Cytergents — Détergents cycliques et inspirés de métabolites lipidiques pour l'extraction et la stabilisation de protéines membranaires

Les protéines membranaires représentent la majorité des cibles thérapeutiques actuelles. Afin de les manipuler in vitro des détergents sont généralement utilisés pour les extraire de la membrane et les maintenir solubles. Cependant, de nombreuses protéines se dénaturent une fois extraites et perdent alors leurs structures et fonctions natives. Cytergents est un projet de recherche fondamentale dont l’objectif est d’explorer de nouvelles approches dans la conception de détergents, de mieux comprendre les interactions détergents/lipides/protéine qui déterminent l’extraction et la stabilisation, et d’évaluer la capacité de ces nouveaux détergents à maintenir les protéines membranaires sous forme fonctionnelle. L’originalité de ces détergents repose (1) sur l’insertion d’un motif cyclohexyl en position variable dans la partie hydrophobe ou (2) sur l’insertion d’un squelette cyclopentane qui mime la structure de métabolites lipidiques membranaires. Cette méthodologie de synthèse repose sur une chimie encore très peu utilisée dans le domaine des détergents. La partie polaire des détergents sera de nature glycosidique afin de leur assurer une bonne solubilité dans l’eau. Les propriétés d’auto-assemblage de ces molécules amphiphiles seront étudiées par diverses méthodes biophysiques afin de caractériser les assemblages formés. Nous déterminerons à quelle concentration ces molécules s’auto-assemblent en micelles, un paramètre crucial pour assurer l’extraction des protéines. Nous étudierons également la taille, la forme et la composition des micelles, des propriétés qui peuvent affecter la stabilité et le maintien de la fonction des protéines extraites. Enfin, la validation biochimique sera conduite sur plusieurs types de protéines d’intérêt fondamental et pharmaceutique et permettra d’évaluer (1) le potentiel solubilisant, c’est-à-dire, la capacité à désorganiser la membrane lipidique et à extraire les protéines, et (2) le potentiel stabilisant, c’est-à-dire, la capacité à maintenir ces protéines hydrophobes fonctionnelles, stables et solubles. Cytergents repose sur un consortium complémentaire composé de deux équipes de chimistes, une équipe de biochimistes et une entreprise de biotechnologie spécialisée dans les cibles membranaires thérapeutiques. Les résultats obtenus pourraient connaître un développement industriel rapide en intégrant ces nouveaux détergents dans les projets internes de l’entreprise partenaire et en assurant leur mise sur le marché et une distribution mondiale.