DoRAD — Inhiber l'activité de RAD51 pour réussir la recombinaison méiotique ?

Lors de la méiose, plusieurs centaines de cassures double-brin programmées de l'ADN sont formées et réparées par recombinaison homologue (RH), générant des crossing-over entre chromosomes homologues, qui sont essentiels pour leur ségrégation lors de la première division méiotique, et donc pour la fertilité. La liaison de la protéine d'échange de brins RAD51, exprimée de manière ubiquitaire, et/ou de son paralogue DMC1, spécifique de la méiose, sur les extrémités d'ADN simple brin génère un filament nucléoprotéique qui catalyse l'invasion d'une molécule d'ADN double-brin intacte. L'extrémité envahissante est ensuite allongée par synthèse d'ADN, en utilisant l'ADN double-brin comme matrice. Alors que dans les cellules somatiques, la RH utilise préférentiellement la chromatide sœur comme matrice, en méiose la RH est biaisée en faveur de l’utilisation du chromosome homologue, ce qui permet d’assurer l’appariement et la ségrégation des chromosomes homologues. Cette régulation du choix du partenaire (chromosome homologue ou chromatide sœur) implique une coopération entre DMC1 et RAD51, dans un contexte particulier où RAD51 semble jouer essentiellement un rôle non catalytique. DoRAD aborde la question de la coopération entre DMC1 et RAD51 durant la RH méiotique chez les mammifères. Nous développerons une méthode d’analyse des produits de RH par séquençage « long-read », pour détecter et caractériser les fragments d'ADN synthétisé. Cela ouvrira de nouvelles perspectives pour comprendre les mécanismes moléculaires de la recombinaison méiotique chez les mammifères. DoRAD vise également à élucider la fonction de la protéine méiotique RAD51AP2 dans la régulation de l'activité de RAD51. DoRAD constituera une avancée dans la compréhension de la recombinaison méiotique contrôlée par la coopération entre RAD51 et DMC1, et ouvrira plus largement de nouvelles perspectives concernant la régulation de RAD51 pour le contrôle de la stabilité du génome.