ASTROMYOD — Dérégulation du métabolisme des ARN et de la function astrocytaire dans la dystrophie myotonique

L'altération du métabolisme de l'ARN est impliquée dans plusieurs maladies, notamment la dystrophie myotonique de type 1 (DM1). La DM1 est la maladie neuromusculaire héréditaire la plus fréquente de l'adulte, mais elle affecte des patients de tous les âges, des tissus et des types cellulaires variés. Elle s’accompagne d’une atteinte neurologique handicapante, dont les mécanismes restent méconnus. La pathologie moléculaire fait intervenir principalement une altération de l'activité des protéines MBNL, une famille de facteurs de liaison à l'ARN qui régulent l'épissage alternatif, la polyadénylation des ARN et le trafic intracellulaire des transcrits. Ces mécanismes, et notamment la distribution de l'ARN par domaines subcellulaires, sont essentiels pour la dynamique fonctionnelle des cellules du cerveau, y compris les astrocytes - un type cellulaire hautement ramifié. Nos travaux précédents montrent des anomalies importantes dans les astrocytes et suggèrent une composante non neuronale de la pathologie cérébrale de la DM1. Dans ce projet, nous étudierons l’impact des altérations des protéines MBNL1 sur la fonction astrocytaire dans la DM1, et comment ces anomalies conduisent à un dysfonctionnement du cerveau. Nous combinerons l'expertise multidisciplinaire de quatre partenaires et leurs modèles complémentaires de la maladie (souris transgéniques, cellules iPS et organoïdes). Nous analyserons la pathogenèse cérébrale par des techniques de transcriptomique, bioinformatique et imagerie. Nos résultats permettront d’élucider des aspects fondamentaux de la biologie des ARN dans les astrocytes, et corroboreront le rôle émergent des astrocytes dans l’étiologie des maladies neurologiques. Grâce à l'identification des voies moléculaires perturbées et au développement de nouveaux modèles murins et humains, notre recherche établira des connaissances solides et des outils de recherche pertinents pour répondre aux besoins thérapeutiques de la DM1.