Imprint-logic — Un atlas complet de l'empreinte génomique dans les cellules humaines : décoder la logique de régulation génétique et épigénétique à travers les types cellulaires

L'empreinte génomique est un phénomène épigénétique par lequel environ 130 gènes humains sont actifs en fonction de leur origine parentale. Les gènes soumis à empreinte sont importants pour le développement prénatal et postnatal. La perturbation de l’empreinte génomique provoque des troubles de l'empreinte (« TI »), qui ont des répercussions sur la santé tout au long de la vie et nécessitent une prise en charge thérapeutique intensive. L'origine parentale dans l'empreinte génomique est codée par la méthylation réversible de l'ADN, une marque largement utilisée dans d'autres contextes biologiques. Contrairement à ces autres contextes, la méthylation de l'ADN peut sans aucun doute être identifiée comme l'instruction déterminante de l'empreinte génomique. Au cours des 30 dernières années, l'empreinte génomique a donc été un modèle largement utilisé pour l'étude fondamentale de l'épigénétique. La plupart des gènes humains soumis à l’empreinte sont regroupés en 20 domaines chromosomiques. Pour chacun, la méthylation de l'ADN d’une Région de Contrôle de l'Empreinte (« ICR ») détermine l'activité génique en fonction de l'origine parentale. La méthylation de l'ICR régule les gènes soumis à empreinte grâce à différents mécanismes activateurs et répresseurs agissant sur différents types d'éléments régulateurs, notamment les promoteurs, les enhanceurs et les insulateurs. La régulation de ces éléments, en fonction de l'origine parentale, utilise soit la méthylation de l'ADN (régulation épigénétique), soit d'autres mécanismes (régulation génétique). Mais notre connaissance de la logique de cette régulation, où le statut de méthylation de l'ICR se traduit par une activité génique distale, en est encore à ses débuts. Les lacunes les plus urgentes concernent (i)l'identification encore incomplète de tous les éléments régulateurs au niveau des domaines soumis à empreinte, (ii)la différenciation entre régulation génétique et épigénétique au niveau de ces éléments et (iii)leur fonctionnement spécifique à chaque type cellulaire. Un certain nombre de défis techniques propres à l'empreinte génomique ont ralenti les progrès dans ce domaine par rapport à d'autres domaines d'étude épigénétique. Mais des avancées technologiques récentes, notamment celles des membres de notre consortium, surmontent ces limites. Notre projet ERC-SyG « Imprint-atlas » nous permettra ainsi de réaliser des avancées majeures en sciences fondamentales et médicales. L'objectif ambitieux de notre projet ERC-SyG est de créer un atlas complet, à haute résolution et multicellulaire, des éléments régulateurs au niveau des domaines d'empreinte des cellules humaines, puis de déterminer leur rôle dans la physiologie normale et les maladies infectieuses. Notre stratégie originale pour élucider la logique de régulation de l'empreinte génomique sera également applicable à la plupart des autres maladies génétiques et épigénétiques. Pour atteindre cet objectif ambitieux, nous avons formé un consortium international composé de trois chercheurs principaux (« PI ») reconnus dans le domaine de l'empreinte génomique, chacun abordant le sujet sous un angle différent. De plus, chaque PI a récemment développé un outil de pointe unique pour étudier l'empreinte génomique. L'ajout d'un quatrième PI, doté d'expertises et de compétences complémentaires, est envisagé. C'est grâce à ces intérêts et outils complémentaires qu'une synergie unique et opportune émerge, nous permettant ainsi de surmonter collectivement les défis conceptuels et techniques actuels. Les résultats du projet transformeront profondément notre compréhension de la logique de régulation des gènes dans les domaines soumis à l'empreinte et de son impact sur la physiologie normale et les TI.