OBEMAIT — Rôle des cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT) dans l'obésité chez l'homme et dans les modèles murins

Des avancées récentes dans l’étiologie de l’obésité et du diabète de type 2 (T2D) ont montré l’implication du système immunitaire. Des données convergentes récentes mettent en lumière le rôle des lymphocytes T innés, comme les cellules NKT et MAIT (Mucosal Associated Invariant T), qui représentent une première ligne de lymphocytes T répondeurs contrôlant le devenir des réponses immunes. L’identification du rôle potentiel de la flore bactérienne dans l’obésité nous a conduit à analyser l’existence d’un lien entre les MAIT, préférentiellement localisés dans la muqueuse intestinale, et l’obésité et les anomalies métaboliques associées. Le but de notre projet est de déterminer le rôle des MAIT dans le développement de l’obésité à l’aide d’échantillons humains et de modèles animaux. Nos données préliminaires révèlent des anomalies des lymphocytes MAIT chez les patients diabétiques et/ou obèses. Comparés aux sujets contrôles les patients obèses présentent une forte réduction de la fréquence de MAIT circulants (0,06% parmi les lymphocytes T du sang vs 1,82% chez les contrôles). Singulièrement, chez les patients T2D obèses, les MAIT sont plus activés: expression accrue de CD25 et jusqu’à 20% de ces lymphocytes produisent de l’IL-17. Ces observations nous conduisent à proposer que dans l’obésité et le T2D associé à l’obésité, il y a une forte activation des MAIT, probablement dans le tissu adipeux et la muqueuse intestinale, avec une migration facilitée dans ces tissus, expliquant leur diminution en nombre dans le sang. Nos données préliminaires soutiennent cette hypothèse, car les MAIT sont plus abondants dans le tissu adipeux des patients obèses par rapport au sang et dans ce tissu jusqu’à 90% de ces lymphocytes produisent de l’IL-17. En ce qui concerne l’intestin, les MAIT sont plus abondants chez les patients obèses que dans les sujets contrôles. Après chirurgie bariatrique, connue pour améliorer le métabolisme et l’état inflammatoire des patients, la fréquence des MAIT circulants se rapproche de celle des sujets contrôles avec une diminution de la production de cytokines inflammatoires. Nous observons également une association inverse entre l’index de masse corporelle et la fréquence de MAIT circulants. Ces données humaines sont corroborées par l’activation des MAIT dans le tissu adipeux de souris en régime gras. Basés sur ces résultats préliminaires, nos objectifs sont 1) analyser le phénotype et la fonction des MAIT dans l’obésité et le diabète chez l’homme, 2) déterminer in vivo la fonction des MAIT dans l’obésité à l’aide de modèles animaux, 3) analyser l’activation des MAIT dans l’intestin et l’influence du microbiota, 4) développer des modèles d’intégration des données cliniques, et immunitaires pour déterminer le lien entre les MAIT et l’obésité. Pour la tâche 1, nous complèterons chez les patients l’analyse des MAIT et particulièrement leur activation dans le tissu adipeux. Pour les tâches 2 et 3, nous avons développé des modèles murins pour étudier les MAIT. Ces cellules seront purifiées à partir de souris TCR transgéniques (Valpha19) et injectées dans des souris nourries par un régime gras ou non. Nous analyserons le recrutement et l’activation des MAIT dans les différents tissus et l’impact sur la prise de poids et les paramètres métaboliques. Des souris déficientes en MAIT seront également étudiées en parallèle. Nos résultats préliminaires démontrent la faisabilité des différentes approches. Dans la tâche 3, nous analyserons l’intestin des patients et des souris obèses. En particulier, les MAIT, les cellules dendritiques et le microbiote (le métagénome bactérien) seront analysés dans les mêmes individus pour déterminer le lien entre ces paramètres et les phénotypes d’obésité. Dans la dernière tâche, nous réaliserons une analyse intégrée de toutes les données pour déterminer si les MAIT représentent une cible thérapeutique ou un biomarqueur dans l’obésité.