Modèle de cellules souches malignes et thérapeutiques

L'augmentation de la demande mondiale de produits carnés conjuguée aux changements globaux nous obligent à repenser nos systèmes de production. Il est nécessaire de réduire la pression des élevages sur les écosystèmes, d'améliorer la sécurité alimentaire et sanitaire et de prendre en compte le bien-être des animaux. Pour atteindre ces objectifs, une meilleure connaissance du lien entre génotype et phénotype est nécessaire. Le développement d'outils cellulaires efficaces est essentiel pour répondre à ce nouveau défi car ceux-ci sont plus adaptés pour générer de grandes quantités de données biologiques à travers des criblages et des analyses fonctionnelles automatisées. De plus, ils sont mieux acceptés socialement et éthiquement, plus sûrs en terme de biosécurité et ils réduisent le besoin d'expérimentation animale en accord avec la règle des 3R. Au sein des différentes stratégies qui peuvent être mises en œuvre, la production et l'utilisation de cellules souches pluripotentes (PSC) sont idéales car ces cellules peuvent se différencier in vitro et in vivo vers tous les lignages cellulaires et leur génome peut être facilement manipulé ou édité. Ces caractéristiques font des PSCs des outils cellulaires performants pour évaluer la causalité de variants génétiques associés à des traits complexes et des phénotypes cellulaires spécifiques. Cependant, malgré les progrès réalisés chez la souris et le rat pour produire des PSCs, leur établissement chez le porc pose toujours problème notamment car leur état pluripotent repose sur l'expression continue de facteurs exogènes. Ceci a un impact sur leur potentiel de différenciation et limite fortement leur utilisation pour le phénotypage ex vivo et in vitro. Le fait que la production de vraies cellules pluripotentes chez le porc reste impossible par des procédures standard soulève de nombreuses questions sur les mécanismes moléculaires contrôlant la pluripotence chez cette espèce. Il est possible que les voies de signalisation moléculaires nécessaires au maintien de la pluripotence ne soient pas conservées ou que les cellules pluripotentes induites soient improprement reprogrammées et portent des barrières épigénétiques limitant leur pluripotence. Nous proposons d'évaluer les deux hypothèses chez le porc, en considérant le microenvironnement spécifique de l’embryon préimplantatoire porcin. Nous caractériserons les profils épigénomiques de blastocystes porcins aux échelles unicellulaires et tissulaires et le protéome des fluides utérins aux stades embryonnaires correspondants. Nous intègrerons ces informations avec les données transcriptomiques déjà disponibles pour inférer des réseaux de régulation qui contrôlent la pluripotence dans le blastocyste porcin (Tâche 1). En parallèle nous produirons des lignées cellulaires intégrant des rapporteurs fluorescents pour tracer la pluripotence endogène (Tâche 2) et nous utiliserons ces outils innovants (lignées reportrices et données omiques) pour réaliser un criblage de petites molécules et cytokines capables de soutenir la pluripotence in vitro et l'auto-renouvellement cellulaire (Tâche 4). Une fois défini, nous utiliserons ce système de culture optimisé pour améliorer le processus de reprogrammation (Tâche 3). Notre but est d’éliminer les barrières épigénétiques résiduelles par la définition de nouveaux cocktails de facteurs de reprogrammation et de modificateurs épigénétiques (identifiés via la Tâche 1). Nous proposons enfin de confirmer l'état pluripotent des lignées cellulaires produites au cours de ce projet par une caractérisation moléculaire complète et en évaluant leur capacité à coloniser des embryons receveurs (Tâche 5). En résumé, notre projet intègre différentes approches (descriptives, fonctionnelles et expérimentales) pour permettre la production de véritables cellules souches pluripotentes porcines.

IPSIRIUS, spin out de l'Inserm, a pour ambition d'être une société pharmaceutique qui va révolutionner l'immuno-oncologie, aux côtés des immune check point inhibiteurs et des CART cells. Les immunothérapies actives (IA) développées par IPSIRISU ciblent les cellules souches cancéreuses, responsables des échappements aux traitements et des métastases. La première IA développée par IPSIRIUS, IPVAC 1.0, s'adressera en première au cancer du poumon à non petites cellules, un problème majeur de santé publique, avec plus de 500 000 morts par an aux US et en Europe, le marché devant plus que doubler dans 15 ans à venir pour atteindre plus de 20 milliards de $ annuels. IPVAC 1.0 sera un produit standardisé, off the shelf, s'adressant aux patients en deuxième ligne de traitement ayant un mauvais pronostic (moins de 5% de survie à 5 ans), avec un potentiel de blockbuster ; les propriétés pan-cancer d'IPVAC 1.0 feront que les indications seront étendues à un certain nombre de cancers, parmi lesquelles les cancers du rein, de la tête et du cou, de la vessie, du foie, de l'intestin, de l'estomac, de l'œsophage, colorectal, du sein, de l'utérus, de la prostate et le mélanome. Grâce à sa technologie, IPSIRIUS développera dans un deuxième temps d'autres IA, spécifiques de certains cancers, élargissant son portefeuille de produits et d'indications.