MyPainkiller — Un candidat médicament antidouleur ciblant les voies de signalisation cellulaire dépendantes du récepteur 2 à l’angiotensine 2 (AT2R)

L’arsenal thérapeutique contre la douleur chronique reste limité et présente de nombreux effets secondaires allant jusqu’à l’addiction. Pour relever ce défi, le projet MyPainkiller s'appuie sur le développement d’un produit naturel isolé à partir d’actinomycètes, connu sous le nom de mycolactone, pour lequel nous avons montré un rôle d’antidouleur à action longue durée et à des doses 1000 fois plus faibles que la morphine chez les rongeurs. Avantageusement, la mycolactone n'entrave pas la motricité. Ce produit a été formulé dans des nanoparticules à base de poly-cyclodextrines conduisant à une forte amélioration de ses propriétés physicochimiques, ce qui permet de le positionner comme un candidat médicament pour le traitement de la douleur. Ce produit innovant, récemment breveté par nos institutions (INSERM / CNRS), marque le point culminant des efforts collaboratifs de quatre équipes multidisciplinaires au cours de la dernière décennie : IPL (Institut Pasteur de Lille), ISMO (Institut de Sciences Moléculaires d'Orsay), INCIT (Immunologie et Nouveaux Concepts en Immunothérapie, Nantes) et IGF (Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS, Montpellier). S'appuyant sur cette solide base, notre projet vise à réaliser les études nécessaires pour le développement de la mycolactone comme candidat médicament. Premièrement, nous nous concentrerons sur l'évaluation de la stabilité à long terme de la formulation pCD-ML, sa diffusion tissulaire, ses propriétés pharmacocinétiques et d'ADME (absorption, distribution, métabolisme et excrétion). Des techniques avancées, telles que l'imagerie MALDI-MS et le marquage au 13C de la mycolactone, seront utilisées pour étudier la diffusion tissulaire et détecter les métabolites. Deuxièmement, nous décrypterons les mécanismes par lesquels la pCD potentialise les propriétés analgésiques de la mycolactone. Étant donné nos recherches récentes sur l'implication de l'AT2R (récepteur de l'angiotensine II de type 2) dans les effets de la mycolactone, nous étudierons que ce récepteur est bien la cible de la pCD-ML aux niveaux cellulaire et subcellulaire. Cela implique de décrypter les voies de signalisation impliquées dans l'action de la mycolactone au sein des neurones, des macrophages et de leur interaction, en exploitant des technologies innovantes telles que l'APEX pour l'analyse des voies de signalisation cellulaire et des cocultures primaires de macrophages-neurones couplées à une analyse basée sur l'imagerie. Enfin, nous évaluerons l'efficacité de la formulation pCD-ML dans trois modèles murins de douleur périphérique, en nous appuyant sur des expériences précédentes avec la mycolactone seule. Cet effort collaboratif associant des expertises complémentaires doit à terme apporter les éléments manquants actuellement pour permettre le passage de la pCD-ML en phase pré-clinique. Le projet MyPainkiller vise à répondre au besoin sociétal urgent de traitement efficace de la douleur MyPainkiller vise à répondre au besoin sociétal urgent en matière de gestion efficace de la douleur et à poser des bases solides pour l'établissement d'un partenariat public-privé en vue du développement préclinique ultérieur du produit.