INENDRA — Stratégies innovantes de RMN énantiorésolues pour l'analyse de principes actifs chiraux à hauts et bas champs magnétiques

La chiralité joue un rôle central dans le domaine de la chimie pharmaceutique. Tandis que l'un des deux énantiomères d'un principe actif chiral induit la bioactivité attendue sur la cible biologique (eutomère), l'autre peut conduire à des effets différents, allant de l'absence d'activité à des effets secondaires potentiellement toxiques (distomère). Dès lors, la détermination rapide et précise de l'énantiopureté des principes actifs chiraux est un défi analytique majeur pour la recherche universitaire et l'industrie pharmaceutique. Le projet INENDRA propose d'explorer et d'appliquer des stratégies innovantes de RMN énantiorésolues pour l'analyse chirale de composés pharmaceutiques chiraux à hauts et bas champs magnétiques, en particulier dans le cas de molécules bioactives mono ou polyfluorées. La proposition présente ainsi trois objectifs de recherche cohérents : i) développer des méthodes innovantes et rapides de RMN en milieux orientés chiraux pour mesurer l'énantiopureté des produits pharmaceutiques avec une performance analytique supérieure à l’état de l’art actuel, ii) la conception de protocoles adaptés pour déterminer l'énantiopureté directement depuis une formulation pharmaceutique et iii) discriminer pour la première fois les énantiomères d'un même principe actif chiral avec un spectromètre RMN (H-1/F-19) de paillasse. Pour atteindre ces objectifs, INENDRA s'appuiera à la fois sur des phases cristal-liquides chirales enantiodiscriminantes, basées sur des polypetides déjà éprouvés et sur des polyacétylènes prometteurs récemment développés, puis sur le développement de méthodes RMN afin d’obtenir des spectres haute-résolution sur de tels milieux orientés avec une séparation spectrale optimale entre les énantiomères. Ces développements RMN s’articuleront d’une part, autour d’expériences spatialement sélectives et de l’approche SHARPER ("Sensitive, Homogeneous And Resolved PEaks in Real time") récemment proposée pour s’affranchir des déformations et des élargissements des raies issus d’une uniformité spatiale imparfaite du cristal liquide et des inhomogénéités du champ magnétique externe B0 qui peuvent en découler. D’autre part, des méthodes de RMN 2D rapides multi-quantum (approche « maximum quantum ») seront mises en place pour améliorer encore la séparation spectrale des énantiomères dans le cas de principes actifs polyfluorés. La réalisation du projet INENDRA aboutirait alors à des stratégies de RMN avancées pour une mesure rapide et efficace de l'énantiopureté de molécules bioactives, seules ou dans une matrice médicamenteuse, avec des spectromètres RMN haut-champs et de paillasse. Les retombées de ce projet de recherche en RMN auraient un impact significatif à court terme dans la chimie pharmaceutique où la chiralité moléculaire est enjeu majeur, du design d’un principe actif jusqu’au contrôle de la formulation pharmaceutique. En outre, ces développements sont en bonne adéquation avec le nombre croissant de médicaments approuvés et commercialisés sous une forme énantiomérique pure. Enfin, le développement pionnier de méthodes énantiorésolues sur des spectromètres RMN de paillasse constituerait une étape majeure vers la diffusion d’approches RMN performantes, puisque cette instrumentation plus accessible et ne nécessitant pas de fluides cryogéniques est de plus en plus répandue dans les laboratoires pharmaceutiques et biomédicaux.