VIRAMP — Caractérisation d'un système de résistance aux peptides antimicrobiens impliqué dans la virulence de Streptococcus pneumoniae

Les peptides antimicrobiens constituent un élément important de la première ligne de défense de la plupart des organismes vivants contre les bactéries qui les colonisent et sont actuellement considérés comme des thérapies alternatives prometteuses pour lutter contre les agents pathogènes, en particulier avec l'augmentation exponentielle de la résistance aux antibiotiques. Une classe importante de peptides antimicrobiens cible les précurseurs de la biosynthèse de la paroi cellulaire, et l'un des très rares mécanismes de résistance existant chez les bactéries implique des transporteurs de type BceAB appartenant à la superfamille ABC (“ATP-Binding Cassette”). Ces transporteurs ont la particularité de coopèrer avec des systèmes de régulation à deux composants (TCS) pour détecter la présence de peptides antimicrobiens et ensuite activer l'expression des gènes transporteurs pour induire une résistance. Nous avons récemment identifié un système de résistance BceAB chez le pathogène humain Streptococcus pneumoniae, et nous avons démontré que l’expression du transporteur est sous la stricte régulation de TCS01, l’un des treize TCS présents chez la bactérie. De manière intéressante, des travaux pionniers ont mis en évidence que la perturbation des gènes tcs01 entraîne une atténuation spectaculaire de la virulence dans un modèle murin. Dans ce projet, nous chercherons à déterminer comment le système BceAB/TCS01 contribue à la pathogénicité globale de Streptococcus pneumoniae, notamment en établissant s'il confère une résistance aux peptides antimicrobiens synthétisés par l'hôte humain, et en déterminant si l'induction du système de résistance est concomitante à la synthèse d'une toxine ciblant les cellules humaines. Enfin, nous démontrerons biochimiquement que BceAB utilise un mécanisme de mécanotransmission pour conférer une résistance aux peptides antimicrobiens, probablement par “protection de la cible”.