BrainFuel — Rôle des différents substrats énergétiques pour l'activité cérébrale

Le glucose est une source d’énergie importante pour toutes les cellules eukaryotes. Son métabolisme via la glycolyse et le cycle des acides tricarboxyliques couplé à la phosphorylation oxydative fourni les ATPs et les équivalents réducteurs nécessaires aux cellules pour accomplir leurs fonctions. A l’opposé, le lactate a été considéré comme un déchet du métabolisme, produit en conditions anaérobiques. Son apparition est considérée comme un signe de souffrance cellulaire (et tissulaire). Cependant, des données récentes montrent que le lactate peut être produit en conditions normales (aérobiques), et échangé entre différents types cellulaires pour être utilisé comme substrat oxydatif. Un concept de navette lactate a ainsi emergé, initialement proposé par Georges Brooks pour le muscle, et s’appliquant maintenant à d’autres tissus et organes, incluant le cerveau. Ainsi, les astrocytes, un type spécialisé de cellules gliales dans le système nerveux central, sont dotés de la capacité d’augmenter leur glycolyse aérobique en fonction du niveau d’activité synaptique (neuronale). Le lactate produit et libéré par les astrocytes dans ces conditions est capté et métabolisé par les neurones pour faire face à leurs besoins énergétiques élevés. Ce transfert métabolique inter-cellulaire a été décrit sous le nom de Navette Lactate Astrocyte-Neurone (ANLS en anglais). Depuis son introduction il y a 25 ans, ce concept a suscité de vives controverses. Malgré de nombreuses évidences en faveur de son existence, sa contribution dans des processus comme la transmission synaptique, l’activité des réseaux neuronaux ou les performances cognitives demeure incertaine. En parallèle, la nécessité du glucose comme substrat énergétique cérébral n’a jamais été remise en question. Bien au contraire, son implication semble essentiel dans certains processus neuronaux. Ainsi, deux hypothèses opposées (mais non mutuellement exclusives) ont vu le jour pour tenter d’expliquer comment les processus donnant lieu à la cognition sont soutenus énergétiquement : l’utilisation directe du glucose par les neurones et l’ANLS. L’ambition de notre projet est d’évaluer ces deux hypothèses dans un cadre identique. Nous nous focaliserons sur le système des vibrisses chez le rat, qui entraîne l'activation de l’aire corticale S1BF. Notre stratégie vise à utiliser des vecteurs viraux et des siRNAs validés pour réprimer l’expression des transporteurs au glucose (sur les neurones) et au lactate (sur les neurones ou les astrocytes). Des investigations électrophysiologiques sur tranches seront réalisées pour évaluer l’importance du glucose et du lactate astrocytaire dans la transmission synaptique et les mécanismes de plasticité. En parallèle, la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire, l’imagerie de résonance magnétique (incluant une nouvelle technique de mesure du métabolisme oxydatif) et la tomographie à émission de positons vont être utilisés pour déterminer la part de chaque substrat dans les réponses métaboliques et hémodynamiques induites par une activation cérébrale. Enfin, leur rôle dans l’apprentissage et la mémoire sera déterminé par l’utilisation d’un nouveau test comportemental (une version texturée de la reconnaissance d’objet). Par cet ensemble d’explorations à différentes échelles dans le même système, nous espérons répondre à une intriguante question pour les biochimistes et autres scientifiques : Qu’est-ce qui alimente nos pensées ? La réponse à cette question n’est pas une simple curiosité mais a de nombreuses implications. Par exemple, selon les résultats, une réévaluation de l’interprétation des signaux d’imagerie cérébrale fonctionnelle s’imposera, puisque la plupart de ces techniques assument que les réponses métaboliques sont forcément un reflet de l’activité neuronale. Enfin, comme des altérations métaboliques ont été identifiées de manière précoce chez de nombreuses maladies neurologiques, de nouvelles stratégies thérapeutiques pourront être proposées.