Mathématiques et Informatique pour la Complexité et les Systèmes

Over the past 5 years, antibody drug conjugates (ADCs) have shown impressive improvements in survival outcomes of solid tumors and hematological malignancies. With 14 ADCs already approved across different countries and more than 140 that entered the clinical development, they are intended to replace standard chemotherapies across multiple tumor types over the next decade. Although ADCs show great clinical efficacy, resistance eventually occurs, and it becomes critical to understand resistance mechanisms to guide the choice of the following lines of therapy for patients who progress on a given ADC. Given the complex nature of ADCs, immunocompromised mouse models (nude mice, NOD-SCID or NOG mice) and currently used clinical assays (standard radiology, IHC, WES etc) are not the optimal preclinical and clinical tools, to identify the multiple causes of resistance. The OASIS project aims to generate a biobank of different patient-derived organoids (PDOs), which better recapitulate ADCs resistance and integrate different assays, spanning from whole-body molecular imaging (Ab-radiolabeled PET scan or immunoPET), circulating tumor cells (CTC), plasma proteomics, to multiplex immunofluorescence (MIF) and machine-learning enhanced digital pathology (AI-digital pathology) to capture most of the parallel mechanisms of resistance to ADCs. Such tools will enable to define biomarkers of ADC resistance that can inform further therapeutic decisions.

Le système génique HLA (antigènes leucocytaires humains) est le plus polymorphique (>20000 protéines ou antigènes HLA, différant par au moins un acide aminé, réparties sur 11 gènes importants en transplantation et regroupées en 120 groupes sérologiques). Il est impliqué dans la présentation des peptides au lymphocyte T, acteur majeur de la réponse immunitaire. C’est le Complexe Majeur d’Histocompatibilité humain, responsable de la majorité des pertes d’organes greffés, via le rejet immunologique, surtout humoral. Le rejet médié par anticorps spécifiques du donneur (DSA) n’est en effet pas maitrisé par les traitements immunosuppresseurs actuels. Un DSA reconnait un épitope allogénique à la surface d’un ou plusieurs antigènes HLA, centré sur un éplet, polymorphisme du donneur absent du receveur. Le profil sérologique d’un patient est établi contre près de 200 antigènes HLA fréquents en test « single antigen luminex ». La compatibilité donneur/receveur pour la greffe est estimée « seulement » à l’échelle du groupe sérologique, sans considérer les variations subtiles des antigènes, réelles causes d’immunisation. Nous étudierons la diversité HLA pour définir éplets et épitopes, et les propriétés immunologiques de prototypes jugés représentatifs car cliniquement majeurs (groupe A2, et antigènes HLA-DQ) en combinant plusieurs approches : analyse algorithmique d’un très grand nombre de profils anticorps sériques (issus du projet PHRC national ACORGHLA, NCT03861962), modélisation moléculaire et superposition structurale de ces 200 antigènes, réactivité des sérums contre des cellules exprimant un seul allèle HLA ou un mutant généré à dessein, génération d’anticorps monoclonaux humains issus de patients porteurs de DSA. Nous développerons aussi des compétiteurs de petite taille (anticorps à domaine unique, ou « nanobody ») qui pourraient ultérieurement trouver une application en traitement/prévention du rejet humoral. Ce projet fait suite à l’ANR EPIHLA 2022-2025.

Le projet ERARE vise à développer de nouvelles approches pour générer des explications robustes dans des environnements contraints (par exemple, l'IA frugale, les contextes avec un accès limité aux ressources ou les contextes où les données sont limitées ou défectueuses avec incomplétude ou imprécision). Il vise également à aller au-delà de l'explication des décisions du modèle pour expliquer également son incertitude prédictive et sa robustesse dans les contextes de changement de distribution. Les résultats du projet combleront une réelle lacune en abordant la robustesse dans XAI et il est complémentaire avec d'autres propriétés souhaitables telles que l'expressivité, l'intelligibilité et la cohérence. Les partenaires académiques composant le consortium ERARE (CRIL, Heudiasyc et MICS) sont des laboratoires académiques publics spécialisés dans les thématiques du projet et ils ont des compétences complémentaires. Le partenaire industriel (KAPSDATA) est une société informatique qui développe des solutions intelligentes pour la surveillance en temps réel et l'optimisation de la consommation énergétique des centres de données.

Ce projet aborde des questions théoriques venant de la modélisation probabiliste et d'EDP de systèmes de particules avec des interactions "singulières", motivées par des applications dans les domaines de la finance et de la biologie/chimie. La contagion financière attire une attention considérable, et le risque systémique dans les systèmes bancaires devient un problème majeur pour la stabilité financière qui pose des difficultés importantes tant au niveau de la modélisation qu'au niveau de l'exploitation efficace des données de très grande taille sur les bilans. En langage mathématique, nous considérons un système de particules ("particule" représente "banque", "individu", "cellule", etc.) avec des interactions croisées et l'absorption ("absorption" signifie "défaut", "mort", "disparition", etc.) d'un grand nombre de particules peut se propager via le système avec des effets de domino de l'un à l'autre. Dans ce projet, nous distinguons deux mécanismes d'interactions (notés respectivement par (A) et (B)) entre les particules : (A) Les absorptions changent le statut des particules vivantes mais n'ont aucun impact sur leur dynamique d'évolution; (B) Les absorptions ne modifient pas leur statut mais affectent leur dynamique. Nous nous concentrons sur les questions suivantes : 1. Le calcul de la probabilité de survie (des particules représentatives) est d'une grande importance pour mesurer l'état du système. En outre, le système passe du régime de bon comportement (pour lequel les morts sont très faibles) au régime de crise systémique (qui se caractérise par de grands groupes de particules absorbées pendant une période courte). Le temps de transition est appelé défaillance systémique. Il est crucial de detecter cette défaillance systémique. 2. Cette question est intimement liée aux applications financières, et nous admettons ici "particle=bank" et "absorption=default" afin de simplifier la présentation. Pour atténuer le risque systémique, deux stratégies sont prises en compte. 2.a. Les régulateurs attribuent un budget qui est divisé et alloué aux banques. Quelle est alors la stratégie d'allocation optimale? Le risque peut-il être significativement réduit? 2.b. Les régulateurs permettent aux banques d'acheter et de détenir les actions livrées par d'autres. Existe-t-il un équilibre de Nash (où toutes les banques adoptent la même stratégie)? Si oui, le risque diminue-t-il? 3. Cette question se pose en biologie/chimie (grâce aux discussions avec les biologistes de la chaire MMB dans laquelle notre membre Tomasevic est impliquée). Nous étudions le mouvement chimiotactique des cellules. Dans ce cadre, les cellules émettent un produit chimique qui diffuse et les attire, de sorte que les cellules ont tendance à se concentrer autour des régions à grande densité du produit. Un modèle typique est celui de Keller-Segel, où les particules interagissent par un drift singulier (attractif) pouvant entraîner des collisions de particules. Par conséquent, un système peut non seulement mourir à cause de l'extinction des particules, mais aussi de collisions de particules, où les deux dangers sont de caractéristiques opposées. L'installation d’une barrière absorbante rend le système plus clairsemé et réduit la densité des particules. Cela peut-il allonger la durée de vie du système? 4. Comment nous généralisons les résultats de l'information parfaite à l'information partielle (où les interactions croisées dépendent non seulement de la "moyenne observable" mais aussi d'un bruit commun)? Comment nous généralisons les résultats au dessus d'un système homogène à un système hétérogène? 5. La propagation des chaos (les systèmes de particules convergent vers une limite à champ moyen) est vraie? Si oui, comment estimer la vitesse de convergence?

Le projet Tools4Agri vise à développer de nouveaux outils numériques prédictifs pour améliorer les processus de sélection variétale en végétal et en animal afin d’accélérer la transition des systèmes agricoles. L’ambition est de proposer de nouvelles approches pour prédire des traits multivariés ou longitudinaux d’intérêt dans des populations hétérogènes à partir de variables explicatives de grande dimension, comme des marqueurs génétiques ou des phénotypes intermédiaires peu coûteux comme des spectres proche-infrarouge. Ces approches combineront des méthodes avancées de modélisation mécaniste, de statistique et de machine learning, tout en fournissant des garanties théoriques sur les prédictions. Le consortium interdisciplinaire est composé de chercheuses et chercheurs ayant de fortes expertises complémentaires en modélisation, en statistique et machine learning, ainsi qu’en biologie, physiologie, éco-physiologie et génétique quantitative animale et végétale. Les objectifs consistent à 1) développer des méthodes permettant de prendre en compte des informations biologiques telles que les structures de dépendance complexe entre les traits d'intérêt à prédire et entre les variables explicatives de grande dimension dans des modèles dynamiques à effets mixtes ; 2) proposer des approches prédictives pour des traits d'intérêt multivariés et pour un temps d'intérêt à partir de méthodes de sélection de variables dans des modèles à effets mixtes non linéaires et conjoints en fournissant des garanties théoriques pour les prédictions ; 3) améliorer la qualité de l’inférence et de la prédiction en hybridant des modèles mécanistes génératifs des traits d’intérêt et des approches de machine learning entrainées à partir de données synthétiques supplémentaires. On s’attachera pour chacun des objectifs aux garanties théoriques des méthodes et à leur faisabilité numérique. Les outils développés seront mis en œuvre pour analyser les jeux de données des partenaires du projet.

"Omnis cellula e cellula". Le second principe de la théorie cellulaire élaborée au milieu du 19e siècle est devenu un principe fondamental et indiscuté de la biologie. Les cellules, qui sont les constituants élémentaires des organismes multicellulaires, sont organisées en lignages, où un lignage est défini comme une séquence de cellules reliées entre elles par des relations généalogiques. Les lignages cellulaires font l’objet de nombreuses études en biologie (biologie du développement, régénération, cellules souches, différenciation, cancer, etc). Mais les lignages cellulaires sont-ils ce que l’on croit qu’ils sont ? Comment le sait-on ? Dans quelle mesure les outils d’identification de lignages dépendent-ils de présupposés ? Ou, à l’inverse, une reconceptualisation des lignages cellulaires appellerait-elle d’autres types d’analyses des lignages ? Pour répondre à ces questions centrales de la biologie contemporaine, notre projet rassemble une philosophe spécialiste de cellules souches et d’évolution cellulaire, une biologiste spécialisée dans le traçage de lignages cellulaires et le développement de nouvelles techniques de traçage et un de mathématicien spécialiste de modélisation de la prolifération/différenciation cellulaire et des reconstructions phylogénétiques cellulaires dans les cancers. Ce projet de philosophie des sciences interroge l'un des principaux fondements de la biologie depuis la théorie cellulaire à la lumière de réflexions philosophiques modernes sur le concept de lignage et la notion d'hérédité, que nous proposons d'adapter à l'échelle cellulaire. Une modification de la conceptualisation des lignages cellulaires à le potentiel d’impacter de nombreuses branches de la biologie et de la philosophie de la biologie car le concept est utilisé dans de nombreux domaines. La modélisation mathématique aidera à se figurer de manière plus précise les impacts de cette reconceptualisation dans le contexte du système hématopoïétique.

Radiotherapy (RT) is a mainstay of modern cancer treatment. Conventionally, RT is delivered to the patient lying on a treatment couch, while a beam steering device (gantry) aims the radiation from any angle around the target. Positioning the patients in upright body posture (upRT) instead enables to orient the patient arbitrarily toward a fixed beam. This enables smaller facility footprint and reduced treatment cost, placing upRT in the core of the UN sustainable development goals, and opening global access to advanced treatment options: 80% of cancer patients live in countries which host only 5% of the world’s RT resources. Moreover, upRT improves patient comfort and is associated with anatomical and physiological advantages, such as reduced breathing motion. It therefore comes as no surprise that, with new upright patient positioning & imaging solutions entering the market, upRT is enjoying a surge in interest. Yet, key scientific questions remain, international guidelines for upRT are lacking, and existing RT workflows are geared to lying patients. As the first clinics adopt new upRT technologies, there is a global need for trained professionals in industry, clinics and academia, to reach the promised benefits for patient care. UPLIFT builds this next generation of experts by addressing key research questions related to: treatment planning, clinical workflow and equipment design. Leveraging latest upRT technology available through our world-class consortium, UPLIFT propels Europe to the forefront of the upRT paradigm shift. UPLIFT focuses on: Learning (through its academic and clinical centres of excellence); Innovation (through its leading industrial partners); Fellowship & Training (through an outstanding cross-sector programme of workshops, secondments & mentoring). Input from patient advocacy groups and an internationally renowned advisory board will maximise its impact. UPLIFT will revolutionize modern RT, making it more human, accessible and sustainable.

La réduction du bruit est actuellement un challenge pour le monde industriel, d’une part par les contraintes économiques que soulève la fabrication de nouveaux matériaux absorbants, que par l’efficacité même de ces matériaux en fonction de la température, l’humidité, ou la pollution de l'air ambiant.

Le laboratoire MICS de CentraleSupélec et la société ILLUIN TECHNOLOGY souhaitent s’associer pour créer un LabCom. Son objectif est de permettre le déploiement et l’utilisation de l’IA Générative au sein des entreprises, tout en garantissant l’utilisation de systèmes de confiance et frugaux. Capable de créer du contenu original, de formuler des réponses à des questions complexes sur une base de connaissances, d’agir en tant qu’assistant versatile pour de très nombreux métiers, l’IA générative offre en effet un potentiel considérable pour l’optimisation des processus des entreprises. ILLUIN développe notamment une suite de produits capables de traiter des données documentaires (moteur de recherche dans des corpus documentaires complexes, parseur de documents) ou conversationnelles (agents conversationnels, parseur de conversations, analyseur de corpus), ainsi qu’une plateforme d’orchestration multimodale qui permet la conception de cas d’usage d’IA sur mesure. Or, les limites des assistants actuels basés sur l’IA générative sont aujourd’hui encore trop nombreuses. Ils sont trop sujets aux hallucinations qui donnent lieu à des réponses inexactes ou incohérentes. Ils utilisent un système de RAG (Retrieval Augmented Generation) pour répondre à de nombreuses requêtes ; or l’approche RAG présente elle-même de nombreuses limites, notamment dans la recherche d’informations pour des requêtes complexes au sein de vastes corpus documentaires spécialisés. Ils manquent généralement de contexte long terme, ce qui peut entraîner des oublis ou des contradictions dans les conversations prolongées. Ils n’utilisent que trop rarement les règles métiers de l’entreprise qui peuvent être formulées dans divers types de structures (documents, ontologies, base de données, etc.). Enfin, ils nécessitent des infrastructures trop importantes pour que leur utilisation à grande échelle soit acceptable pour la plupart des entreprises. Les trois enjeux majeurs au sein de ce LabCom seront ainsi de développer des assistants basés sur l’IA Générative : - Performants, en améliorant leur pertinence et en diversifiant les cas d’usage possibles, - De confiance, en réduisant les hallucinations par l’optimisation des modèles fondations utilisés (LLM, VLM, etc.) ou des paradigmes de recherche d’information (RAG, Agents, utilisation de Tools, etc.), - Frugaux, pour réduire l’impact carbone, énergétique et financier des systèmes développés (par hybridation, utilisation de petits modèles fondations, compression de modèles, etc.) afin de permettre une utilisation et une adoption massives avec une consommation raisonnée.

Les méthodes d'IA alimentées par les réseaux de neurones profonds (DNN) connaissent un tel succès que certaines études affirment qu'elles ont dépassé les performances humaines. Leur nature complexe de boîte noire, le manque de généralisation hors distribution (OOD) et la considération erronée de la corrélation au lieu de la causalité, peuvent avoir des conséquences graves pour la prise de décision basée sur les données, limitent leur fiabilité et leur acceptation sociale. D’où la quête de robustesse et d'explicabilité des modèles d'IA. L'IA explicable (XAI) est un sujet brûlant, qui est devenu une préoccupation politique et juridique. Avec l'utilisation croissante de l'IA dans les systèmes régissant notre société, des décisions importantes basées sur les prédictions des DNN peuvent être prises avec un grand impact sur la vie humaine. Pour s'assurer que ces systèmes restent en phase avec les intérêts sociaux, il est crucial de rendre fiables les prédictions en apportant au modèle d'IA plus de robustesse, transparence et d’explicabilité. XAI a un panel d'objectifs ; la fiabilité est le principal et, un autre est la causalité. La causalité offre un complément au ML, lui permettant d'aller au-delà des associations. L'apprentissage d'un modèle causal fournit les mécanismes à l'origine des dépendances statistiques observées et permet de modéliser les changements de distribution via les interventions et de lever le voile sur le processus du modèle conduisant à une prédiction. Ainsi, la généralisation OOD ne se limite pas à la performance prédictive ou à la robustesse, mais également à l'explicabilité et à la fiabilité du processus du modèle à travers les changements de distributions. Ainsi, la causalité pour XAI et la généralisation est une préoccupation clé. Ce projet vise à développer une approche qui bénéficie des avancées récentes de causalité pour s'attaquer aux problèmes modernes de ML tels que XAI et la généralisation pour un processus décisionnel fiable et éclairé.

Le développement d'un modèle multi-échelle pour les plantes capable de gérer leurs réponses complexes aux conditions environnementales et d'intégrer la diversité génétique de ces réponses est un enjeu majeur en agronomie et biologie. Le cadre de modélisation appelé Resource Balance Analysis est prometteur pour intégrer les échelles les plus fines (gènes) jusqu’à l'échelle de l’individu, en affinant la description des organes dans les modèles de plantes existants de type structure-fonction et en tirant parti des nouvelles mesures «omiques», comme la protéomique quantitative. La modélisation des organismes multicellulaires ouvre de nombreux défis mathématiques et informatiques autour de la construction, la calibration et la simulation de ces modèles dans des conditions statiques et dynamiques. Ce projet vise à relever ces défis mathématiques, à développer et à valider expérimentalement le premier modèle multi-échelle de la plante Arabidopsis thaliana. Ce modèle sera aussi utilisé afin d'étudier la stratégie d’allocation de ressources de la plante dans des conditions environnementales standards et limitantes. Cette étude utilisera des jeux de données produits par un des dispositifs de phénotypage de plantes les plus robustes. Le modèle sera alors utilisé pour générer de nouvelles connaissances ou hypothèses biologiques (par ex. les fonctions cellulaires affectées dans la réponse des plantes à un stress nutritionnel). Cela devrait constituer une avancée significative dans le contexte de l'adaptation des plantes, et devrait aussi aider à déchiffrer les réponses adaptatives spécifiques d'autres génotypes d' A. thaliana à des conditions environnementales complexes. Le cadre de modélisation permettra de relever des défis importants tels que l'intégration de données hétérogènes et multi-échelles (des omiques aux traits phénotypiques), les liens génotype-phénotype dans des environnements complexes et l'intégration de la diversité génétique dans la modélisation.

Le cancer est la principale cause de décès dans le monde. Ces derniers temps, les avancées dans le domaine de la médecine de précision ont modifié les normes de traitement du cancer en proposant de nouveaux plans de traitement personnalisés aux résultats prometteurs. Cette spécification du traitement aux besoins du patient s’appuie principalement sur l'évaluation de lames d’histopathologie, sur lesquelles des échantillons de tissus sont colorés chimiquement afin de fournir une lecture distincte de différents profils moléculaires tels que KRAS, HER2, Ki67 et autres. Des preuves supplémentaires soulignent l'importance de la distribution spatiale de ces phénotypes moléculaires pour les décisions de traitement. Dans le cadre de ce projet, nous avons pour objectif de concevoir et d’évaluer de nouveaux modèles d'intelligence artificielle permettant de quantifier automatiquement les informations spatiales associées au traitement, à partir d'images numériques de lames scannées. Plus précisément, nous investiguerons de nouveaux modèles à base de transformeurs visuels et de réseaux génératifs reposant sur de l’apprentissage profond pour en déduire des tests moléculaires à partir de lames H&E, de manière supervisée et non supervisée. En outre, nous étudierons comment cette organisation spatiale des profils moléculaires peut être corrélée avec les résultats du traitement à travers une modélisation par graphe dans un paradigme d'apprentissage profond. Nous avons la profonde conviction que les résultats de ce projet auront un effet positif sur l'oncologie clinique, et donc sur l'espérance de vie des patients.