ADPH-WHAT4 — Détection de l'ADP-heptose dans les infections bactériennes: pour quel impact?

L'immunité innée constitue la première ligne de défense contre les pathogènes et conditionne l'apparition de l'immunité acquise. Les mécanismes moléculaires qui contrôlent son activation sont donc particulièrement intéressants pour identifier les facteurs qui ont un impact sur les infections, et pour identifier des cibles pour de nouveaux traitements. Lors d'une infection, les bactéries sont détectées par des récepteurs de reconnaissance des pathogènes (PRRs) sur les cellules immunitaires et sur les cellules immunitaires « non professionnelles », telles que les cellules épithéliales, qui jouent le rôle de sentinelles. Après s'être liés aux motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMPs), les PRRs déclenchent des voies de signalisation pro-inflammatoire qui entraînent la sécrétion d'un large éventail d'effecteurs immunitaires tels que les cytokines, les chimiokines et les peptides antimicrobiens. L'ADP-heptose a été récemment décrit comme un nouveau PAMP bactérien. Il s'agit d'un métabolite soluble de la voie de synthèse du lipopolysaccharide de la plupart des bactéries à Gram négatif. Une fois dans le cytoplasme de la cellule hôte, il se lie à l'alpha-protéine kinase 1 (ALPK1) qui agit comme un PRR. À son tour, ALPK1 phosphoryle les protéines adaptatrices TIFA, un processus qui déclenche leur oligomérisation massive en structures multi-protéiques appelées TIFAsomes. Ce mécanisme aboutit à l'activation de TRAF6 et NF-kB et à l'expression de gènes pro-inflammatoires. Bien que l’axe ADP-heptose/ALPK1/TIFA soit activé par un nombre croissant de bactéries, cette nouvelle voie de l’immunité innée reste encore très mal caractérisée. Les objectifs du projet ADPH-WHAT4 sont donc de déterminer comment l'ADP-heptose est délivré dans les cellules lors d'une infection, de comprendre sa contribution potentielle à la propagation de l'inflammation au sein d’un épithélium infecté, et de caractériser son impact sur les activités anti-infectieuses des neutrophiles.