NEJIN — Identification de molécules innovantes inhibitrices du NHEJ

Nombre des traitements anticancéreux reposent sur l'introduction massive de cassures double brin de l'ADN (CDB), lésion de l'ADN la plus toxique. Plusieurs difficultés y sont associées:i) leur nocivité,ii) la persistance d'une maladie résiduelle lorsque la cellule souche cancéreuse n'est pas atteinte,iii) l'émergence de résistances aux traitements. La caractérisation de molécules adjuvantes permettant d'augmenter la génotoxicité des chimio/radiothérapies tout en minimisant leur nocivité représente un enjeu majeur. Nous proposons une approche innovante, par crible fonctionnel in vitro, d'identification d'inhibiteurs de la voie de réparation de l'ADN par jonction d'extrémités non homologues (NHEJ) basée sur nos connaissances de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR). En effet: • Le NHEJ est la seule voie de réparation des CDB opérant dans les cellules arrêtées en G0/G1, une caractéristique des cellules souches, y compris les cellules souches cancéreuses • Certains processus physiologiques dépendent strictement du NHEJ, offrant une opportunité pour des cribles fonctionnels • Nous avons identifié un système de sauvegarde du NHEJ révélé par un «dysfonctionnement synthétique». Ce mécanisme, lorsqu'il est présent dans une tumeur, pourrait participer à la résistance aux traitements Le délivrable du projet sera une liste de molécules optimisées qui neutralisent le NHEJ, avec l'objectif de les exploiter comme radiosensibilisateurs de traitements anticancéreux. Ce projet approfondira également notre compréhension des mécanismes de la DDR à travers l'identification des étapes impactées par ces nouvelles molécules. Ce projet s'appuie sur une collaboration étroite entre trois laboratoires académiques et une société de biotechnologie autour d'un projet de R&D ambitieux et innovant. Il représente une opportunité unique d'intégrer sur un enjeu de santé publique majeur les expertises complémentaires en biologie cellulaire et structurale ainsi qu'en chimie et modélisation de drogues.