ItacoMAC — Itaconate comme point de contrôle métabolique de la fonction des macrophages du tissu adipeux

Le projet ItacoMac vise à décrypter le rôle du métabolite itaconate, produit par l’enzyme ACOD1/IRG1, dans la régulation de la fonction des macrophages et le maintien de l’homéostasie du tissu adipeux. Dans l’obésité et le diabète de type 2, les macrophages du tissu adipeux (ATM) soutiennent une inflammation chronique de bas grade qui altère profondément l’équilibre métabolique. Des analyses unicellulaires récentes, notamment issues de notre consortium, ont révélé une hétérogénéité fonctionnelle marquée, avec l’identification de sous-populations spécialisées : les macrophages résidents LYVE1? TIM4?, garants de la stabilité tissulaire ; les macrophages lipidiques TREM2? (LAM), impliqués dans la clairance des adipocytes apoptotiques ; et les macrophages septaux LYVE1? CD209b?, qui contrôlent le devenir des progéniteurs adipocytaires via la signalisation TGFß1. Toutefois, les mécanismes métaboliques qui coordonnent ces populations et assurent leur équilibre fonctionnel restent largement inconnus. Nos données préliminaires identifient ACOD1/itaconate comme un point de contrôle central de cette régulation : Acod1 est fortement exprimé dans les macrophages résidents LYVE1?, et la production d’itaconate est augmentée en condition d’obésité. De plus, la délétion spécifique d’Acod1 dans les macrophages TIM4? exacerbe le remodelage du tissu adipeux et favorise l’expansion des macrophages septaux, suggérant que l’itaconate limite la plasticité macrophagique délétère et contribue à contenir l’inflammation. Pour tester cette hypothèse, ItacoMac combinera des modèles murins conditionnels, des approches de multiomique unicellulaire et spatiale, de la métabolomique ciblée et un phénotypage métabolique avancé afin de cartographier la dynamique de l’itaconate et d’en définir les fonctions dans la gestion lipidique, le contrôle de l’inflammasome et la thermogenèse. En établissant comment ce métabolite orchestre la spécialisation macrophagique et l’adaptation du tissu adipeux, ItacoMac apportera un cadre mécanistique inédit reliant immunométabolisme, stress oxydant et thermogenèse, et positionnera l’axe ACOD1/itaconate comme un déterminant clé de la santé métabolique et des pathologies associées à l’obésité.