FasReg — Role du FasL sur l'immunossupression Treg et thérapeutiques

Les glomérulonéphrites (GN) sont des maladies à médiation immunitaire et une cause majeure d'insuffisance rénale. Les vascularites (AAV) associées aux anticorps cytoplasmiques antineutrophiles (ANCA) et la néphrite lupique (LN) sont des GN auto-immunes. Les glucocorticoïdes et les médicaments immunosuppresseurs sont utilisés pour contrôler l'activité GN auto-immune, mais leur mécanisme d'action non spécifique et leurs effets secondaires rendent nécessaire le développement de substituts thérapeutiques plus ciblés. L’accumulation de cellules Th17 dans les reins enflammés contribue aux lésions tissulaires. De plus, l’inflammation est entretenue par la dérégulation de la fonction immunosuppressive des cellules T régulatrices (Treg). Le CD95L (FasL) appartient à la superfamille du facteur de nécrose tumorale (TNF). Cette protéine transmembranaire (mCD95L) peut être clivée par des métalloprotéases (MMP) et ADAM-10 pour libérer un ligand soluble (sCD95L). Le récepteur de CD95L, CD95 (Fas, APO1) est exprimé à la surface de toutes les cellules du corps humain. Nous avons observé que la concentration de sCD95L est augmentée chez les patients LN et AAV et que ce facteur favorise non seulement l'accumulation de cellules Th17 dans les reins enflammés, mais inhibe également l'activité immunosuppressive des cellules Treg. Ce projet tentera de comprendre comment le sCD95L prévient l'activité immunosuppressive des cellules Treg et proposera le développement de médicaments originaux ciblant le processus de clivage du mCD95L pour enfin tester in vivo leur efficacité thérapeutique sur des modèles de souris humanisés CD95L de type AAV et LN.