DMD_ORG — Évaluation des effets thérapeutiques de la thérapie génique et des médicaments ciblant le cholestérol dans les organoïdes du muscle squelettique DMD

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la plus grave des maladies génétiques pédiatriques musculaires, est causée par l'absence de dystrophine, qui est une protéine essentielle à l'intégrité des fibres musculaires. Ces dernières années, des progrès significatifs ont été réalisés dans l'approche thérapeutique par thérapie génique basée sur l'AAV pour la DMD. Dans les modèles animaux de DMD, la restauration par thérapie génique de l'expression de la dystrophine a été associée à une amélioration significative de la fonction musculaire et à un bénéfice thérapeutique. Malheureusement, ce n'est pas encore le cas dans les essais sur l'homme, où la restauration de la dystrophine n'était jusqu'à présent que marginalement associée au bénéfice médical des patients traités. Bien que les raisons précises de cette différence ne soient pas complètement connues, on peut supposer que la pathologie humaine est plus complexe que dans les modèles animaux. Ainsi, une leçon importante est que les modèles animaux ne parviennent pas à reproduire certains aspects de la maladie, ce qui souligne la nécessité de développer de nouveaux modèles de maladie. La technologie des organoïdes humains a rapidement progressé ces dernières années, intégrant les avantages d'un système humanisé à celui de la réduction de l'expérimentation animale. Nous avons récemment identifié des perturbations du métabolisme des lipides dans la DMD. Nos données publiées et préliminaires soutiennent fortement que les perturbations lipidiques pourraient être une pathologie secondaire d'importance critique encore sous-estimée dans la DMD. Sur la base de cette hypothèse, nous développons le concept de thérapie combinée, intégrant la restauration de l'expression de la dystrophine avec la normalisation du métabolisme des lipides. Sur la base de l'expérimentation animale, nous avons ensuite développé un pipeline pour l'évaluation de la thérapie combinée dans le modèle de souris mdx. L'objectif de la présente proposition est le développement d’organoïdes humains, en tant que système modèle alternatif pour l'évaluation de la thérapie combinée dans la DMD. Les résultats préliminaires, qui sont présentés dans la proposition, montrent que les organoïdes DMD récapitulent de nombreuses caractéristiques du système de modèle de souris (in vivo) et qu'ils conviennent à l'analyse de la force musculaire en tant que critères d’évaluation thérapeutique, soutenant la faisabilité d'utiliser ce système en tant que contrepartie humaine in vitro aux études précliniques in vivo translationnelles chez l'animal. Une optimisation supplémentaire de ce nouveau système modèle peut intégrer les avantages de 1) la robustesse du modèle humanisé, 2) la réduction des coûts et du temps et des animaux, et 3) la médecine personnalisée.