BREAX — Réponse de l'hétérochromatine facultative aux cassures de l'ADN: cas du chromosome X inactif

L'information épigénétique stockée sous forme de chromatine dans le noyau cellulaire gouverne l'identité cellulaire en contrôlant à la fois l'expression des gènes et la réparation des lésions de l'ADN. L'hétérochromatine facultative est une forme de chromatine transcriptionnellement silencieuse qui contribue à la différenciation cellulaire et dont les altérations sont pathologiques. Le chromosome X inactif des mammifères femelles en est un exemple typique : il est réduit au silence pendant le développement embryonnaire et maintenu de manière stable pendant les divisions somatiques. Malgré la fréquence élevée des cassures de l'ADN lors de l'inactivation du chromosome X et la grande sensibilité du chromosome X inactif aux lésions de l'ADN, on ignore comment l'hétérochromatine facultative du chromosome X inactif réagit aux lésions de l'ADN et influe sur leur réparation. Ces connaissances sont critiques pour comprendre comment la stabilité génétique et épigénétique de l'X inactif, et donc la compensation de dose des gènes liés à l'X, sont préservées. Nous utiliserons des stratégies innovantes combinant l'édition du génome, l'imagerie et la protéomique pour étudier comment l'hétérochromatine facultative gouverne la réparation des cassures double-brin de l'ADN dans le chromosome X inactif. Réciproquement, nous identifierons les changements chromatiniens qui accompagnent la réparation des cassures dans l'hétérochromatine facultative et nous caractériserons les mécanismes qui assurent le maintien des marques de l'hétérochromatine facultative et de l'inactivation du chromosome X en réponse aux cassures de l'ADN. L'ensemble de ces travaux devrait apporter un éclairage nouveau sur l'interaction entre la réparation des cassures de l'ADN et l'hétérochromatine facultative permettant d’élucider leur impact sur les transitions physio-pathologiques des états cellulaires.