DHAMFER — Développement de catalyseurs d’HydroAMination à base de FER pour la cyclisation des amines aliphatiques primaires et secondaires

Les hétérocycles azotés représentent une part non négligeable des substances actives mises sur le marché. L’addition directe d’une amine sur une double liaison carbone-carbone non-activée que l’on appelle la réaction d’hydroamination est une approche très prometteuse pour le développement d’une méthodologie de synthèse de ces composés, plus économique et respectueuse de l’environnement. En effet, dans cette transformation, tous les atomes du substrat de départ sont transférés au produit réduisant ainsi considérablement les déchets. De plus, les amines et les oléfines employées sont des réactifs relativement bon marché, abondants et variés. Malgré des avancées significatives dans le domaine académique, de nombreux progrès sont encore nécessaires pour que l’hydroamination intramoléculaire devienne une méthodologie efficace avec un fort potentiel d'applications industrielles. Cette transformation a priori simple nécessite généralement un catalyseur, ce qui permet de contrôler la régiosélectivité et les stéréosélectivités de la réaction par une synergie appropriée entre le métal et le (les) ligand(s). Parmi les différents métaux utilisés pour catalyser la réaction d’hydroamination, le fer semble avoir le potentiel de satisfaire au mieux le « cahier des charges » pour que cette méthodologie concurrence les voies classiques et stœchiométriques de synthèse de ces composés hétérocycliques. Sa facilité de manipulation, sa faible toxicité, sa tolérance fonctionnelle, associées à un faible coût et une grande disponibilité lui confèrent, en effet, des atouts privilégiés vis-à-vis des métaux nobles ou des terres rares par exemples. Ce projet a précisément pour objectif de développer une méthodologie d’hydroamination intramoléculaire métallo-catalysée au fer. L’objectif à plus longue échéance, qui ne relève pas de cette proposition, est le développement d’une version asymétrique. A notre connaissance, il n’existe pas d’exemples de catalyse d’hydroamination au fer mettant en jeu des amines aliphatiques primaires ou secondaires. Dans ce projet, nous visons à combler ce vide en relevant le défi de développer des catalyseurs d’hydroamination, plus accessibles et plus efficaces que ceux connus de l'état de l'art pour la réaction d’addition intramoléculaire des amines aliphatiques primaires et secondaires sur des oléfines monosubstituées et 1,2-dialkyl-substituées. Pour cela, un criblage de précurseurs catalytiques à base de fer à différents degrés d’oxydation (de +III à –II), générés chimiquement ou électrochimiquement, sera réalisé pour la cyclisation de substrats modèles. La réactivité du centre métallique sera modulée, en particulier par des ligands de denticité et d’effets stéréoélectroniques différents et l'emploi de certains additifs (sels, acides de Brønsted). Le champ d’application de cette méthodologie à d’autres amines primaires et secondaires sera ensuite étudiée, en particulier celles dont la cyclisation est réputée difficile telles que les amines liées à des oléfines 1,2-dialkyl-substituées ou celles ne portant pas de substituants sur la chaîne aliphatique. Le potentiel synthétique de cette méthodologie sera aussi illustré à travers la préparation de briques moléculaires clés fonctionnalisées et de deux alcaloïdes. Au cours de ce projet, une étude mécanistique de la réaction catalytique sera entreprise à travers une étude cinétique, l’isolement et la caractérisation d’intermédiaires réactionnels. La mise en œuvre de cette méthodologie, son application synthétique ainsi que l'étude mécanistique devrait nous permettre d'incorporer cette méthodologie dans des procédés originaux de catalyse. C'est pourquoi, le but ultime de ce projet sera d'associer la réaction d’hydroamination à une réaction de couplage croisé dans une approche en tandem de multicatalyse au fer assisté par l’électrochimie.