CureNF1 — Developpement des thérapies de traitement des neurofibromes cutanés dans la neurofibromatose de type 1

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie rare (incidence de 1/3000 naissances) dûe à des mutations du gène NF1 qui prédisposent les patients à développer des tumeurs bénignes des gaines nerveuses appelées neurofibromes. Le gène NF1 code pour la neurofibromine (GTPase) dont la principale fonction est de réguler négativement l’activité de RAS. Les mutations de NF1 affectent directement la signalisation RAS-MAPK. L’altération de la voie de RAS-MAPK conduit à des maladies appelées les RASopathies dont NF1 fait partie. Les mutations de NF1 dans des cellules de Schwann entraînent le développement de neurofibromes cutanés (cNF), qui apparaissent généralement à la puberté et dont leur nombre augmente tout au long de la vie pour, dans certains cas, atteindre des milliers. Bien que de caractère bénin, les cNF défigurent et induisent souvent des démangeaisons et des douleurs, qui affectent de manière très importante la qualité de vie. Il n’existe à l’heure actuelle aucun protocole de prise en charge des patients pour limiter ou prévenir le développement des cNF. Dans le cadre d'un essai clinique récent, l'administration systémique d’un inhibiteur de MEK, le Selumetinib, à des enfants atteints de NF1 qui présentaient des NF plexiformes (atteintes nerveuses) non-opérables a montré une régression tumorale significative chez 70% des individus. En raison des effets secondaires sévères du Selumetinib, son utilisation pour traiter les cNF reste exclue et des approches plus efficaces et moins toxiques sont nécessaires. L'objectif de ce projet est de concevoir des nouveaux traitements pour les cNF. Ce programme de recherche comprend quatre parties complémentaires mais non interdépendants (WP1-4). Il est constitué d’un consortium de huit partenaires (P1-8), issus de cinq pays de l'UE, avec une grande expertise dans le criblage des molécules à haut débit, l'optimisation des molécules à usage médical, le développement de véhicules pour l'administration topique de médicaments, la génétique et les modèles animaux de NF1. P1 a développé un modèle murin unique Nf1-KO qui reproduit fidèlement la physiopathologie des lésions NF. Le WP1 sera dédié à l'évaluation de l'efficacité de deux nouveaux inhibiteurs de RAS, conçus par P2 (Boehringer Ingelheim, Autriche) pour bloquer le développement des cNF. Ces molécules seront administrées en topique par P1 (coordinateur, Inserm U955, France) aux souris Nf1-KO. Dans le WP2, P3 (EuLeadFactory, Pays-Bas) effectuera un criblage in vitro à haut débit d'une librairie de 50 000 composés en utilisant un système de culture de cellules tumorales isolées de NFs cutanés de souris mises au point par P1. Pour les composés les plus prometteurs (environ 50), les protéines cibles seront identifiées, puis la stabilité et la spécificité de l'inhibition de ces composés seront optimisées grâce à un pipeline de chimie médicale mise au point par P4 (CNRS 7311, France). L'efficacité des molécules issues de ce deuxième criblage sera évaluée au moyen d'un système de culture de cellules tumorales des NFc des patients par P6 (Espagne) et in vivo par P1 en utilisant les souris Nf1-KO. Des véhicules seront développés par P5 (ESPCI, France) pour permettre une application topique des inhibiteurs de RAS (WP1) et des nouveaux composés (WP2), Le WP3 sera consacré à l’évaluation de la thérapie génique pour compenser la mutation de Nf1 et prévenir le développement des NFc, chez les souris Nf1-KO. Le WP3 sera réalisé par P7 (Inserm U1051, France) pour optimiser le ciblage in vivo des cellules Schwann mutantes avec des vecteurs adénoviraux véhiculant le système d’expression de NF1. Enfin, le WP4 sera consacré à l'analyse multi-omique des cNFs issus des souris et de patients NF1 pour comprendre les mécanismes régissant leur développement et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette dernière partie sera réalisée par P8 (Pologne) en collaboration avec P6 et P1.