Tout doit être au préalable codifié selon des normes et recommandations publiées par les sociétés savantes avant que ne soit confirmé l’agent pathogène impliqué. Mais celui-ci n’est retrouvé que dans un cas sur 2, parfois 2 cas sur 3. Beaucoup d’essais employant les techniques de spectrométrie de masse ont permis d’identifier un certain nombre de marqueurs de l’hôte, mais leur confrontation en clinique reste anecdotique. Nous avons la possibilité de bénéficier de deux cohortes constituées (RHU Records) et d’une qui sera constituée au sein de l’IHU Prometheus. Grâce à la technologie révolutionnaire Orbitrap Astral permettant une profondeur d’analyse inégalée et des approches innovantes de préparation des échantillons, nous prévoyons une analyse protéomique très profonde des échantillons sanguins prélevés chez les patients en sepsis, afin d’identifier les marqueurs ou acteurs de l’hôte et de la bactérie responsable de cet état inflammatoire extrêmement sévère observé avec très peu d’agents pathogènes circulants. Le rôle des plus cruciales des protéines mises en évidence sera précisé par des expériences ciblées à l’aide de modèles pré-cliniques.

Les solvants eutectiques profonds (DESs) connaissent actuellement un essor fulgurant en développement pharmaceutique notamment par leur capacité à augmenter la solubilité de molécules peu solubles dans l’eau. Parmi les différentes voies d’administration potentielles, la voie topique cutanée et la voie transdermique sont actuellement les plus étudiées tandis que les études mettant en jeu la voie orale sont peu nombreuses ou fragmentaires. Notamment, il y a peu d’études intégrant à la fois des études de solubilité et de stabilité d’une substance active, des études de toxicité in vivo à la fois aigüe et chronique, des études de pharmacocinétique et de distribution tissulaire de la substance active mais également des études d’efficacité dans une situation pathologique. Le but du projet ODES (Oral drug-delivery by Deep Eutectic Solvents) est donc de mieux comprendre les potentialités des DESs pour une administration par voie orale en évitant les écueils décrits précédemment notamment en dégageant les forces mais aussi les éventuelles faiblesses de ces solvants. Ainsi, au cours du projet ODES, la toxicité in vivo de ces nouveaux solvants sera étudiée à la fois d’un point de vue aigu mais également chronique en incluant les effets des DESs sur le microbiote intestinal. De plus, en utilisant l’albendazole comme molécule modèle des études de solubilité et de stabilité seront réalisées et l’analyse du phénomène de sursaturation est également prévue. Par ailleurs, en utilisant l’échinococcose alvéolaire comme pathologie modèle, des études de pharmacocinétique et de biodistribution tissulaire de l’albendazole solubilisée dans les différents DESs non toxiques seront réalisées en condition pathologique pour tenir compte de la composante inflammatoire qui peut totalement changer les concentrations plasmatiques et tissulaires. Enfin, des études d’efficacité thérapeutique sur l’échinococcose alvéolaire seront également réalisées et seront corrélées à la biodisponibilité.

The project has the ambitious objective of shaping a new therapeutic paradigm for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis through an innovative therapy aimed at reactivating the mitochondrial function of lung epithelial cells using levothyroxine nanoparticles in the form of dry powder for inhalation. Starting from promising preliminary data obtained in vitro with an innovative nanoformulation, the intention is to complete the pharmaceutical and preclinical development, to accelerate the translation of this innovative approach towards clinical practice. The main goals of the project are: i) the proof of concept of effectiveness of the new nanoformulation of levothyroxine in reversing lung fibrosis in an animal model including the assessment via PET imaging; ii) the in vitro evaluation of the mechanism of action of levothyroxine nanoformulation on fibrotic lung cell models; iii) the pharmaceutical development of a highly respirable powder containing levothyroxine nanocrystals; iv) the optimization of the production process of levothyroxine nanoformulation to drive the particle capture toward lung epithelial cell avoiding macrophagic clearance. To this end the consortium include research units with strong expertise in pharmaceutical sciences and drug delivery, cellular biology, molecular imaging and clinical development.

L'objectif du projet CDeePL est de concevoir des liquides poreux (PLs) biocompatibles capables de solubiliser sélectivement des molécules cibles. Ces matériaux innovants seront obtenus par dispersion de « Metal-Organic-Frameworks » à base de cyclodextrines (CD-MOFs) dans des solvants eutectiques profonds (DESs). L'utilisation de matériaux de départ biocompatibles (CD-MOFs et DESs) permettra d’élargir le champ d’application des PLs, comme plates-formes de délivrance intelligentes, dans les secteurs alimentaire, pharmaceutique et cosmétique. L'originalité de notre approche repose sur l’association, jamais explorée, des propriétés reconnues des CDs et MOFs, comme hôtes, et des DESs, comme milieu liquide, pour l’obtention de fluides présentant une porosité permanente. Les nouveaux matériaux hybrides seront entièrement caractérisés en utilisant des techniques de caractérisation structurale, des investigations analytiques ainsi que des études thermodynamiques et théoriques. La capacité des nouveaux liquides poreux à agir en tant que plateformes de délivrance de composés bioactifs sera étudiée en évaluant leur biocompatibilité et stabilité. Ils seront par la suite évalués pour leur capacité à solubiliser des molécules faiblement solubles dans l’eau (i.e. quercétine, resvératrol, ibuprofène) ou volatiles (i.e. trans-anéthol, sévoflurane) choisies comme composés bioactifs modèles. Le profil de libération des composés solubilisés sera également examiné. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la solvatation sélective des composés seront également évalués par des études théoriques de modélisation moléculaire. Les résultats de ce projet permettront d’élargir l’utilisation de ces matériaux hybrides, facilement ajustables, pour des applications spécifiques, notamment celles nécessitant une biocompatibilité.

La vaccination par voie orale offre plusieurs avantages aussi bien au niveau économique que pour le confort des patients, en comparaison avec les vaccins administrés par injection intramusculaire ou sous-cutanée. Cependant, la vaccination mucosale reste un défi et souffre d'une faible efficacité car les antigènes sont confrontés à plusieurs obstacles avant d'atteindre les cellules immunitaires cibles. L'objectif du projet Fitt-In est de synthétiser des nanoparticules (NP) polymères aux dimensions et propriétés mécaniques modulables, qui cibleront spécifiquement les cellules M de l'intestin afin de favoriser leur internalisation. Leur surface sera également décorée par un deuxième type de ligand leur permettant d’interagir spécifiquement avec les cellules immunitaires. Nous sommes convaincus que la compréhension du rôle des dimensions et de la mécanique des particules ainsi que des mécanismes qui régissent les interactions des NP avec le système immunitaire sera une étape importante vers une vaccination orale plus efficace.

Les myocytes cardiaques possèdent une membrane de surface et un réseau dense de tubules transverses (TT), qui sont des invaginations de la membrane de surface qui pénètrent à l'intérieur de la cellule. De nombreuses protéines membranaires sont localisées à la fois dans la membrane de surface et dans la membrane des TT : c’est le cas notamment des récepteurs ß-adrénergiques (ß-AR). Notre but est d'explorer la fonction des ß-AR dans ces deux compartiments membranaires. Pour cela, nous synthétiserons des ligands ß-AR constitués de molécules de polyéthylèneglycol (PEG) greffées à divers agonistes ou antagonistes des sous-types de ß-AR (ß1-AR, ß2-AR). Nous avons vérifié au préalable que ces ligands PEGylés ne peuvent accéder aux TT, du fait de leur encombrement stérique. Nous allons ensuite comparer sur une même cellule l'effet d'un agoniste libre A et d'un agoniste PEGylé A, ou de la combinaison d’un agoniste libre A et d’un antagoniste PEGylé B, ou vice-versa, afin de distinguer le rôle des ß-AR selon qu'ils sont localisés dans la membrane de surface ou dans la membrane des TT. Les expériences seront réalisées sur des myocytes ventriculaires de rats adultes. Du fait de récents travaux suggérant des différences en fonction du sexe des voies de signalisation ß-AR/AMPc, les expériences seront réalisées à la fois sur des animaux mâles et femelles pour comparaison.