NaCaR — Mécanismes proarythmiques dépendant du sodium et du calcium

L'objectif principal de ce projet est d'élucider les mécanismes des arythmies ventriculaires impliquées dans la mort subite cardiaque (MSC), qui représente environ 15% des décès dans le monde. La MSC peut survenir sur un cœur structurellement normal pour lequel la tachyarythmie létale est le plus souvent due à une canalopathie, c'est-à-dire une maladie génétique affectant un canal ionique. Nous nous concentrerons sur deux syndromes dépendant de la stimulation adrénergique : la tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (CPVT) et le syndrome du QT long de type 3 (LQTS3). La CPVT est une maladie génétique sévère qui se manifeste par des syncopes ou une MSC chez des enfants et de jeunes adultes lors d'un stress physique ou émotionnel et en l'absence de maladie cardiaque structurelle. La plupart des mutations causales de la CPVT se situent dans le gène codant le canal Ca2+ du réticulum sarcoplasmique, le récepteur de la ryanodine de type 2 (RyR2). D'autres mutations affectent les protéines régulatrices de RyR2, ce qui indique que la CPVT est liée au dysfonctionnement de RyR2. Les ouvertures aberrantes du RyR2 pendant la diastole produisent une élévation de [Ca2+]i qui est rapidement extrudée par l'échangeur sodium/calcium électrogénique, produisant ainsi des post-dépolarisations retardées à l'origine de l'activité déclenchée et de l'arythmogénèse de la CPVT. Lorsque les bloqueurs ß-adrénergiques (première option thérapeutique) ne confèrent pas une protection suffisante, la flécaïnide, un bloqueur du canal Na+, est ajoutée avec une bonne efficacité, mais une fenêtre thérapeutique étroite. Bien qu'un effet direct de la flécaïnide sur RyR2 ait été invoqué comme mécanisme d'action, ce point reste controversé. Nous émettons donc l'hypothèse que l'altération de l'homéostasie sodique contribue à l'arythmogénicité de la CPVT. C'est un mécanisme totalement inexploré. Le LQTS est un trouble héréditaire de l'activité électrique cardiaque. Il est causé par une repolarisation retardée des cardiomyocytes ventriculaires, ce qui entraîne un allongement de l'intervalle QT sur l'ECG et une sensibilité accrue à la tachycardie ventriculaire polymorphe et à la fibrillation ventriculaire. Les mutations dans les gènes codant pour les canaux ioniques ou leurs sous-unités accessoires sont liées à différents types de LQTS. Des mutations dans le canal Na+ Nav1.5 (gène SCN5A), qui altèrent son inactivation, induisant un courant Na+ persistant, sont impliquées dans le LQTS3. Fait intéressant, nos données récemment publiées montrent que le Ca2+ intracellulaire est augmenté dans les cardiomyocytes de souris LQTS3 (Scn5a+/?QKP) probablement via l'activité de l'échangeur Na+/Ca2+ extrudant l'excès de Na+. Nous formulons l'hypothèse nouvelle qu'une dérégulation du Ca2+ intracellulaire contribue à l'arythmogénicité du LQTS3. Rassemblant un groupe d'experts de renommée internationale, nous proposons un projet original et multidisciplinaire axé sur le rôle clé de [Ca2+]i et [Na+]i dans la genèse d'arythmies sévères, en utilisant à la fois des modèles de souris et de lapins de CPVT ou LQTS3 et des cardiomyocytes différenciés à partir des cellules souches pluripotentes induites des patients présentant les mêmes mutations. Au-delà des maladies rares telles que la CPVT et le LQTS3, une dérégulation du Ca2+ et du Na+ a été observée dans les maladies cardiaques acquises comme l'insuffisance cardiaque, où les arythmies cardiaques représentent la moitié des décès. Les nouvelles connaissances acquises sur ces maladies rares peuvent également être bénéfiques pour les maladies courantes pour lesquelles le canal affecté peut présenter une altération de l'expression et/ou de la fonction, comme l'insuffisance cardiaque, pour laquelle la MSC est responsable d'environ la moitié des décès. Ainsi, l'élucidation des mécanismes de la CPVT et du LQTS permettra d'acquérir les connaissances essentielles pour proposer de nouvelles thérapies antiarythmiques efficaces.