MetaGénoPolis

Ces dernières années, la prise de conscience de l’impact environnemental de l’alimentation a conduit à un regain d’intérêt pour les aliments fermentés et le végétarisme. Les aliments fermentés (AF) sont une source de microorganismes vivants et leur consommation régulière, en particulier lorsqu’ils contiennent des Bactéries Lactiques (BL), est un facteur de bonne santé. De plus, suite à une consommation régulière, les BL pourraient moduler le microbiote oral (MO) et les fonctions orales de l’hôte. Il a été montré que la composition du MO est liée à la sensibilité gustative (SG) chez l'homme. Par conséquent, une modulation du MO pourrait modifier cette SG. Malgré une certaine disparité entre les études, les BL peuvent persister dans la bouche entre quelques heures et quelques jours avec une importante variabilité interindividuelle. Les facteurs à l’origine pourraient inclure les propriétés de l’environnement oral et les interactions avec le MO. Notre groupe a récemment montré que la persistance orale des BL était plus faible chez des rats présentant des marqueurs de réponse à un stress oxydatif dans leur salive. Cette dernière constatation conduit à l’hypothèse selon laquelle les régimes pro-oxydants pourraient être un facteur antagoniste à la persistance des LAB dans la cavité buccale. De nombreuses études ont montré que le régime végétarien était moins oxydatif que le régime omnivore. Par conséquent, les sujets ayant adopté un régime végétarien semblent être des candidats appropriés pour étudier la persistance et l’activité orales des LAB. L’objectif général de ce projet est d’élucider la contribution des facteurs oraux (de l’hôte et du MO) et des habitudes de consommation en AF sur l’activité et la persistance orale des BL ainsi que sur la SG chez des sujets végétariens ou omnivores. Le projet PERSIST repose sur l’interconnexion de 3 unités de recherche expertes en sciences sensorielles, biochimie salivaire, microbiologie et métagénomique.

In the EU, 1 in 35 women and 1 in 23 men will be diagnosed with colorectal cancer (CRC) in their life span (ca. 340,000 cases and 156,000 deaths in 2020) causing an annual economic burden of ca. 20 billion EUR. Identifying CRC early enables better treatment options. Screening usually entails a quantitative faecal immunological test (FIT) to predict the need of colonoscopy for the detection of colorectal lesions, an expensive and invasive procedure. We aim to predict this need with specificity increased by >20 percentage points by using metagenomic microbiomes. We hypothesise that computational microbiome profiles extracted using artificial intelligence (Al) technology will allow for optimised personal therapy stratification. However, clinicians do not have access to broad microbiome data. With Microb-AI-ome, we will develop a novel kind of computational stratification technology to enable microbiome-enhanced precision medicine of CRC. Metagenomic microbiome data to date is distributed over many national registries, and privacy regulations are hindering its effective integration. With Microb-AI-ome, we will overcome this barrier by establishing the first privacy-preserving federated big data network in CRC research. We will integrate isolated, national databases into one international federated database network - rather than a cloud - covering metagenomes for over 5,000 individuals screened for CRC, and an expected total of 100,000 by 2026. Microb-AI-ome ensures that no sensitive patient data will leave the safe harbours of the local databases while still allowing for the classification of clinical CRC phenotypes, which we will demonstrate in clinical practice allowing regulatory bodies to adopt evidence-based guidelines. Our consortium combines expertise in CRC and its treatment, microbiomics, artificial intelligence, software development, and privacy protection to close the gap between privacy and big data in international medical research.

La relation entre microbiote intestinal et arthrites reste encore peu étudiée. Nos études récentes dans la spondyloarthrite (SpA) -séquençage haut débit des selles de 350 patients et témoins (T)- ont révélé une dysbiose intestinale spécifique de cette pathologie, caractérisée par une réduction de la diversité microbienne et de l'abondance de plusieurs taxa, contrastant avec l'abondance accrue de quelques espèces bactériennes, dont Ruminococcus gnavus, corrélées à l'activité de la maladie. Notre hypothèse est que les espèces bactériennes en expansion durant les phases actives de la SpA pourraient jouer un rôle pathogène direct. Cela concerne en particulier R. gnavus, dont le génome est hautement variable, comportant des souches déjà identifiées comme associées aux maladies inflammatoires de l'intestin ou au Lupus et présentant des gènes qui pourraient contribuer à sa pathogénicité par différents mécanismes. Certaines souches de R. gnavus ont notamment une activité mucolytique qui pourrait fragiliser la barrière épithéliale ou produisent des constituants pro-inflammatoires (polysaccharide de paroi, superantigènes B). Ce projet repose sur un Consortium de partenaires académiques collaborant activement. Ses buts sont 1) d'isoler des souches d'espèces bactériennes d'intérêt, de caractériser leurs gènes/produits spécifiquement associés à la SpA ; 2) de tester la pathogénicité de ces souches in vitro sur des cellules de patients ou de T ; 3) de caractériser in vivo leur rôle pathogène dans le modèle de SpA du rat transgénique HLA-B27 (rat-B27). La Tâche 1 concerne l'administration du projet, le suivi des réalisations, la valorisation et la propriété intellectuelle. Dans la Tâche 2, nous isolerons des souches de R. gnavus à partir d'échantillons (selles, biopsies intestinales) de patients atteints de SpA et de T. Ces souches seront caractérisées sur le plan génétique et metabolique pour identifier des propriétés spécifiques de la SpA potentiellement pathogènes. Ces données seront complétées par l'analyse des gènes et des voies métaboliques des métagénomes disponibles et par l'étude métabolomique de selles et de plasma de SpA et de T, pour en déduire des conséquences biologiques spécifiques de la SpA. La Tâche 3 testera in vitro le rôle pro-inflammatoire des gènes bactériens sélectionnés sur des lignées cellulaires grâce au système de criblage Metafun et celui des souches d'intérêt sur des organoides intestinaux et des "gut-on-chips" générés à partir de biopsies d'intestin ainsi que sur les monocytes et lymphocytes T intestinaux de 50 couples SpA/T. Les souches de R. gnavus associées à la muqueuse intestinale seront quantifiées par RT-q-PCR. La Tâche 4 testera la causalité des souches bactériennes chez le rat-B27 in vivo et in vitro. Les rats-B27 seront colonisés avec les souches -de R. gnavus ou d'autres espèces- isolées de SpA. Leur effet pro-inflammatoire sera testé sur des rats-B27 traités au sevrage avec des antibiotiques ou du polyéthylène glycol puis gavés quotidiennement durant plusieurs semaines avec les bactéries candidates puis sur des rats-B27 germ-free monoassociés avec les bactéries candidates. La réactivité des lymphocytes T de rats-B27 sera testée in vitro vis-à-vis des bactéries ayant servi à les gaver. En résumé, ce projet permettra la caractérisation approfondie de bactéries intestinales suspectes de pathogénicité dans la SpA. Il est conçu pour apporter une preuve de concept que le microbiote intestinal pourrait jouer un rôle pathogène direct dans le développement de la SpA en étudiant ses conséquences sur le métabolome, sur la réactivité des cellules immunes et épitheliales de l'intestin, et dans le modèle de SpA du rat-B27. S'il est démontré que des certaines souches de bactéries peuvent jouer un rôle causal dans la SpA, cela ouvrira la voie aux interventions thérapeutiques cherchant à corriger la dysbiose par la vaccination, les prébiotiques ou probiotiques, la phagothérapie, ou la transplantation fécale.

La révolution numérique, en particulier associée aux Big Data et à l’intelligence artificielle (IA), offre de nouvelles opportunités pour transformer notre système de santé. Les analyses de données associées aux Big Data ont le potentiel de combiner des données moléculaires d’un patient avec son historique de santé pour répondre aux attentes de la médecine de précision. Ces marqueurs moléculaires permettraient d’identifier les mécanismes individuels de la progression d’une maladie et définir des cibles thérapeutiques adaptées pour la traiter efficacement. Les Big Data et l’IA sont devenus des technologies incontournables pour identifier les patients à risque de développer une maladie. Avec le projet FeMAI nous voulons établir des modèles d’apprentissage automatique basés sur l’exploration du microbiote intestinal pour établir un diagnostic et pronostic de l’état de santé d’un individu. Les fondations du Big Data, cependant, reposent sur l’accessibilité aux données, qui à cette dimension soulèvent des préoccupations éthiques justifiées concernant la protection des données du patient. Elles sont légalement encadrées par des textes de loi tels que le Règlement Général pour la Protection des Données personnelles (RGPD), qui limitent l’usage de millions de données de patients à seulement quelques centaines pour entraîner les méthodes d’IA, réduisant leur capacité de prédiction. Avec FeMAI nous voulons adresser ces obstacles en implémentant un réseau de bases de données fédérées afin de préserver la confidentialité des données de patients, contenant les données cliniques et microbiennes de manière décentralisée, et traitées par des outils d’apprentissage automatique pour prédire l’état de santé. L’objectif est ainsi de lever les verrous de l’utilisation des Big Data pour ouvrir une voie de collaboration fructueuse dans l’analyse de la santé humaine entre la France, l’Allemagne et l’Union Européenne. Pour mener à bien sa mission, le consortium FeMAI regroupe des experts mondialement reconnus dans l’analyse du microbiote et dans les méthodes d’apprentissages fédérées.

Les troubles du spectre autistique (TSA) constituent un groupe hétérogène et incurable de troubles neurodéveloppementaux. Leur prévalence a considérablement augmenté dans le monde, passant de 0,02 % en 1975 à 1,2 % en 2012. Outre les symptômes comportementaux, un sous-groupe important de patients présente des troubles digestifs. D'importantes lacunes subsistent encore dans notre compréhension des mécanismes étiologiques et physiopathologiques dans les TSA. Cependant, il est de plus en plus reconnu que les TSA résulteraient d'une interaction complexe entre des facteurs génétiques et environnementaux. Des études récentes ont mis l'accent sur le rôle supposé du microbiote intestinal comme co-facteur associé au développement des TSA. Cependant, le rôle physiopathologique du microbiote intestinal et les mécanismes sous-jacents aux dysfonctionnements de l'axe intestin-cerveau demeurent inconnus dans les TSA. Afin de lever cette barrière scientifique, nous avons émis l'hypothèse que la dysbiose intestinale chez les patients atteints de TSA entraîne une composition anormale de métabolites contribuant à modifier les fonctions intestinales et cérébrales. Aussi, Microbioautisme a les objectifs suivants : 1) Déterminer chez la souris l'impact du surnageant fécal des patients atteints de TSA (FS-ASD) sur les fonctions intestinales et cérébrales et les modifications cellulaires et moléculaires associées. 2) Identifier le rôle d’un acide biliaire secondaire, l'acide désoxycholique (DCA), en tant que candidat potentiel dans les dysfonctionnements intestinaux et cérébraux induits par le SF-ASD. 3) Découvrir les signatures bactériennes chez les patients atteints de TSA associées à des traits pathologiques fonctionnels et transcriptomiques. La faisabilité de ce projet est étayée par de solides résultats préliminaires obtenus par un consortium de cliniciens experts dans le domaine de l'autisme (M. Leboyer, Hôpital Universitaire Henri Mondor, Créteil) et de chercheurs experts en microbiologie fonctionnelle (J. Doré, Inra, Jouy en Josas), neuroimmunologie (L Davidovic, CNRS Nice), et neurogastroentérologie (M. Neunlist, Inserm 1235, Nantes) et qui forment les partenaires centraux du projet actuel. Nos équipes ont ainsi établi une cohorte de patients atteints de TSA et de témoins sains associée à une bio-collection de selles. Les analyses métagénomiques et métabolomiques effectuées sur les selles de patients atteints de TSA et de témoins ont révélé des modifications des communautés microbiennes et une concentration augmentée d’un métabolite bactérien, le DCA, dans les TSA comparativement aux témoins. Nous avons ensuite montré chez la souris que des énémas de FS-ASD induisait des modifications des fonctions gastro-intestinales (par rapport aux FS de contrôle) et que ces modifications étaient associées à une altération de l'expression, tant dans l'intestin que dans le cerveau, de molécules clés liées à la connectivité neuronale. Ainsi, nous sommes convaincus que Microbiautisme aura des impacts scientifiques et sociétaux majeurs. Premièrement, il apportera de nouvelles connaissances scientifiques sur les mécanismes physiopathologiques des TSA pour lesquels les interactions environnement/santé sont de plus en plus soupçonnées d'être un mécanisme sous-jacent de la maladie. Microbiautisme est donc pleinement conforme aux priorités définies dans le présent appel ANR, et d’autant plus qu’il est centré sur l’autisme défini comme un autre axe prioritaire de l’ANR. En outre, la découverte de signatures bactériennes associées à des traits physiopathologiques fondera le rationnel scientifique pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à moduler le microbiote intestinal dans la prise en charge de l’autisme. Enfin, Microbiautisme a aussi pour ambition de sensibiliser le public et des politiques à soutenir la recherche sur l'autisme, et plus généralement sur les troubles psychiatriques.

La maladie rénale chronique (MRC) affecte 10 à 15% des adultes et est associée à un risque élevé de progression vers l’insuffisance rénale terminale, de maladie cardiovasculaire et de mortalité. Peu de traitements sont disponibles pour ralentir la progression de la MRC et réduire ses complications. L'intérêt pour la composition du microbiote intestinal dans la MRC a surgi en raison de son rôle dans la production des toxines urémiques. La fermentation des protéines alimentaires par le microbiote intestinal conduit à la production de déchets métaboliques, appelés toxines urémiques, normalement éliminées par les reins. Ces toxines favorisent la progression de la MRC, l’insulino-résistance et l’inflammation. Cependant, les relations entre les caractéristiques du microbiote intestinal, la production de toxines urémiques et la progression de la MRC n’ont jamais été explorées prospectivement chez l’homme. L’objectif général du projet CKD_Microbiome est d’étudier le rôle et les mécanismes de la toxicité liée au microbiote intestinal dans la progression de la MRC et l’impact potentiel du régime alimentaire sur cette relation. Il inclut un volet observationnel et un volet expérimental. Le volet observationnel du projet est une étude ancillaire de la cohorte CKD-REIN, qui a inclus 3033 patients adultes avec une MRC stades 3-5 (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 60 mL/min/1.73m²) dans 40 consultations de néphrologie représentatives nationalement entre 01/2014 et 03/2016. Le suivi des patients est en cours et durera 5 ans, avec un recueil annuel de données cliniques et biologiques. L’étude CKD_Microbiome est basée sur un sous-échantillon de 240 patients avec un recueil simultané d’échantillons de sang et de selles, deux fois à 3 ans d'intervalle - aux suivis à 2 ans et 5 ans - ainsi que de données sur l’alimentation. Des protocoles standardisés seront utilisés pour extraire et séquencer l’ADN à partir des échantillons de selles, et déterminer la présence et l’abondance de chaque espèce microbienne et leur fonctionnalité pour tous les échantillons. En parallèle, les toxines urémiques liées et non liées aux protéines seront mesurées dans le sang. Grâce à ces échantillons uniques, nous pourrons étudier les relations transversales et longitudinales entre la composition et les fonctionnalités du microbiote et le niveau de fonction rénale et la vitesse de son déclin sur 3 ans, pour tester l’hypothèse (objectif primaire) selon laquelle le microbiote intestinal aggrave la progression de la MRC par la production de précurseurs des toxines urémiques. Ce volet observationnel évaluera également l’effet modulateur potentiel des profils alimentaires sur ces relations (objectif secondaire). Dans le volet expérimental du projet, nous explorerons la causalité de la relation entre les espèces microbiennes identifiées et la production de toxines urémiques en étudiant l’impact de la transplantation de microbiote fécal de patients avec des niveaux élevés vs bas de toxines urémiques chez des souris traitées sur leur production de toxines urémiques. Le consortium CKD_Microbiome réunit 5 équipes complémentaires apportant les expertises en métagénomique et bioinformatique (SD Ehrlich, INRA), analyse des toxines urémiques (JC Alvarez, ZA Massy, UVSQ), épidémiologie et biostatistique (B Stengel, INSERM U1018, S Wagner, CIC, SD Ehrlich, INRA U1367), nutrition (S Wagner, CIC, D Fouque, INSERM U1060), néphrologie et recherche expérimentale (L Koppe, D Fouque, INSERM U1060), ainsi que les capacités opérationnelles nécessaires pour mener à bien ce projet. Le projet CKD_Microbiome ouvrira de nouvelles pistes conceptuelles et mécanistiques, basées sur les tests du microbiome ‘toxique’ développés chez l’animal, et améliorera la compréhension de la toxité du microbiote dans la MRC. Il permettra d'identifier de nouveaux biomarqueurs de progression de la MRC et de concevoir des interventions visant à modifier le microbiote pour diminuer sa toxicité.

La prévalence du surpoids et de l’obésité de l’enfant a cru de façon spectaculaire durant les 30 dernières années. Le traitement de l’obésité établie étant souvent voué à l’échec, sa prévention serait hautement souhaitable. Pour développer des stratégies efficaces de prévention, il est indispensable de mieux comprendre les causes de l’obésité infantile. Une masse de données scientifiques suggère que l’obésité est « transmise » de la mère à l’enfant, puisque le meilleur prédicteur du risque d’obésité à 8 ans est l’index de masse corporelle (IMC) de la mère avant la grossesse. Même si des facteurs génétiques, psychosociaux, comportementaux et diététiques interviennent, la contribution de ces canaux de transmission du risque d’obésité de la mère à l’enfant est insuffisamment décrite. Chez les humains obèses, en particulier la femme enceinte obèse, et dans les modèles animaux d’obésité, des altérations du microbiote intestinal sont observées. Chez l’adulte, de nombreuses données suggèrent que le microbiote intestinal est impliqué dans la régulation du métabolisme énergétique et la composition corporelle. La transmission d’un microbiote, « signature » de l’obésité de la mère, à son enfant au cours des périodes précoces de développement, pourrait donc potentiellement affecter son métabolisme, puisque le microbiote maternel est le principal déterminant de la colonisation de l’intestin de l’enfant. Il a été également récemment démontré sur des modéles animaux que l'obésité maternelle peut induire chez le petit des altérations dans le développement des structures cérébrales qui régulent l'appétit et, enfin, que le microbiote interfèrent avec le développement du cerveau. Nous avons fait l'hypothèse originale que le transfert d'un microbiote spécifique de la mère obèse, serait responsable des modulations des circuits nerveux hypothalamiques et du tronc cérébral chez la descendance, et contribuerait à des modifications de la régulation de l’appétit. Pour explorer le rôle spécifique du microbiote maternel, nous avons construit un consortium de 3 partenaires avec une stratégie de recherche intégrée combinant l’utilisation d’un modèle animal, des analyses métagénomiques et des techniques d’analyse du neurodéveloppement et du comportement alimentaire, avec pour objectifs spécifiques suivants: 1) démontrer l'impact des microbiotes associés à l’obésité de de la mère sur le neurodéveloppement et le comportement alimentaire des petits, 2) identifier les espèces bactériennes/génes bactériens qui jouent un rôle, 3) prouver le rôle causal des espèces bactériennes identifiées dans l'altération du neurodéveloppement de l’hypothalamus et du tronc cérébral et les conséquences sur le comportement alimentaire des descendants. Le projet comprend 4 WP, (WP0) pour la gestion du projet, (WP1) pour analyser sur la descendance, l'impact du transfert des microbiotes associés à l’obésité maternelle, sur le neuro-développement et la régulation de l’appétit , (WP2) identifier des espèces bactériennes/gènes candidats, transmises par la mère, qui auraient un impact sur l’altération du comportement alimentaire; (WP3) évaluer le rôle causal des espèces bactériennes identifiées. Ce projet devrait a) produire des données innovantes sur le rôle du microbiote comme moyen de communication entre mère et enfant, b) identifier des biomarqueurs précoces (gènes ou espèces bactériens) prédictifs du risque de désordres alimentaires, c) permettre de comprendre comment certaines espèces bactériennes pourraient altérer le développement ou le fonctionnement cérébral. Si nous répondons à ces attentes ce projet pourrait mener à : a) l’identification de nouvelles cibles pour développer de nouveaux médicaments ou stratégies nutritionnelles visant la mère ou le nouveau-né, pour combattre l’héritabilité de l’obésité, et b) la mise au point d’outils diagnostiques pour prédire le risque de souffrir d’anomalies métaboliques plus tard dans la vie.

La stéatose hépatique bénigne (Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NAFLD) représente un spectre de maladies hépatiques comprenant la simple infiltration graisseuse dans les hépatocytes (stéatose), la présence de graisse associée à une inflammation (non-alcoholic steatohepatitis - NASH) et enfin la cirrhose en l’absence de consommation alcoolique excessive, d’infection virale ou d’autre cause identifiée. Du fait de sa prévalence importante et de ses conséquences néfastes sur la santé des personnes qui en sont atteintes, la NAFLD représente un problème de santé publique majeur. La maladie hépatique a été associée à des changements de composition du microbiote intestinal et des voies métaboliques dans lesquelles ce microbiote est impliqué et semble jouer un rôle dans l’exacerbation de cette maladie. Afin de permettre une description quantitative du microbiote intestinal et une mise en évidence de ses corrélations avec divers phénotypes, les trois partenaires impliqués dans le projet ont développé une plateforme de découverte de biomarqueurs s’appuyant sur les dernières technologies de séquençage haut débit. Dans ce cadre, diverses « espèces métagénomiques » (MetaGenomic Species, ou MGS,groupes de gènes prédits appartenir au même microorganisme, généralement une espèce bactérienne) ont été identifiées comme étant plus fréquemment associées à la stéatose bénigne et significativement moins abondantes dans les formes plus évoluées de la maladie (NASH). Un biomarqueur est en cours de développement sur la base de ces résultats. Le projet décrit a pour objectif l’identification des fonctions biologiques qui pourraient expliquer l’effet bénéfique potentiel de ces biomarqueurs, comme décrit récemment pour Faecalibacterium prausnitzii. La plupart des espèces bactériennes composant le microbiote intestinal ne pouvant être cultivées facilement au laboratoire, une stratégie innovante d’exploration sera développée. Des sondes spécifiques seront mises au point et utilisées en cytométrie en flux et tri cellulaire afin d’enrichir des fractions d’échantillons de selles en MGS « bénéfiques ». L’ADN total sera ensuite extrait à partir de ces fractions et sera utilisé pour la construction de banques de fragments métagénomiques afin de détecter des clones exprimant des fonctions d’intérêt. Des souris axéniques seront colonisées avec des microbiotes dérivés de patients identifiés comme étant enrichis ou au contraire appauvris en MGS d’intérêt, puis ces souris seront soumises à un régime riche en graisses et en fructose afin d’explorer l’effet des microbiotes installés sur l’apparition et l’évolution de la stéatose hépatique. Ce projet permettra à Enterome de valider le concept technologique sur lequel une grande partie de son développement repose. En effet, la démonstration d’un lien fonctionnel entre les MGS d’intérêt identifiées en séquençage shotgun haut débit et le développement et/ou le maintien de la maladie hépatique validera la pertinence de la métagénomique quantitative dans l’identification des biomarqueurs. Par ailleurs le projet générera de la propriété intellectuelle supplémentaire (nouveaux gènes d’intérets, nouvelles molécules) qui pourra être développée dans des projets ultérieurs. Les nouveaux outils techniques et les modèles animaux colonisés par les MGS d’intérêt pourront être utilisés dans des projets visant par exemple à isoler en culture les espèces bactériennes correspondant aux MGS d’intérêt. Cet ensemble constituera un acquis important dans un domaine de recherche très compétitif qui génère un intérêt important de la part des compagnies pharmaceutiques, supportant ainsi le développement international de la société Enterome avec ses partenaires académiques INRA-Micalis et INRA-Metagenopolis

Dans un contexte de changement climatique et de tension sur les ressources naturelles, un défi en productions animales est de fournir de la nourriture à une population en augmentation, en respectant l’équilibre entre qualité des produits, sécurité du consommateur et bien-être animal. Dans la perspective de promouvoir des systèmes alimentaires sains et durables, réduire l’usage des antibiotiques en élevage est identifié comme un enjeu majeur dans les années à venir, afin de réduire les risques d’antibiorésistance. En effet, le transfert de gènes dans l’environnement et la chaine alimentaire peut favoriser le développement de bactéries résistantes aux traitements antibiotiques, susceptibles de causer des problèmes majeurs en santé publique comme en élevage. En élevage porcin, la période du sevrage est souvent accompagnée d’une perte de croissance due à une alimentation irrégulière et des diarrhées, qui pourraient être associées à un déséquilibre de la flore intestinale (dysbiose) et/ou à des infections intestinales opportunistes. Pendant cette période, afin de réduire les risques de morbidité et de mortalité, l’usage des antibiotiques est fréquent. De fait, réduire l’usage prophylactique des antibiotiques lors du sevrage est une question de tout premier ordre et l’identification d’alternatives une nécessité. Dans ce contexte, nous avons construit un partenariat public-privé qui rassemble des acteurs de l’INRA et des industriels de l’alimentation animale et de la sélection porcine. PigletBiota est un projet précompétitif qui cible l’étude des bases physiologiques et génétiques de la sensibilité au sevrage, pré-requis indispensable à l’identification de leviers pour adapter les animaux et les systèmes de production à une réduction de l’usage des antibiotiques. Le projet PigletBiota propose une approche de biologie intégrative pour identifier les principaux facteurs qui impactent la variabilité individuelle de la sensibilité au sevrage. Nous étudierons des porcelets jeunes depuis la naissance jusqu’au post-sevrage. D’une part nous mesurerons des paramètres de l’hôte (surveillance clinique, paramètres immuns et de stress, paramètres zootechniques, génotypes) et, d’autre part, nous caractériserons le microbiote intestinal pendant cette période de transition. Les porcelets seront élevés sans antibiotiques dans différents environnements (fermes expérimentales et commerciales) et sevrés à plusieurs âges. Environ 1000 animaux seront suivis cliniquement, mesurés pour des paramètres de production, d’immunité et de stress, et génotypés avec une puce SNP haute densité. Les paramètres génétiques de sensibilité au sevrage seront estimés et des études d’association génétique seront entreprises pour identifier les régions du génome qui influent sur la variation du phénotype. Les échantillons de fèces seront prélevés avant et après sevrage pour analyser la dynamique de changement du microbiote intestinal et étudier son influence sur la réponse individuelle des porcelets au sevrage. Les données de l’animal et de son microbiote seront intégrées verticalement pour étudier les interactions entre l’hôte et son microbiote dans une vision systémique, et identifier des indicateurs de la sensibilité au sevrage. Une étape de criblage fonctionnel est prévue pour permettre d’identifier des molécules actives à tester in vivo dans des populations conventionnelles et chez des porcelets axéniques. Le consortium mis en place pour PigletBiota favorisera le transfert des connaissances et l’émergence d’innovations.