GTnGD — Thérapie Génique de la maladie de Gaucher neuronopathique

La maladie de Gaucher résulte de mutations qui altèrent l’enzyme beta-glucocerebrosidase, impliquée dans le métabolisme des glycosphingolipides. Ce défaut dans l’homéostasie des lipides affecte la fonction des macrophages. L’expression phénotypique de la maladie est variable mais touche de manière prépondérante le foie, la rate et les os. Dans certaines formes de la maladie, une atteinte neurologique est observée de manière progressive, ou précocement chez le nouveau-né. Les traitements par enzymothérapie ne permettent pas de les endiguer. L’objectif du projet est de faire produire la beta-glucorebrosidase non seulement par les leucocytes, pour traiter les atteintes périphériques, mais également, en quantité élevée, par les cellules microgliales pour véhiculer l’enzyme vers les neurones du système nerveux central. Les cellules hématopoïétiques greffées sont capables de remplacer la microglie existante lors d’une greffe myéloablative de cellules souches hématopoïétiques. Elles devraient donc apporter la quantité d’enzyme requise aux neurones qui en sont dépourvus après greffe myéloablative de cellules souches autologues génétiquement modifiées. Il n’existe pas de modèle animal récapitulant l’atteinte neuronale et qui puisse être utilisé comme modèle de greffe. Nous avons développé un modèle tridimensionnel et pluricellulaire de la maladie de Gaucher à partir de cellules souches pluripotentes induites issues de patients. Nous développons également des vecteurs lentiviraux capables de produire des quantités supra-physiologique d’enzyme. Le modèle de mini-cerveaux pathologique nous permettra d’évaluer le bénéfice d’une thérapie génique basée sur la délivrance, par des cellules microgliales modifiées par vecteur lentiviral, de la protéine manquante au sein du système nerveux central. Il permettra en outre de préciser le rôle des différentes composantes cellulaires dans la mort neuronale chez les patients ainsi que les mécanismes moléculaires sous-jacents.