ERXCUE — Contrôle thiol-redox du destin cellulaire en conditions de stress du RE

La manière dont les cellules s’adaptent à leur charge de sécrétion fixe une frontière tenue entre physiologie et pathologie. Le réticulum endoplasmique (RE) induit pour cette adaptation une signalisation spécifique : la réponse aux protéines mal repliées (UPR). L'UPR, adaptative, préserve les fonctions du RE. Mais elle peut aussi éliminer de manière préventive les cellules jugées en échec (UPR terminale). Le but d’ERXCUE est de donner une vision intégrée des liens existant entre métabolisme redox et UPR. Notre hypothèse étayée est que le degré d’inactivation des voies thiol-redox, en particulier celles du glutathion (GSH) et de la thioredoxine (TXN), est l’un des paramètres décidant d’une UPR terminale. Ce mécanisme pourrait être contrecarré par les cellules cancéreuses pour survivre ou au contraire exacerbé dans des pathologies comme le diabète. Notre objectif est i) de décrire comment le métabolisme thiol-redox est réorganisé au cours des réponses adaptatives ou terminale ii) de tester l’importance de ces régulations pour le destin cellulaire et iii) de révéler les mécanismes (redox) impliqués afin d’explorer de possibles contrôles métaboliques croisées. Pour ce faire, nous combinerons l'expertise de trois équipes, en intégrant des approches de biologie cellulaire, de protéomique et de métabolomique. ERXCUE tirera parti d'un modèle génétique de stress RE, permettant de bénéficier de conditions éprouvées d'UPR adaptative et terminale et d'identifier, pour chacune, des modifications "signatures" affectant les systèmes du GSH et de la TXN i) au niveau protéique (expression/état redox) et ii) métaboliques (NAPDH, précurseurs et sous-produits du GSH…). Leur pertinence fonctionnelle testée, les mécanismes impliqués seront recherchés parmi les fonctions connues du système GSH/TXN et grâce à l’identification de nouvelles cibles grâce à l'analyse du redoxome. Nous chercherons enfin à déterminer si les mécanismes décrits sont conservés dans un modèle de cellules de myélome